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Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Empfängern von allogenen Nieren- oder Lebertransplantaten. Behandlung bei Abstoßung eines allogenen Transplantats, das gegenüber anderen Immunsuppressiva bei erwachsenen Patienten refraktär ist.

Eine Retardkapsel enthält 0,5 mg, 1 mg, 3 mg oder 5 mg Tacrolimus (in Form von Tacrolimus-Monohydrat). Das Präparat enthält Lactose. Die zum Markieren der Kapseln verwendete Tinte enthält Spuren von Soja-Lecithin.

Ein Immunsuppressivum aus der Makrolid-Gruppe, ein Calcineurin-Inhibitor. Es scheint, dass auf der molekularen Ebene, die Wirkungen von Tacrolimus vermittelt durch an ein zytosolischen Protein (FKBP12) binden, die für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex spezifisch bindet und kompetitiv an und hemmt Calcineurin, was zu einer Hemmung des Calcium-abhängigen Signaltransduktionswege von T-Zellen führt, wodurch die Transkription und Cytokingenen verhindern. Insbesondere hemmt Tacrolimus die Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus hemmt T-Zell-Aktivierung und Proliferation abhängiger B-T-Zellen sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, -3 und γ-Interferon) und die Expression von Interleukin-2-Rezeptor. Nach oraler Gabe erreicht das Medikament nach ca. 2 Stunden seine maximale Konzentration im Blut (Bioverfügbarkeit 20-25%). Das Vorhandensein von Nahrung verringert die Geschwindigkeit und die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneimittels. Es besteht eine enge Korrelation zwischen dem AUC-Wert und der minimalen effektiven Steady-State-Wirkstoffkonzentration im Vollblut. Im Blutkreislauf ist Tacrolimus stark mit Erythrozyten assoziiert. In signifikantem Ausmaß (> 98,8%) ist es an Plasmaproteine ​​gebunden. Tacrolimus wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich mit Cytochrom P450-3A4. Es wird auch in der Darmwand signifikant metabolisiert. Mehrere Metaboliten wurden identifiziert, von denen nur einer unter Bedingungen zeigtein vitro immunsuppressive Wirkung ähnlich wie Tacrolimus. T_0,5 Tacrolimus ist lang und erreicht unterschiedliche Werte. Bei gesunden Menschen ist der durchschnittliche T_0,5 im Vollblut sind es etwa 43 Stunden, das Medikament wird hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden.

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Inhaltsstoffe. Überempfindlichkeit gegenüber anderen Makroliden.

Es wird nicht für Kinder unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und / oder Wirksamkeit empfohlen. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Tacrolimus in Form von Kapseln vor. Freisetzung bei der Behandlung von Transplantatabstoßung resistent gegen die Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln bei Erwachsenen und Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern. Wegen der Gefahr von Kardiomyopathie (Hypertrophie oder Partitionen), unterziehen sollten Patienten unter immunsuppressiver Therapie mit Herzerkrankungen, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberinfektionen, Ödeme, Flüssigkeitsüberlastung oder Beziehern Kortikosteroide, überwacht werden, unter Verwendung von Verfahren wie Echokardiographie, EKG vor und nach der Transplantation (beispielsweise 3 Monate, und nach 9-12 Monaten..), - im Fall von Defekten Verringerung oder Änderung des Arzneimittels zu dosieren. Vorsicht ist bei Patienten geboten, bei denen der Verdacht auf eine angeborene QT-Verlängerung besteht. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva, wie Antikörper (z. B., Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von lymphoproliferativen Störungen. Bei Patienten unter immunsuppressiver Zubereitungen einschließlich Tacrolimus Einnahme, besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen), unter anderem. BK-Virus (Nephropathie) und JC (progressive multifokale Leukoenzephalopathie); dies sollte bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion oder neurologischer Symptome während der Therapie berücksichtigt werden. Wenn während der Behandlung mit Tacrolimus mit Symptomen zeigen posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES), wie Kopfschmerzen, Bewusstseinsveränderungen, Krämpfen, Sehstörungen, ein Röntgenverfahren (z.mit Magnetresonanz, MRI); im Falle der Diagnose von PRES wird empfohlen, einen normalen Blutdruck, Anfallskontrolle und sofortige Absetzen des Medikaments zu halten. Die klinische Erfahrung bei Patienten nichteuropiden und Patienten mit einem erhöhten Risiko immunologischem (zB. Reimplantiert, das Vorhandensein von Antikörpern, die spezifisch Anordnung HLA) begrenzt ist. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung müssen möglicherweise ihre Dosis reduzieren. Die Formulierung enthält Lactose - es sollte nicht mit seltener Galaktose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Beeinträchtigung der Glukose-Galaktose-Malabsorption bei Patienten verwendet werden. Die verwendete Tinte zur Kennzeichnung von Kapseln enthält Sojalecithin - Patienten, die auf Erdnüsse oder Soja allergisch sind, sollen sich gegen das Risiko und die Schwere der Überempfindlichkeit gegenüber dem Nutzen des Arzneimittels abzuwägen.

Aufgrund der Notwendigkeit der Behandlung, kann die Tacrolimus bei schwangeren Frauen in Abwesenheit sicherere Alternative und wenn der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus in Betracht gezogen werden. Die Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle Nebenwirkungen (insbesondere Auswirkungen auf die Nieren). Es besteht das Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen.) Sowie das Risiko einer Hyperkaliämie bei Neugeborenen, die jedoch spontan wieder normalisiert. Frauen, die das Produkt einnehmen, sollten nicht stillen. Bei Ratten wurde eine schädliche Wirkung auf die männliche Fertilität beobachtet.

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Zittern, Durchfall, Übelkeit, eingeschränkte Nierenfunktion, Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypertonie, abnorme Leberfunktionstests, Schlaflosigkeit. Häufig: ischämische Herzkrankheit, Tachykardie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, nicht in den Standardergebnissen der roten Blutkörperchen passen, Leukozytose, Störungen des Nervensystems, Krämpfe, Verwirrtheit, periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesien und Dysästhesien, Schwierigkeiten beim Schreiben, Erkrankungen des Auges, verschwommenes Sehen, Photophobie, Tinnitus, interstitielle Lungenerkrankung, Atemnot, Pleuraerguss, Husten, Halsschmerzen, Staus, und Rhinitis, Magen-Darm-Symptome und Symptome, Erbrechen, Magen-Darm-Schmerzen, Bauchschmerzen, Entzündung des Magen-Darm aus dem Magen oder Darmgeschwüren und Perforation des Magens und des Darmes, Bauch Schwellungen, Entzündungen und Geschwüre im Mund, Verstopfung, Anzeichen und Symptome von Verdauungsstörungen, Blähungen, Völlegefühl und Blähungen, weicher Stuhl, Nierenversagen Blutungen , akutes Nierenversagen, toxischer Neph Opatija, renale tubuläre Nekrose, abnorme Urin, Oligurie, beeinträchtigte Blase und Harnröhre, Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall, Akne, übermäßiges Schwitzen, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Anorexie, metabolische Azidose, andere Erkrankungen Elektrolyt, Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, hohe Konzentrationen der Harnsäure im Blut, hypomagnesemia, Hypokaliämie, Hypokalziämie, verminderter Appetit, erhöhte Cholesterinspiegel im Blut, Hyperlipidämie, erhöhte Triglyceride, Hypophosphatämie, primäre Transplantatfunktionsstörung, Veranstaltungen, thromboembolischen und ischämischen , hypotensive Störungen, Blutungen, periphere vaskuläre Erkrankungen, Fieber, Schmerzen und Unwohlsein, Schwäche, Schwellung, abnormale Körpertemperaturwahrnehmung, erhöhte alkalische Phosphatase-Aktivität, Gewichtszunahme, gestörter Gallengang Cond Kühlen der Zellen der Leber und Hepatitis, Cholestase und Ikterus, Verwirrung und Desorientierung, Depression, Angstsymptome, Halluzinationen, psychische Störungen, depressive Verstimmung, Stimmungsstörungen, Alpträume. Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Kammerflimmern und Herzstillstand, Arrhythmie supraventrikuläre, Kardiomyopathien, abnormaler EKG, Hypertrophie, Herzklopfen, abnorme Herzfrequenz und Herzfrequenz, Gerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, nicht passen in der Norm Parameter der Blutung und Blutgerinnung, Enzephalopathie, hämorrhagischer Schlaganfallund Schlaganfall zerebrovaskuläre, Koma, Sprachstörungen und Sprache, Lähmung und Paralyse, Amnesie, Katarakt, Taubheit, respiratorische Insuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma, akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, erhöhter Blut Amylase, paralytischer Ileus , Magen-Reflux-Krankheit, Beeinträchtigung der Magenentleerung, hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie, Dermatitis, Lichtempfindlichkeit, Gelenkerkrankungen, Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, tiefe Venenthrombose Glied, Schock, Schlaganfall, Gewichtsverlust, grippeähnliche Symptome erhöhte Blutlaktatdehydrogenase, nervöse Beschwerden, Organversagen, Engegefühl in der Brust, Temperatur-Intoleranz, Dysmenorrhoe, uterine Blutungen, psychotische Störung. Selten: Perikarderguss, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, Hypertonus, Blindheit, neurosensorische Schwerhörigkeit, akutem Atemnotsyndrom, pseudocyst, Pankreas- Subileus Magen-Darm-Traktes, Nekrose, toxische epidermale Nekrolyse, Hirsutismus, fall, Geschwüre, Brustenge Mobilität, verringert, Durst, embolischen Erkrankung Lebervene, Arteria hepatica Thrombose. Sehr selten: abnorme Echokardiogramm, Myasthenia gravis, Hörstörungen, Nephropathie, hämorrhagische Zystitis, Stevens-Johnson-Syndrom, erhöhte Körperfett, Leberversagen. Wie bei anderen Immunsuppressiva, Tacrolimus-Therapie erhöht oft das Risiko von Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen). Bestehende Infektionen können sich verschlimmern. Sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen können auftreten. Bei Patienten mit Immunsuppressiva (einschließlich Tacrolimus) behandelt, Fälle Nephropathie BK Virus verbunden sind, sowie Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), verbunden mit dem JC-Virus-Infektion. Patienten mit immunsuppressiver Therapie haben ein erhöhtes Risiko für maligne Tumoren. Es gibt kein bekanntes Risiko für Sekundärkrebs mit Immunsuppressiva, einschließlich Tacrolimus. Im Zusammenhang mit Tacrolimus wurden gutartige und bösartige Tumoren berichtet, einschließlich Störungen von EBV-assoziierten lymphoproliferativen malignen Erkrankungen und die Haut. Bei Patienten, die Tacrolimus erhielten, wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Fälle von unsachgemäßem Gebrauch des Medikaments, einschließlich nachlässige, unbeabsichtigt oder unbeaufsichtigt Substitution Tacrolimus-Formulierung mit schnellen oder retardierte Formulierung umfassend Tacrolimus. In Verbindung mit einer Zahl der gemeldeten Fälle von Transplantatabstoßung oder andere Nebenwirkungen, die aufgrund einer verminderten oder erhöhten Exposition von Tacrolimus sein könnte.

Die Behandlung mit der Zubereitung erfordert eine sorgfältige Überwachung durch entsprechend geschultes und ausgestattetes Personal. Aufgrund des Risikos von Transplantatabstoßung oder einem erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen aufgrund der klinisch signifikanter Unterschiede in der systemischen Exposition gegen Tacrolimus, sollte der Patient eine einzige Formulierung von Tacrolimus mit dem entsprechenden täglichem Dosierungsschema empfangen; Substitutionen Formulierung Tacrolimus oder Therapie umfassend sollte nur unter der Aufsicht eines Transplantationsspezialisten nehmen. Die Umstellung auf jeden anderen Formulierung, umfassend Tacrolimus, ist es notwendig, die Blutspiegel und Dosisanpassungen zu überwachen unverändert, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus bleibt. Die unten angegebenen Startdosisempfehlungen sollten nur als Richtschnur betrachtet werden. In der frühen postoperativen Phase Formulierung wird es in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva routinemäßig verabreicht werden. Die Dosierung sollte auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit Monitor Wirkstoffspiegel im Blut individualisiert werden. Treten klinische Abstoßungssymptome auf, sollte eine Änderung der immunsuppressiven Therapie erwogen werden. Bei Nieren- oder Lebertransplantationspatienten, die mit Tacrolimus behandelt wurdende novo AUC_0-24 der erste Tag der Behandlung Advagraf betrug 30% und 50% niedriger als die Prograf bei äquivalenten Dosen. Von 4.Am Tag der Behandlung ist die systemische Exposition gegenüber dem Arzneimittel, das mit der niedrigsten wirksamen Konzentration von Tacrolimus exprimiert wird, für beide pharmazeutischen Formen sowohl in der Niere als auch in der Leber vergleichbar. Während der Behandlung mit Advagraf wird eine sorgfältige und häufige Überwachung des niedrigsten wirksamen Tacrolimusspiegels während der ersten 2 Wochen nach der Transplantation empfohlen, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition direkt nach der Transplantation ausreichend ist. Da Tacrolimus eine Substanz mit geringer Clearance ist, kann die Dosisanpassung mehrere Tage dauern. Die Dauer der oralen Behandlung ist unbegrenzt.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung. Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung: Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 0,2-0,3 mg / kg / Tag beginnen, die einmal täglich morgens verabreicht wird. Die Behandlung sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende des chirurgischen Eingriffs begonnen werden. Typischerweise nimmt die Dosierung des Präparats in der Zeit nach der Transplantation ab, in einigen Fällen kann die gleichzeitige Anwendung anderer Immunsuppressiva und die Verwendung von Tacrolimus allein unterbrochen werden. Veränderungen des Zustands des Patienten nach einer Organtransplantation können die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und möglicherweise eine weitere Dosisanpassung erforderlich machen.Prophylaxe der Abstoßung der LebertransplantationDie Behandlung sollte mit einer Dosis von 0,1-0,2 mg / kg / Tag begonnen werden, die einmal täglich morgens verabreicht wird. Die Verabreichung des Medikaments sollte ca. 12-18 Stunden nach Abschluss der Operation begonnen werden. Typischerweise nimmt die Dosierung des Präparats in der Zeit nach der Transplantation ab, in einigen Fällen kann die gleichzeitige Anwendung anderer Immunsuppressiva und die Verwendung von Tacrolimus allein unterbrochen werden. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach einer Organtransplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und möglicherweise eine weitere Dosisanpassung erforderlich machen.Änderung der Behandlung mit Prograf auf Advagraf. Bei Patienten mit allogener Transplantation, die eine Umstellung der Behandlung mit Prograf (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) benötigen, sollte die tägliche Grunddosis im Verhältnis 1: 1 (mg: mg) bleiben. Advagraf sollte am Morgen eingenommen werden. Wenn die Behandlung mit Prograf-Kapseln zu Advagraf geändert wird, sollten die niedrigsten wirksamen Tacrolimus-Blutspiegel vor und während der 2 Wochen nach der Änderung bestimmt werden. Die niedrigsten wirksamen Blut-Tacrolimus-Konzentrationen sollten dann überwacht und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um eine ähnliche systemische Exposition aufrechtzuerhalten. Die Dosis sollte angepasst werden, um sicherzustellen, dass eine ähnliche systemische Exposition aufrechterhalten wird.Änderung der Behandlung mit Ciclosporin zur Behandlung mit Tacrolimus. Beim Wechsel von Ciclosporin zu Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen. Die Behandlung mit Tacrolimus kann nach der Messung der Ciclosporin-Blutkonzentration und der Beurteilung des klinischen Zustands des Patienten begonnen werden. Wenn die Cyclosporinspiegel im Blut erhöht sind, sollte Tacrolimus verzögert werden. In der Praxis beginnt die Behandlung mit Tacrolimus 12-24 h nach dem Absetzen von Cyclosporin. Nach der Umstellung auf Tacrolimus sollte die Konzentration von Cyclosporin im Blut weiter überwacht werden.Behandlung bei Abstoßung einer allogenen Transplantation. Bei Abstoßungsreaktionen wurden erhöhte Dosen des Präparats, ergänzende Behandlung mit Corticosteroiden und kurzzeitige Verabreichung von mono- / polyklonalen Antikörpern verwendet. Wenn sich die Nebenwirkungen verschlimmern, kann es notwendig sein, die Dosis zu reduzieren.Nieren- oder Lebertransplantation: Beim Wechsel von anderen Immunsuppressiva zu Advagraf einmal täglich sollte die Behandlung mit der initialen oralen Dosis begonnen werden, die bei der Nieren- oder Lebertransplantation zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung empfohlen wird.HerztransplantationBei erwachsenen Patienten sollte nach dem Wechsel zur Therapie die Behandlung mit 0,15 mg / kg / Tag einmal täglich am Morgen begonnen werden.Andere allogene Transplantate: keine klinische Erfahrung bei der Verwendung des Präparats bei Patienten nach Lungen-, Pankreas- oder Darmtransplantation. Prograf wurde oral bei einer Anfangsdosis von 0,1-0,15 mg / kg / Tag bei Patienten nach einer Transplantation verwendet, Patienten nach Darmtransplantation bei einer oralen Anfangsdosis von 0,3 mg / kg / Tag.Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann es notwendig sein, die Dosis zu reduzieren, um die niedrigste wirksame Blutkonzentration von Tacrolimus innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Schwarze Patienten können höhere Dosen benötigen, um wirksame Konzentrationen zu erhalten als kaukasische Patienten.
Die Dosierung sollte in erster Linie auf der Grundlage der individuellen klinischen Beurteilung der Abstoßung und Verträglichkeitstoleranz bei einzelnen Patienten sowie der Überwachung der niedrigsten wirksamen Konzentration von Tacrolimus im Blut angepasst werden. Die immunologischen Methoden zur Bestimmung der Konzentration von Tacrolimus im Vollblut dienen als Hilfsmittel zur Beurteilung der optimalen Dosierung. Die niedrigste wirksame Konzentration von Tacrolimus im Blut sollte während der Organtransplantation überwacht werden. Die niedrigste wirksame Blutkonzentration sollte ungefähr 24 Stunden nach der Dosierung unmittelbar vor der nächsten Dosis gemessen werden. Die Häufigkeit der Blutkonzentrationsbestimmungen hängt vom klinischen Bedarf ab. Die niedrigsten wirksamen Blutspiegel sollten oft in den zweiten aufeinanderfolgenden Wochen nach der Transplantation und dann periodisch während der Erhaltungsbehandlung gemessen werden; Sie sollten auch überwacht werden, wenn von Prograf auf Advagraf umgestellt wird, nachdem die Dosis angepasst wurde, Änderungen an der immunsuppressiven Therapie eingeführt wurden und nach gleichzeitiger Verabreichung von Verbindungen, die die Konzentration von Tacrolimus im Vollblut verändern können. Die Analyse von Daten aus klinischen Studien legt nahe, dass bei den meisten Patienten ein Behandlungserfolg erreicht werden kann, wenn die niedrigsten wirksamen Konzentrationen von Tacrolimus im Blut unter 20 ng / ml bleiben. Der klinische Zustand des Patienten sollte bei der Interpretation von Veränderungen der Arzneimittelkonzentrationen im Vollblut berücksichtigt werden. In der klinischen Praxis wurden die niedrigsten wirksamen Arzneimittelkonzentrationen im Vollblut im Allgemeinen bei Leberempfängern im Bereich von 5-20 ng / ml und bei Nieren- und Herzempfängern in der frühen Posttransplantationsperiode bei 10-20 ng / ml gehalten. Während der Erhaltungsphase blieben die Blutwerte bei Patienten mit transplantierter Leber, Niere und Herz im Allgemeinen zwischen 5 und 15 ng / ml.
Die tägliche Dosis wird einmal täglich morgens oral verabreicht. Die Kapseln sollten unzerkaut mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser), auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Kapsel sollte sofort nach der Entnahme aus dem Blister geschluckt werden. Die ausgelassene Dosis sollte so schnell wie möglich am selben Tag eingenommen werden; Nehmen Sie am nächsten Morgen keine doppelte Dosis ein. Wenn der Zustand des Patienten die orale Verabreichung direkt nach der Transplantation nicht erlaubt, kann die Behandlung mit Tacrolimus intravenös (Prograf 5 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) in einer Dosis von 1/5 der empfohlenen oralen Dosis in der Indikation begonnen werden.