Verhinderung der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, und in Kombination mit Kortikosteroiden und Mycophenolsäure (MPA). Es wird empfohlen, einen Interleukin-Rezeptor-Antagonist (IL) -2 Einführung zu einem Behandlungsschema mit belataceptu hinzuzufügen.
Ein immunsuppressives Medikament. Belatacept, ein selektiver Costimulierungsblocker, eine lösliche Protein-Fusion der extrazellulären Domäne eines modifizierten Antigen-4 bestehend gebunden an menschlichen zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLA-4) mit dem Fragmente verknüpft (Domäne Scharniers-CH2-CH3) von menschlichen Antikörpern-Fc-Domäne von Immunglobulin G1. Belatacept wird unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einem Expressionssystem in Säugetierzellen hergestellt. Die Ligandenbindungsregion von CTLA-4-Substitution wurde zwei Aminosäuren eingeführt (L104 bis E; A29 bis Y). Belatacept bindet an antigenpräsentierende Zellen an CD80 und CD86. Infolgedessen blockiert Belatacept die CD28-abhängige Co-Stimulation von T-Lymphozyten und hemmt deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die Hauptmediatoren der Immunantwort in einer transplantierten Niere. Belatacept, eine modifizierte Form von CTLA4-Ig bindet CD80 und CD86 wahrscheinlicher als das ursprüngliche Molekül CTLA4-Ig, aus dem es abgeleitet ist. Erhöhte Affinität ergibt das entsprechende Niveau der Immunsuppression Gegen abhängige Fehlfunktionen des Immunsystems erforderlich, und Allograft-Abstoßung. Nach der Anfangsdosis belataceptu wurde peripheres Blut ca. beobachtet. 90% Sättigung der CD86-Rezeptoren auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen. Im ersten Monat nach der Transplantation wurde eine 85% ige Sättigung von CD86 aufrechterhalten. Bis zu 3 Monate nach der Transplantation wurde die CD86-Sättigung bei etwa 70% und nach 12 Monaten bei etwa 65% aufrechterhalten. Letzte T0,5 Belatacept nach wiederholter Infusion von intravenösen Dosen von 5 und 10 mg / kg bei Nierentransplantationspatienten beträgt sie 8,2 (3,1-11,9) bzw. 9,8 (6,1-15,1) Tage. Bei der empfohlenen Dosierung wird Serumkonzentration erreicht in der Regel stationären Zustand bis Ende 8 Wochen. In der Anfangsphase nach der Transplantation, und am Ende von 6 Monaten. Während der Erhaltungsphase. Die Mindestkonzentration von Belatacept wurde bis zu 5 Jahre nach Erhalt der Transplantation aufrechterhalten. Eine minimale systemische Akkumulation von Belatacept trat nach wiederholten, alle 4 Wochen, Verabreichung von Dosen von 5 oder 10 mg / kg auf. bei Nierentransplantationspatienten. Der Speicherfaktor (Akkumulation) für Belatacept im Steady-State beträgt 1,1.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Transplantations-Empfänger von serologischen Nachweis einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) oder in denen HIV-Status unbekannt.
Vorsichtsmaßnahmen:
Belatacept bei Patienten mit einer höheren Inzidenz von lymphoproliferative Erkrankung, die behandelt, nachdem sie mit Cyclosporin, das Transplantat (PTLD) als bei Patienten empfingen. Belatacept Transplantat-Empfänger ist, um einen negativen serologischen Test der Infektion mit EBV, sind einem erhöhten Risiko von PTLD Vergleich zu Patienten mit positiver Richtung von EBV behandelt und zu haben. Der serologische Status von EBV sollte vor der Verabreichung von Belatacept bestimmt werden. Andere bekannte Risikofaktoren für PTLD gehören Cytomegalovirus (CMV) und Behandlung von PTLD zerstörerischen T-Zellen bei Patienten mit Belatacept behandelten betrifft vor allem CNS Ärzte sollten PTLD in der Differentialdiagnose bei Patienten mit neu identifizierten oder Verschlechterung Anzeichen und Symptomen von neurologischen, kognitiven oder Verhalten betrachten. Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschließlich belataceptu kann die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen, einschließlich Infektionen tödliche opportunistische Infektionen, Tuberkulose und Herpes. Die Prävention einer CMV-Infektion wird für mindestens 3 Monate nach der Transplantation empfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer CMV-Infektion. Prophylaxe der Lungenentzündung verursacht durchPneumocystis empfohlen für mindestens 6 Monate nach der Transplantation.In klinischen Studien wurde Tuberkulose häufiger bei Patienten beobachtet, die Belatacept erhielten als bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt wurden. Die meisten Fälle von Tuberkulose haben Patienten betroffen, die in Ländern mit einer hohen Tuberkulose-Prävalenz leben oder gelebt haben. Belatacept-Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Belatacept auf Tuberkulose und latente Infektion mit dieser Krankheit untersucht werden. Vor der Anwendung von Belatacept sollte eine angemessene Behandlung der latenten Tuberkulose durchgeführt werden. Tief allgemeine Immunsuppression ist mit einem erhöhten Risiko einer progressiven multifokalen leukoencefalopatiii (PML), die - selten rasch fortschreitender und führt oft zu tödlicher opportunistischer Infektion des ZNS, die durch einen Virus verursacht wird, JC. Ärzte sollten PML bei Patienten mit neu diagnostizierten oder sich verschlechternden subjektiven und subjektiven neurologischen, kognitiven oder Verhaltenssymptomen in der Differentialdiagnose berücksichtigen. Im Falle einer vermuteten oder bestätigten PML wird eine neurologische Beratung empfohlen. Nach der Diagnose von PML wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren oder immunsuppressive Medikamente abzubrechen, wobei das Risiko einer Transplantatabstoßung zu berücksichtigen ist. Die Plasmapherese kann die Entfernung des Belatacept aus dem Körper beschleunigen. Patienten, die eine immunsuppressive Therapie einschließlich Belatacept erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Krebs, einschließlich Hautkrebs. Beschränken Sie die Exposition gegenüber Sonnenlicht und Ultraviolett (UV) durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit einem hohen Filter. Bei Allotransplantatspendern mit erweiterten Kriterien wurde eine erhöhte Inzidenz von transplantierten Thrombosen berichtet. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Belatacept bei Patienten mit Lebertransplantation wurde nicht nachgewiesen - seine Anwendung wird nicht empfohlen. In klinischen Studien wurde Belatacept mit den folgenden Immunsuppressiva verabreicht: Basiliximab, MPA und Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung von höher als die empfohlenen Dosen von Immunsuppressiva, weil die Gesamtexposition gegenüber Immunsuppression ein Risikofaktor für Krebs und opportunistischer Infektionen ist. Lymphozyten zerstörende Therapien zur Behandlung akuter Transplantatabstoßung sollten mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit hohen Konzentrationen von Anti-Organismen (PRA) erfordern oft eine erhöhte Immunsuppression. Belatacept wurde bei Patienten mit PRA> 30% nicht untersucht. Schrittweise Verringerung der Dosis von Corticosteroiden bei Patienten, die Belatacept mit Vorsicht, insbesondere bei Patienten mit 4 bis 6 Inkompatibilitäten humane Leukozyten-Antigene (HLA) gehen sollte. . In der Nach-Drehung nach dem Aufbringen belataceptu in Kombination mit Basiliximab Induktion, Mycophenolatmofetil und die Verringerung der Dosis von Corticosteroid bis 5 mg / Tag für 6 Wochen Transplantation beobachtet einen erhöhten Grad der akuten Abstoßung, insbesondere mit dritten Grades Ablehnung; Diese Abstoßungen der Klasse 3 traten bei Patienten mit 4 bis 6 HLA-Diskrepanzen auf. Die oben beschriebene Dosisreduktion kortykosteridów als schneller war in klinischen Studien (im Fall von Organen von einem lebenden Spender oder verstorbenen Spendern verwendet erfüllt die Standardkriterien, Studien in der klinischen mittlerer Dosis von Kortikosteroiden sind in einer bevorzugten Schema Belatacept Wirkung verabreicht wird, in dem ersten, dritten und 6 Monate. betragen 20 mg, 12 mg und 10 mg im Fall von Organen von einem Spender mit erweiterten Kriterien Studies in klinischer mittlerer Dosis von Corticosteroiden in einem bevorzugten Schema Belatacept Verfahren verabreicht wird 1, 3 und 6 Monate. , war 21 mg, 13 mg bzw. 10 mg). Im Fall von Patienten, die Belatacept ein anderes Immunsuppressivum ersetzen können, sollte den Arzt des 8-10 Tage Halbwertszeit belataceptu bewusst sein, unzureichende oder übermäßige Immunsuppression nach dem Absetzen von belataceptu zu verhindern. In klinischen Studien wurde keine Anaphylaxie berichtet. Wenn eine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, die Verabreichung abbrechen und so bald wie möglich eine geeignete Behandlung einleiten. Patienten können während der Behandlung mit Belatacept weniger wirksam sein. Impfstoffe mit lebenden Mikroorganismen sollten vermieden werden. Es gibt theoretische Bedenken, dass Belatacept-Behandlung das Risiko der Entwicklung von Autoimmunprozessen erhöhen könnte. In sehr wenigen Patienten erlebten die Entwicklung von Antikörpern gegen das Molekül belataceptu und es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen dem Auftreten von Antikörpern, und die klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen, jedoch sind die Daten zu begrenzt, um explizite Auswertung dieses Phänomens zu machen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Wiederaufnahme von Belatacept wurde nicht untersucht. Während die Wiederaufnahme der Behandlung Belatacept, nach einer langen Pause in der Anwendung, sollten Sie die möglichen Auswirkungen belataceptowi Antikörper im Körper, vor allem bei Patienten berücksichtigen, die nicht permanent immunsuppressive Therapie erhalten.Die Zubereitung enthält 0,65 mmol oder 15 mg Natrium pro Flasche - dies sollte mit geringer Natrium-Diät behandelt bei Patienten berücksichtigt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Belatacept darf bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn dies eindeutig angegeben ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten für bis zu 8 Wochen. Nach der letzten Dosis, da das potenzielle Risiko Auswirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder Fötus unbekannt ist eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und Belatacept verwenden. Patienten sollten während der Behandlung mit Belatacept nicht stillen.
Nebenwirkungen:
Sehr oft, Harnwegsinfektion, obere Atemwegsinfektion, Zytomegalie (CMV), Bronchitis, Anämie, Leukopenie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Dyslipidämie, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Schlaflosigkeit, Angst, Kopfschmerzen, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Proteinurie (Proteinurie), erhöhte Kreatinin im Blut, Dysurie, Hämaturie, periphere Ödeme, Fieber, Graft-Dysfunktion. Häufig: Sepsis, Pneumonie, Influenza, Gastroenteritis, Herpes zoster, Sinusitis, Herpes simplex, Candidiasis der Mundhöhle, Pyelonephritis, Onychomykose, Infektion, BK Polyomavirus, Infektionen der Atemwege, Candidose, Rhinitis, Zellulitis Infektion, Wundinfektion, topische, Herpes-Virus-Infektion, Pilzinfektion, Pilzinfektion der Haut, Plattenepithel-Hautkrebs, Basalzellkarzinom, Papillom, Haut, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukozytose, Polyzythämie, Lymphopenie, verringerte Niveaus von Immunglobulin G in dem Blut, verminderten Immunglobulin M in Blut Symptome des Cushing-Syndroms, Gewichtszunahme, Diabetes, Dehydrierung, Gewichtsverlust, Azidose, Flüssigkeitsretention, Hyperkalzämie, Hypoproteinämie, Depression, Tremor, Parästhesien, Apoplexie, Schwindel, Synkope, Lethargie, periphere Neuropathie, Katarakt , przekr Wienie Augen, verschwommenes Sehen, Schwindel, Ohrenschmerzen, Tinnitus, Tachykardie, Bradykardie, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, linksventrikuläre Hypertrophie, Schock, Schlaganfall, Hämatome, Lymphozele, Angiopathie, Fibrose der Arterien, Lungenödem, Keuchen, Hypokapnie, die richtige Atmung nur im Stehen, Blutungen aus der Nase, Entzündungen im Mund und Rachenraum, Verdauungsstörungen (Dyspepsie), aphthöse Stomatitis, Bauchbruch, zytolytische Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests, Akne, Juckreiz, Alopezie , Hautläsionen, Hautausschlag, nächtliches Schwitzen, übermäßiges Schwitzen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, geschwollene Gelenke, Bandscheibenleiden, Verblockungsverbindung, Muskelkrämpfe, Osteoarthritis, renale tubuläre Nekrose, Thrombose, Nierenvene, Nierenarterienstenose , Glukosurie, Hydronephrose, vesikoureteralen, n ietrzymanie, Harnverhalt, Enuresis nocturna, hydrocele, Brustschmerzen, Müdigkeit, Unwohlsein, verringerte Heilung, Erhöhung der C-reaktives Protein, eine Erhöhung der Parathormon-Spiegel im Blut, Nephropathie chronischen Allograft (CAN), postoperative Herniation. Gelegentlich PML, Pilzinfektion des Gehirns, entzündliche Darmerkrankung, verursacht durch CMV-assoziierte Nephropathie poliomawirusami Infektion, Herpes genitalis Infektion, Staphylokokken-Endokarditis, Tuberkulose, Bronchiektasen, Osteomyelitis, strongyloidiasis, InfektionBlastocystis, Giardiasis, Lymphangitis, Lymphoproliferative Erkrankung mit EBV assoziierten, Lungenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Sarkom, Kaposi-Sarkom, Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, Kehlkopfkrebs, Lymphom, multiplem Myelom, Urothelkarzinom, Monozytopenie, Aplasie reines rot, Agranulozytose, Hämolyse, hiperkoagulacja, Hypogammaglobulinämie, saisonale Allergien, Nebennierenrindeninsuffizienz, diabetische Ketoazidose, diabetischer Fuß, Alkalose, verminderter Appetit, Vitamin-D-Mangel, anormale Träume, Stimmungslabilität, ein Team von Aufmerksamkeitsdefizit mit Hyperaktivität, erhöhte Libido, Enzephalitis , Guillain-Barre-Syndrom, Hirnödem, erhöhten intrakraniellen Druck, Enzephalopathie, Anfalls, hemiparesis, Demyelinisierung, Gesichtslähmung,Geschmacksstörungen, kognitive Störungen, Gedächtnisstörungen, Migräne, Stechen, diabetische Neuropathie, Restless Leg Syndrom, Retinitis, Konjunktivitis, Augenentzündung, Keratitis, Photophobie, Augenlidödem, Hörverlust, akuter Koronarsyndrom, AV-Block IIST. , Aortenvitien, Arrhythmie, venöse Thrombose, arterielle Thrombose, Thrombophlebitis, arterielle Konstriktion, Claudicatio intermittens, Erröten, ACUTE respiratory distress syndrome, pulmonaler Hypertonie, Lungenentzündung, Bluthusten, Bronchopneumonie, Schmerzen beim Atmen, pleurale Erguss, Schlafapnoe, Dysphonie, Entzündungen im Mund und Rachen, Magen-Darm-Störungen, Pankreatitis, Colitis ulcerosa, melena, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, rektale Obstruktion des Dünndarms Blutungen, Cheilitis, Gingivahyperplasie, Schmerzen Drüsen Speichel- ch, verfärbte Hocker, Gallensteine, Leberzyste, Fettleber, Psoriasis, übermäßiger Haarwuchs an ungewöhnlichen Orten, brechen Nägel, Geschwüre des Penis, geschwollenes Gesicht, sprödes Haar, metabolische Knochenerkrankungen, Arthrose, Osteolyse, Gelenk Entzündungen, Thrombose Nierenarterie, Nephritis, Nephrosklerose, tubuläre Atrophie Niere, hämorrhagische Zystitis, Nierenfibrose, Entzündung des Nebenhodens, Priapismus, zervikale Dysplasie, ein Tumor der Brust, die Hodenschmerzen, Ulzerationen des Vulva, atrophischen Entzündung der Vulva und Vagina, Unfruchtbarkeit, Schwellung des Skrotums, Hypophosphatasie Reaktionen auf die Infusion im Zusammenhang (in der Regel Hypotension, Hypertension, Erröten, Kopfschmerzen - in den meisten Fällen dieser Ereignisse nicht ernst waren, waren leicht bis mittelschwer, nicht wieder aufgetaucht), Reizbarkeit, Fibrose, Entzündung, Rückfall, Hitzegefühl, Geschwür, erhöhen keine Aktivität von Pankreas-Enzyme, erhöhte Spiegel von Troponin, Elektrolytstörungen, die Konzentration eines spezifischen Antigen von Prostata zunimmt, erhöhte Spiegel von Harnsäure im Blut, verminderte Harnausscheidung, verminderte Blutzuckerspiegel, die Anzahl der CD4-Lymphozyten zu reduzieren, Transplantatabstoßung, zu transfusionsbedingte Komplikationen, dehiscence Wunden, Knochenbrüche, Sehnenruptur, Senkung des Blutdruckes nach der Operation, Hypertonie nach der Operation, postoperative Hämatome, postoperative Schmerzen, Kopfschmerzen nach der Operation, Prellungen. In sehr wenigen Patienten erlebten die Entwicklung von Antikörpern gegen das Molekül belataceptu und es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen dem Auftreten von Antikörpern, und die klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen, jedoch sind die Daten zu begrenzt, um explizite Auswertung dieses Phänomens zu machen. Autoimmunereignisse wurden in klinischen Studien selten berichtet. Bei einem Patienten nach dem Schema entwickelt Belatacept MI behandeln Guillain-Barré-Syndrom, das Absetzen der Behandlung erforderlich ist, in nachgelassen führt. Schließlich legt nahe, eine Reihe von Berichten aus klinischen Studien, dass bei längerer Exposition gegenüber Belatacept nicht die Veranlagung und das Risiko der Entwicklung von Autoimmun Ereignissen nicht erhöht.
Dosierung:
Intravenös. Erwachsene. Die Behandlung sollte von Fachärzten verschrieben und überwacht werden, die in der immunsuppressiven Therapie und in der Behandlung von Nierentransplantationspatienten erfahren sind. Das Medikament wird bei Patienten mit przeciwnarządowych Konzentrationen von Antikörpern (PRA)> 30% (die oft Immunsuppression erfordern eine erhöhte) nicht untersucht worden. Aufgrund des Risikos einer hohen Gesamt-Immunsuppressionsbelastung bei diesen Patienten sollte das Arzneimittel nur nach Abwägung einer alternativen Behandlung eingesetzt werden. Die empfohlene Dosis basiert auf dem Körpergewicht.Dosis in der Anfangsphase. Transplantationstag vor der Implantation (Tag 1): 10 mg / kg Tag 5, Tag 14 und Tag 28: 10 mg / kg Ende der Woche 8 und Woche 12 nach der Transplantation: 10 mg / kgDosis in der Erhaltungsphase. Alle 4 Wochen (± 3 Tage) ab dem Ende der 16. Woche nach der Transplantation: 5 mg / kg Patienten benötigen vor der Verabreichung von Belatacept keine Prämedikation. Belatacept sollte mit Basiliximab Induktion, Mycophenolatmofetil und Steroide in Kombination verabreicht werden. Eine Verringerung der Dosis von Kortikosteroiden werden sorgfältig platziert, vor allem für Patienten 4-6 Unverträglichkeit humane Leukozyten-Antigene (HLA). Eine therapeutische Überwachung von Belatacept ist nicht erforderlich. In klinischen Studien wurde die Belatacept-Dosis nicht geändert, wenn die Veränderung des Körpergewichts weniger als 10% betrug.Bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Dialysebehandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion haben an Nierentransplantationsstudien nicht teilgenommen und daher können Belatacept-Dosisanpassungen für solche Patienten nicht empfohlen werden.Art der Verabreichung. Die verdünnte rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Infusion mit einer relativ konstanten Rate über 30 Minuten verabreicht werden. Die Infusion der ersten Dosis sollte direkt in der postoperativen Phase oder während der Operation gegeben werden, aber vor dem Ende der Bildung von vasomotorischen Transplantat Anastomosen. Nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels unter aseptischen Bedingungen sollte das Präparat sofort verabreicht werden oder seine Verabreichung muss innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution des Pulvers abgeschlossen sein. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verabreicht wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 ° C) aufbewahrt werden. Die Infusionslösung kann maximal 4 dieser 24 Stunden bei einer Temperatur unter 25 ° C gelagert werden. Die gesamte verdünnte Infusionslösung sollte unter Verwendung eines Tropfkits zusammen mit einem sterilen, nicht pyrogenen, kleinproteinbindenden Filter (0,2 μm bis 1,2 μm Porengröße) verabreicht werden. Nach der Verabreichung des Arzneimittels wird empfohlen, das IV-Röhrchen mit der Infusionsflüssigkeit zu spülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wird.