Monotherapie zur Veränderung des Krankheitsverlaufs bei der schubförmig remittierenden Form der Multiplen Sklerose mit hoher Aktivität in nw. Gruppen von Patienten.Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit mindestens einem Medikament, das seinen Verlauf ändert - Diese Patienten können als solche definiert werden, die nicht auf den vollen, angemessenen Zyklus (in der Regel mindestens ein Jahr) der Behandlung mit mindestens einem krankheitsmodifizierenden Arzneimittel angesprochen haben; Patienten sollten innerhalb des letzten Behandlungsjahres mindestens eine Krankheitsleistung und in kranialen MRT-Bildern mindestens 9 hyperintensive T2-Läsionen oder mindestens 1 Veränderung der Gadolinium-Verstärkung aufweisen; "Nicht ansprechender Patient" kann auch als Patient mit einer unveränderten oder erhöhten Rückfallhäufigkeit oder mit schweren Rückfällen im Vergleich zum Vorjahr definiert werden.Patienten mit schnell wachsender, schwerer, schubförmig remittierender Form von SkleroseSklerose, Definiert als 2 oder mehr Ecken verursacht Behinderung in einem Jahr oder mehr, und 1 + Läsion nach der Verabreichung gandolinu in brain MRI oder einer signifikanten Erhöhung der Anzahl von T2 Änderungen gegenüber dem vorherigen, vor kurzem durchgeführt MRI.
Sphingosinphosphat-Rezeptor-Modulator 1. Fingolimod wird durch Sphingosinkinase zum aktiven Metaboliten Fingolimodphosphat metabolisiert. Fingolimodu Phosphat bindet an kleine nanomolaren Konzentrationen von Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor (S1P), die auf Lymphozyten und durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, um dann an den Rezeptor zu binden, Sphingosin-1-Phosphat 1 befindet sich an den Nervenzellen des ZNS. Indem sie als funktioneller Antagonist von S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten blockieren die Fähigkeit von Zellen, die Lymphknoten, was zu einer Umverteilung, keinen Verlust zu verlassen. Als Ergebnis der Neuverteilung der Zellen verringert das Eindringen von pathogenen Zellen, einschließlich entzündlicher Th17 Zellen des ZNS, wo sie bei der Entzündung und Nervengewebeschädigung teilnehmen. Fingolimod kann auch durch Wechselwirkung mit S1P-Rezeptoren auf Nervenzellen wirken. Eine kleine Anzahl von Lymphozyten bleibt während der langfristigen täglichen Verabreichung des Arzneimittels bestehen. Eine verlängerte Verabreichung von Fingolimod führt zu einer leichten Reduktion der Anzahl von Neutrophilen auf etwa 80% der Grundlinienwerte. Es beeinflusst nicht die Anzahl der Monozyten. Fingolimod wird langsam absorbiert (Tmax12-16 h) und zu einem großen Teil (≥85%). Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 93%. Steady-State-Blutspiegel werden innerhalb von 1-2 Monaten nach der Dosierung einmal am Tag erreicht und sind etwa 10-fach höher als nach der Anfangsdosis. Fingolimod ist in roten Blutkörperchen weit verbreitet und der Prozentsatz der Verteilung zu den Blutzellen beträgt 86%. Focalolimodphosphat zeichnet sich durch eine geringere Aufnahme in Blutzellen aus (<17%). Fingolimod und Fingolimodphosphat sind stark an Proteine gebunden (> 99%). Fingolimod wird im Mechanismus der reversiblen stereoselektiven Phosphorylierung in das pharmakologisch aktive Fingoliminium (S) -antiomer umgewandelt. Fingolimod eliminiert wird durch oxidative Biotransformation in erster Linie durch das Enzym katalysierten CYP4F2 katalysiert und möglicherweise durch andere Isoformen (einschließlich CYP3A4), und dann wird verschlechtert Metaboliten auf inaktiv. Letzte T0,5 ist 6-9 Tage. Es wird im Urin (81%) in Form von inaktiven Metaboliten ausgeschieden; teilweise mit Kot in Form von Fingolimod und Fingolimodphosphat.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegenüber Fingolimod oder anderen Komponenten des Arzneimittels. Diagnostiziert Immunschwäche-Syndrom. Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich immungeschwächter Patienten (einschließlich derjenigen, die derzeit aufgrund einer vorherigen Behandlung Immunsuppressiva oder Patienten mit Immunsuppression einnehmen). Schwere aktive Infektion, aktive chronische Infektion (Hepatitis, Tuberkulose). Identifizierte aktive neoplastische Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit Basalzellkarzinom. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).
Vorsichtsmaßnahmen:
Beginn der Behandlung Fingolimod verursacht eine vorübergehende Verringerung der Herzfrequenz und kann auch mit einer Verlängerung der AV-Leitung, einschließlich sporadischen Fälle von vorübergehenden, spontan abgehenden komplettem AV-Block zugeordnet werden. Nach der erste Dosis Herzfrequenz für 1 h verlangsamt, und die niedrigsten Werte innerhalb von 6 h erreicht wird. Die negativen chronotropen Arzneimittel bleiben> 6 h und nach und nach in den folgenden Tagen nach der Behandlung verblassen. Bei kontinuierlicher Anwendung kehrt die Herzfrequenz innerhalb von 1 Monat zum Ausgangswert zurück. Falls erforderlich, kann einer Verringerung der Herzfrequenz aufgrund von Fingolimod durch parenterale Verabreichung von Atropin oder Isoprenalin entgegengewirkt werden. Daher sollten alle Patienten vor und nach 6 Stunden nach der ersten Dosis EKG- und Blutdruckmessungen durchführen lassen. Alle Patienten sollten 6 Stunden lang in Richtung der Symptome der Bradykardie mit stündlicher Messung der Herzfrequenz und des Blutdrucks überwacht werden. Während dieses 6-stündigen Zeitraums wird eine kontinuierliche (Echtzeit-) Überwachung mit EKG empfohlen. Wenn nach der Verabreichung Symptome von Bradyarrhythmien auftreten, sollte ein geeignetes klinisches Management eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome abklingen. Wenn während der Überwachung der ersten Dosis wird der Patient pharmakologische Intervention erfordern, erlaubt es dem Patient zum nächsten in geeigneter Weise im medizinischen Zentrum ausgestattet für die weitere Überwachung und ein Überwachungsverfahren, identisch mit der ersten Dosis soll während der Verabreichung einer zweiten Dosis wiederholt werden. Wenn nach 6 Stunden die Herzfrequenz den niedrigsten Stand seit der ersten Dosis ist (was darauf hindeutet, dass die maximale pharmakologische Wirkung des Medikaments auf das Herz konnte noch nicht verraten), sollte die Überwachung für mindestens 2 Stunden verlängert werden, bis die Wieder erhöhte Herzfrequenz. Wenn nach 6 h die Herzfrequenz <45 Schläge / min ist oder die EKG-Aufzeichnung das Auftreten eines neuen AV-Blocks mindestens II. oder wenn das QTc-Intervall ≥500 ms ist, sollte die Monitorüberwachung verlängert werden (mindestens pausieren des Patienten bis zum nächsten Tag), bis diese Symptome verschwinden. Der atrioventrikuläre Block IIIst. zu jeder Zeit während der Behandlung sollte auch zu einer längeren Überwachung führen (zumindest Beobachtung des Patienten bis zum nächsten Tag). Wegen des Risikos einer schweren Herzrhythmusstörung sollte das Arzneimittel nicht bei Patienten mit IIST-AV-Block angewendet werden. Mobitz Typ II oder höherer Grad, Sick-Sinus-Syndrom oder SA-Block, das Vorhandensein einer Geschichte der symptomatischen Bradykardie oder rezidivierender Synkopen, oder bei Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc> 470 ms - Frauen oder> 450 ms - Männer). Darüber hinaus, da das Risiko einer QT-Verlängerung während der Behandlung mit Fingolimod, vermeiden den Einsatz von Medikamenten, die das QTc-Intervall bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren zu verlängern, zum Beispiel Hypokaliämie oder angeborene QT-Verlängerung. Fingolimod sollte auch nicht mit der Diagnose der koronaren Herzkrankheit (einschließlich Angina), zerebrovaskuläre Erkrankungen, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzstillstand, unkontrollierter Hypertonie oder schwerer Schlafapnoe bei Patienten angewendet werden; bei diesen Patienten sollte Fingolimod nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt; wenn die Behandlung in Betracht gezogen wird, bevor Sie beginnen, fragen Sie Ihren Kardiologen die am besten geeignete Art und Weise der Überwachung des Patienten während der Einleitung der Behandlung zu bestimmen, zumindest erweiterte Überwachung des Ausscheidens aus dem Patienten unter Beobachtung für den nächsten Tag empfohlen. Verwendung des Arzneimittels wird nicht bei Patienten mit Arrhythmien einer Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III untersucht worden - fingolimodu sollte nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln verwendet werden, da die Gefahr vonTorsade de Pointes. Sollte nicht fingolimod Patienten, die mit Medikamenten β-Blockern, Calciumkanalblockern Verlangsamung der Herzaktivität (wie beispielsweise Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) oder andere Stoffe eingeleitet werden kann, die Herzfrequenz reduzieren (z. B. Digoxin, Mittel, die Cholinesterase-Aktivität oder Pilocarpin hemmen), mit aufgrund möglicher additiver Effekte auf das Herz,das Risiko für das Auftreten von schwerer Bradykardie und Herzblock; wenn der erwartete Nutzen diese Patienten Fingolimod-Behandlung sollte nur die möglichen Risiken überwiegt in Betracht gezogen werden; wenn Sie Fingolimod Behandlung beginnen erwägen, fragen Sie Ihre Kardiologen für eine Änderung der Therapie zur Behandlung von Präparaten weil es die Herzfrequenz vor Beginn der Fingolimod-Therapie zu reduzieren; wenn die Verabreichung von Medikamenten, die die Herzfrequenz senken kann nicht unterbrochen werden, sollten Sie einen Kardiologen konsultieren Sie die entsprechende Patientenüberwachung nach der ersten Dosis zu bestimmen, zumindest verlängert die Beobachtung auf den nächsten Tag nach einer Dosis fingolimodu empfohlen. Die gleiche Patientenüberwachung wie die erste Dosis zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung wird empfohlen, auch wenn Fingolimod Behandlung unterbrochen wurde: ein Tag oder mehr während der ersten 2 Wochen Behandlung;. > 7 Tage in der 3. und 4. Behandlungswoche; > 2 Wochen nach 1 Monat Behandlung. Wenn die Behandlung für einen kürzeren Zeitraum als die oben erwähnte eine unterbrochen wird, soll mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte auf dem neuesten Stand zur Verfügung gestellt werden (dh. Hergestellt in den letzten 6 Monaten. Oder nach Absetzen der vorherigen Therapie) die Ergebnisse der ein komplettes Blutbild. Beurteilung der Blutwerte wird in regelmäßigen Abständen während der Behandlung empfohlen, nach 3 Monaten, und dann mindestens einmal jährlich und bei Anzeichen einer Infektion. Für den Fall, dass die absolute Lymphozytenzahl von <0,2 x 109/ L sollte die Behandlung bis zur Rückkehr zum Ausgangswert eingestellt. Beginn der Behandlung Fingolimod sollte bei Patienten mit schwerer aktiver Infektion bis zum Abklingen verschoben werden. Vor Beginn der Behandlung ist es notwendig, die Widerstandsfähigkeit der Patienten Varicella-Virus zu beurteilen. Bei Patienten ohne eine Geschichte von Varizellen von einer medizinischen Fachkraft oder dokumentiert ohne einen vollständigen Verlauf der Impfung gegen Pocken bestätigte sollte ein Test auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen das Virus Varicella zoster sein (Varizella Zoster). Bei Patienten mit einem negativen Testergebnis für das Vorhandensein von Antikörpern wird empfohlen, einen vollständigen Verlauf der Impfung gegen Pocken vor der Behandlung mit Fingolimod zu verabreichen. Um die Entwicklung der vollen Wirkung des Impfstoffs zu ermöglichen, sollten Sie die Behandlung mit Fingolimod 1 Monat nach der Impfung beginnen. Patienten mit Fingolimod behandelt werden, sollten wirksame Methoden der Diagnose und wirksamer therapeutischer Strategien im Fall von Anzeichen einer Infektion verwendet werden. Sie sollten Beendigung der Behandlung prüfen, ob ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, und vor der weiteren Behandlung sollte mit der Therapie verbunden relativen Vorteile und Risiken bewertet werden. Fingolimodu Ausscheidung aus dem Körper nach Beendigung der Behandlung bis zu 2 Monaten., Daher die Symptome der Infektion vorsichtig muss am Ende dieser Periode gehalten werden. Die Patienten sollten während der Behandlung Symptome einer Infektion zu berichten mit Fingolimod und nach 2 Monaten. Nach seiner Fertigstellung beauftragt werden. Seien Sie wachsam im Zusammenhang mit dem Risiko einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML). Wenn Verdacht auf PML zuführen MRI des Gehirns und (oder) Test für JC viraler DNA in der Zerebrospinalflüssigkeit. Im Fall der Bestätigung der PML Fingolimod Behandlung sollte dauerhaft abgesetzt werden. Wegen des Risikos eines Makulaödems nach 3-4 Monaten. Nach dem Beginn der Behandlung wird empfohlen, ophthalmologische Untersuchung durchzuführen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung zu Sehstörungen berichtet, sollte Fundusuntersuchung durchgeführt, einschließlich der Prüfung Flecke. Es wird empfohlen, dass Patienten mit Multipler Sklerose und Diabetes mellitus oder Uveitis in einem Interview (erhöhtes Risiko für Makulaödeme) vor Beginn der Behandlung einer Augenuntersuchung unterzogen und wurden mit den Kontrollaugenuntersuchungen während des Gebrauchs fingolimodu ausgesetzt. Nicht die Auswirkungen der Erhaltungstherapie bei Patienten mit Makulaödem ausgewertet. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn ein Patient Makulaödem entwickelt. Vor der Entscheidung, ob die Behandlung fortzusetzen, nachdem Auflösung des Makulaödems muss berücksichtigen die potenziellen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten. Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von fingolimodu, verzögern den Beginn der Behandlung bei Patienten mit aktiver viraler Hepatitis bis zum Abklingen. Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, lesen Sie die letzte (d. H.in den letzten 6 Monaten erhalten) der Transaminase- und Bilirubin-Testergebnisse. In Abwesenheit von klinischen Symptomen, die Konzentration der Leber-Transaminasen in der 1., 3., 6., 9. und 12. Monat. Therapie und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Wenn Leber-Transaminasen erhöhen> 5-mal ULN, Schecks müssen häufig durchgeführt werden, einschließlich der Messung von Serum-Bilirubin und alkalische Phosphatase. Mit wiederholter Bestätigung der Leber Transaminase-Erhöhungen> 5-mal ULN, sollte die Behandlung abgebrochen werden und wieder nur gestartet, wenn die Aktivität der Leber-Transaminase normalisiert. Wenn die Symptome einer Leberfunktionsstörung (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Gelbsucht und (oder), dunkler Urin), Leberenzyme überprüfen und fingolimodu abgesetzt werden, wenn Forschung bestätigt signifikante Leberschäden (z. B. Leber-Transaminase> 5mal die ULN und (oder) die Zunahme an Serum-Bilirubin). Die Wiederaufnahme der Behandlung hängt davon ab, ob Sie ein anderen Ursache Leberschäden oder nicht, und die Vorteile für die Patienten angeben können, von der Annahme der Behandlung resultieren im Vergleich zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Fingolimod bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen in der Anamnese; bei Patienten mit schwerer Erkrankung der Atemwege, Lungenfibrose und chronische obstruktive Lungenerkrankung (fingolimod verursachen kann leichte, dosisabhängige Abnahme in forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde - FEV1 und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid - DLCO); bei Patienten ≥65 Jahre alt; bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie. Der Blutdruck sollte während der Behandlung regelmäßig überwacht werden (Risiko für Bluthochdruck). Die Behandlung sollte bei Verdacht auf eine reversible posteriore Enzephalopathie (PRES), enthüllt eine starke Kopfschmerzen mit plötzlichem Beginn, Übelkeit, Erbrechen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen und Krampfanfällen unterbrochen werden. Wenn eine Entscheidung Behandlung zu stoppen 6 Wochen benötigt wird. Eine Unterbrechung der Behandlung, dass Fingolimod wurde aus dem Körper entfernt. Die Anzahl der Lymphozyten normalisiert sich innerhalb von 1-2 Monaten nach Behandlungsende allmählich wieder. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern <18 Jahren ist noch nicht erwiesen.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Das Medikament kann zum Abort führen (oder) und Geburtsfehler, zum Beispiel. Nachteile Organe besonders Truncus arteriosus überlebt und Ventrikelseptumdefekt, auch unter dem Einfluss von fingolimodu Rezeptor ist an der Bildung von Gefäßen während der Embryonalentwicklung beteiligt. Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Schwangerschaftstest-Ergebnis vorliegen. Sie sollten eine wirksame Empfängnisverhütung während der gesamten Behandlungsdauer und für 2 Monate nach dem Ende der Therapie anwenden. Fingolimod kann in die Muttermilch übergehen (Milch bei Konzentrationen bei Tieren vorhanden ist 2-3 mal höher als die Plasmakonzentrationen im mütterlichen Plasma identifiziert werden) - wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen, Frauen das Medikament einnehmen, sollten nicht stillen.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Grippe, Sinusitis, Kopfschmerzen, Husten, Durchfall, Rückenschmerzen, erhöhte Leberenzyme (ALT, GGT, AST). Häufig: Infektion von Herpes-Virus, Bronchitis, Tinea versicolor, Lymphopenie, Leukopenie, Depressionen, Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Bradykardie, AV-Block, Bluthochdruck, Atemnot, Ekzemen, Alopezie, Pruritus, Müdigkeit, erhöhte Triglyceride im Blut. Gelegentlich: Lungenentzündung, depressive Verstimmung, Makulaödem. Selten: reversibles posteriores Enzephalopathie-Syndrom (PRES). Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautausschlag, verminderte Neutrophilenzahl. Wurde in Fällen von Infektionen Herpes-Virus zu verbreiten, einschließlich Todesfälle, auch nach Anwendung einer Dosis von 0,5 mg berichtet. In der post-transient Asystolie beobachtet und unerklärlichen Tod (Auswertung dieser Fälle schwierig wegen der gleichzeitigen Anwendung von anderen Medikamenten und (oder) Komorbiditäten). In den klinischen Studien waren seltene Ereignisse an das Nervensystem im Zusammenhang mit höheren Dosen fingolimod behandelten Patienten (1,25 oder 5,0 mg), einschließlich ischämischer Schlaganfall und hämorrhagischem und anormale neurologische Störungen wie Störungen der Nähe der akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM). Seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit traten bei Patienten mit Fingolimod bei höheren Dosen behandelt. Fälle von verschiedenen Arten von Lymphomen, sowohl als auch die post-Rotation, einschließlich einem fatalen Fall von B-Zell-Lymphom, die mit der Gegenwart von Epstein-Barr-Virus (EBV) in klinisch.Eine PML wurde bei einem Patienten berichtet, der Fingolimod erhielt und nicht mit frühem Natalizumab oder einem anderen Immunsuppressivum behandelt wurde; Die Behandlung wurde abgebrochen und der Patient hat bis jetzt keine Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit PML erfahren. Die Inzidenz von Lymphomen (aus B- und T-Zellen) nach Fingolimod war höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Sehr seltene Fälle von Hämophagozytose wurden berichtet und tödlich im Verlauf von Infektionen.
Dosierung:
Oral: 0,5 mg einmal täglich mit oder ohne Nahrung.Spezielle Patientengruppen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.