Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Empfängern allogener Leber-, Nieren- oder Herztransplantationen. Behandlung bei Abstoßung von allogenen Transplantaten, die resistent gegen andere immunsuppressive Arzneimittel sind.
Zutaten:
1 Ampere (1 ml) enthält 5 mg Tacrolimus. Das Produkt enthält gehärtetes polyoxyethyliertes Rizinusöl und dehydratisiertes Ethanol.
Aktion:
Ein Immunsuppressivum aus der Makrolid-Gruppe, ein Calcineurin-Inhibitor. Es scheint, dass auf der molekularen Ebene, die Wirkungen von Tacrolimus vermittelt durch an ein zytosolischen Protein (FKBP12) binden, die für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex spezifisch bindet und kompetitiv an und hemmt Calcineurin, die kalziumabhängige Signalübertragung auf der Hemmung von Wegen von T-Zellen führt, wodurch die Transkription verhindert wird und die Aktivierung von Lymphokin-Genen. Insbesondere hemmt Tacrolimus die Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus hemmt T-Zell-Aktivierung und Proliferation abhängiger B-T-Zellen sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, -3 und γ-Interferon) und die Expression von Interleukin-2-Rezeptor. Beim Menschen wurde die Verteilung von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als zweiphasig beschrieben. Im Blutkreislauf ist Tacrolimus stark mit Erythrozyten assoziiert. In signifikantem Ausmaß (> 98,8%) ist es an Plasmaproteine gebunden. T0,5 Tacrolimus ist lang und erreicht unterschiedliche Werte. Bei gesunden Menschen ist der durchschnittliche T0,5 im Vollblut beträgt etwa 43 Stunden. Bei erwachsenen und pädiatrischen Lebertransplantation ist jeweils 11,7 h und 12,4 h im Vergleich zu 15,6 h bei erwachsenen Nierentransplantationsempfängern. Erhöhte Clearance trägt zu einer kürzeren Halbwertszeit bei Transplantatempfängern bei. Tacrolimus wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich mit Cytochrom P450-3A4. Es wird auch in der Darmwand signifikant metabolisiert. Mehrere Metaboliten wurden identifiziert, von denen nur einer unter Bedingungen zeigtein vitro immunsuppressive Wirkung ähnlich wie Tacrolimus. Das Medikament wird fast ausschließlich in Form von Metaboliten ausgeschieden, hauptsächlich Kot, nur 2% - Urin.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder anderen Makroliden und alle anderen Komponenten der Zubereitung (insbesondere Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl oder dergleichen).
Vorsichtsmaßnahmen:
Wegen der Gefahr von Kardiomyopathie (Hypertrophie oder Partitionen), Patienten unter immunsuppressiver Therapie mit Herzerkrankungen unterziehen, Kortikosteroide, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberinfektionen, Ödeme, Flüssigkeitsüberlastung sowie kleine Kinder und Patienten mit schwerer Einnahme Immunsuppression solle überwacht werden, unter Verwendung von Verfahren wie Echokardiographie, EKG vor und nach der Transplantation (beispielsweise 3 Monate, und nach 9-12 Monaten..) - im Fall von Defekten Verringerung oder Änderung des Arzneimittels zu dosieren. Vorsicht ist bei Patienten geboten, bei denen der Verdacht auf eine angeborene QT-Verlängerung besteht. Bei Patienten, die mit dem Präparat behandelt wurden, wurden lymphoproliferative Störungen beobachtet, die mit EBV assoziiert sind. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit dem Produkt geändert wurde, sollte die Antilymphozyten-Therapie nicht gleichzeitig angewendet werden. Das Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen ist bei sehr jungen Kindern erhöht (<2 N..), In denen keine Hinweise auf Antikörper gegen EBV viralen Capsid-Antigen; in dieser Patientengruppe sollten vor Beginn der Behandlung entsprechende serologische Tests durchgeführt werden. Wenn während der Behandlung mit Tacrolimus mit Symptomen anzeigt posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES), wie Kopfschmerzen, mentalen Status verändert, Krampfanfälle, Sehstörungen, einer radiologischen Verfahren (beispielsweise Magnetresonanztomographie, MRI.); im Falle der Diagnose von PRES wird empfohlen, einen normalen Blutdruck, Anfallskontrolle und sofortige Absetzen des Medikaments zu halten. Bei Patienten unter immunsuppressiver Zubereitungen einschließlich Tacrolimus Einnahme, besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen), unter anderem.BK-Virus (Nephropathie) und JC (progressive multifokale Leukoenzephalopathie); dies sollte bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion oder neurologischer Symptome während der Therapie berücksichtigt werden. Eine versehentliche Verabreichung an die Arterie oder perivaskuläre Wand kann zu Irritationen an der Injektionsstelle führen. Enthalten in der Herstellung Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl kann anaphylaktoiden Reaktionen führen - sollte bei Patienten mit Vorsicht verwendet werden, die zuvor intravenöse Injektion oder Infusion erhalten haben, ein Derivat davon enthält, und bei Patienten mit Allergie. Das Risiko einer Anaphylaxie kann reduziert werden, wenn langsame Infusion oder durch vorherige Verabreichung eines Antihistaminikum Behandlung.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Aufgrund der Notwendigkeit der Behandlung, kann die Tacrolimus bei schwangeren Frauen in Abwesenheit sicherere Alternative und wenn die gefühlte Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus in Betracht gezogen werden. Die Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle Nebenwirkungen (insbesondere Auswirkungen auf die Nieren). Es besteht das Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen.) Sowie das Risiko einer Hyperkaliämie bei Neugeborenen, die jedoch spontan wieder normalisiert. Frauen, die das Produkt einnehmen, sollten nicht stillen. Bei Ratten wurde eine schädliche Wirkung auf die männliche Fertilität beobachtet.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Nierenfunktionsstörungen, Hyperglykämie, Diabetes, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Schlaflosigkeit. Häufig: ischämische Herzkrankheit, Tachykardie, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, nicht in den Standardergebnissen der roten Blutkörperchen, Krämpfe, Verwirrtheit, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathie, Schwindel, Schwierigkeiten beim Schreiben, Störungen des Nervensystems passen, verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenkrankheiten, Tinnitus, Dyspnoe, interstitielle Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Staus und Rhinitis, Entzündungen, Geschwüre und Perforation des Magens und des Darmes, aus dem Magen-Darm-Entzündung Blutungen und Geschwüre im Mund, Aszites, Erbrechen, Magen-Darm und Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Blähungen, Völlegefühl und Blähungen, weicher Stuhl, Magen-Darm-Symptome und Beschwerden, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, Nierentubulusnekrose, toxischer Nephropath Atia, abnormer Urintest, Erkrankungen der Blase und die Harnröhre, Juckreiz, Hautausschlag, Haarausfall, Akne, übermäßiges Schwitzen, Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten und Rückenschmerzen, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention ein Überschuß von Harnsäure im Blut, verminderten Appetit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, erhöhter Blutcholesterinspiegel, erhöhen Triglyceride, andere Elektrolytstörungen, Transplantatfunktionsstörung, Blutungen, Ereignisse, thromboembolischen und ischämischen periphere vaskuläre Erkrankungen, Hypotension periphere, Schwäche, Fieber, Schwellungen, Schmerzen und Beschwerden, alkalische Phosphatase-Aktivität erhöht, Gewichtszunahme, beeinträchtigt Fähigkeit, die Temperatur der Körper, die Leber und Anomalien des Leberenzyms gelber Kern Stase zu fühlen Sie und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis, Angstsymptome, Verwirrung und Desorientierung, Depression, depressive Verstimmung, Stimmungsstörungen, Alpträume, Halluzinationen, psychische Störungen. Gelegentlich: Arrhythmie, Kammerflimmern und Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Hypertrophie, Herzrhythmusstörungen supraventrikuläre, Palpitationen, abnormales EKG, abnorme Herzfrequenz und Herzfrequenz, Gerinnungsstörungen, fallen nicht in den normalen Parameter Koagulation und Blutungen, Panzytopenie, Neutropenie, Koma, hämorrhagischem Schlaganfall, des zentralen Nervensystems und Schlaganfall, zerebrovaskulärer, Lähmung und Paralyse, Enzephalopathie, Störungen der Sprache und die Sprache, Amnesie, Katarakt, Taubheit, respiratorische Insuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma, paralytischer Ileus Darm, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhter Blut Amylase, gastroösophagealen Reflux-Krankheit, Beeinträchtigung der Magenentleerung, Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Dermatitis, Lichtempfindlichkeit, Gelenkerkrankung, Dehydratation .Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie, Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose Glied, Schock, Multiorganversagen, grippeähnliche Symptome, Temperatur-Intoleranz, Engegefühl in der Brust, Nervosität, Unwohlsein, Zunahme der Blutlaktatdehydrogenase, Gewichtsverlust, Dysmenorrhoe, Blutungen aus der Gebärmutter, psychotische Störungen. Selten: Perikarderguß, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, erhöhte Spannung, Erblindung, Nervensensorische Taubheit, ACUTE respiratory distress syndrome, Subileus Gastrointestinaltraktes, pseudocyst Pankreasnekrose, toxische epidermale necrolysis, Hirsutismus, Durst, fall, Brustenge reduzierte Motilität, Geschwüre, Arteria hepatica Thrombose, venookklusive Lebererkrankung. Sehr selten: abnorme EKG, Myasthenia gravis, Hörstörungen, Nephropathie, hämorrhagische Zystitis, Stevens-Johnson-Syndrom, erhöhte Körperfett, Leberversagen, Verengung des Gallengangs. Wie bei anderen Immunsuppressiva, Tacrolimus-Therapie erhöht oft das Risiko von Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen). Bestehende Infektionen können sich verschlimmern. Sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen können auftreten. Bei Patienten mit Immunsuppressiva (einschließlich Tacrolimus) behandelt, Fälle Nephropathie BK Virus verbunden sind, sowie Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), verbunden mit dem JC-Virus-Infektion. Patienten mit immunsuppressiver Therapie haben ein erhöhtes Risiko für maligne Tumoren. Im Zusammenhang mit Tacrolimus wurden gutartige und bösartige Tumoren berichtet, einschließlich Störungen von EBV-assoziierten lymphoproliferativen malignen Erkrankungen und die Haut. Bei Patienten, die Tacrolimus erhielten, wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Dosierung:
Die Behandlung mit der Zubereitung erfordert eine sorgfältige Überwachung durch entsprechend geschultes und ausgestattetes Personal. Die unten angegebenen Startdosisempfehlungen sollten nur als Richtschnur betrachtet werden. Die Dosierung sollte auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit Monitor Wirkstoffspiegel im Blut individualisiert werden. Treten klinische Abstoßungssymptome auf, sollte eine Änderung der immunsuppressiven Therapie erwogen werden. Im Allgemeinen können Sie damit beginnen, das Medikament oral zu verabreichen. In der frühen postoperativen Phase Formulierung wird es in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva routinemäßig verabreicht werden. Das Konzentrat sollte nur für die Infusion nach Verdünnung in 5% iger Glucoselösung oder 0,9% iger NaCl-Lösung verwendet werden. Die Konzentration der rekonstituierten Lösung sollte zwischen 0,004 mg / ml und 0,1 mg / ml liegen. Das Gesamtvolumen der als intravenöse Infusion über 24 Stunden verabreichten Lösung beträgt 20 bis 500 ml. Die Lösung sollte in Glasgefäßen oder Polyethylengefäßen hergestellt werden. Die zur Herstellung und Verabreichung der Zubereitung verwendeten Spritzen, Infusionssets und sonstigen Geräte sollten kein PVC enthalten. So schnell wie möglich sollte das Medikament von intravenös zu oral geändert werden. Die intravenöse Therapie sollte nicht länger als 7 Tage dauern. Lebertransplantation. Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Erwachsenen: Die Verabreichung des Arzneimittels sollte etwa 12 Stunden nach Beendigung der Operation begonnen werden; wenn der klinische Zustand des Patienten nicht orale Verabreichung der Dosis ermöglichen, beginnt die intravenöse Verabreichung in einer Dosis von 0,01 bis 0,05 mg / kg pro Tag als kontinuierliche Infusion über 24 Stunden.Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei KindernWenn der klinische Zustand des Patienten, die orale Dosierung verhindert, eine Anfangsdosis von 0,05 mg / Tag soll für 24 Stunden durch kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.Dosisanpassung in der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern: Die übliche Dosis ist in der postoperativen Periode reduziert, und in einigen Fällen die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und Tacrolimus allein zurückzuziehen. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach einer Organtransplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und möglicherweise eine weitere Dosisanpassung erforderlich machen.Therapie bei Transplantatabstoßung bei Erwachsenen und Kindern: Ablehnung in einer erhöhten Dosis verwendet Episoden, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und Einführung von Kurz Mono- / polyklonalen Antikörpern. Wenn toxische Wirkungen beobachtet werden, muss die Dosis von Tacrolimus möglicherweise reduziert werden.Im Falle einer Änderung der Anwendung von Tacrolimus sollte die Behandlung mit der oralen Anfangsdosis beginnen, die bei der primären Immunsuppression empfohlen wird.Nierentransplantation. Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Erwachsenen: Die Verabreichung des Arzneimittels sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende des chirurgischen Eingriffs begonnen werden; Wenn der klinische Zustand des Patienten keine orale Dosierung erlaubt, sollte die intravenöse Verabreichung in einer Dosis von 0,05-0,1 mg / kg / Tag in einer kontinuierlichen Infusion über 24 Stunden eingeleitet werden.Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei KindernWenn der klinische Zustand des Patienten keine orale Dosierung zulässt, sollte die Anfangsdosis von 0,075-0,1 mg / kg / Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion über 24 Stunden verabreicht werden.Dosisanpassung in der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern: Die übliche Dosis ist in der Zeit nach der Transplantation reduziert, in einigen Fällen kann die gleichzeitige Anwendung anderer Immunsuppressiva beendet werden und Tacrolimus und das andere Medikament sollten verwendet werden. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach einer Organtransplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und möglicherweise eine weitere Dosisanpassung erforderlich machen.Therapie bei Transplantatabstoßung bei Erwachsenen und Kindern: Ablehnung in einer erhöhten Dosis verwendet Episoden, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und Einführung von Kurz Mono- / polyklonalen Antikörpern. Wenn toxische Wirkungen beobachtet werden, muss die Dosis von Tacrolimus möglicherweise reduziert werden. Im Falle einer Änderung der Anwendung von Tacrolimus sollte die Behandlung mit der oralen Anfangsdosis beginnen, die bei der primären Immunsuppression empfohlen wird.Herztransplantation. Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei ErwachsenenTacrolimus kann gleichzeitig mit der Antikörperinduktion (was einen späteren Beginn der Tacrolimusbehandlung ermöglicht) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion verwendet werden. Nach der Antikörperinduktion sollte die orale Verabreichung von Tacrolimus eingeleitet werden. Die Verabreichung des Arzneimittels sollte innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs sofort nach Stabilisierung des klinischen Zustands des Patienten begonnen werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten nicht orale Verabreichung der Dosis nicht zulässt, beginnt die intravenöse Verabreichung in einer Dosis von 0,01-0,02 mg / kg pro Tag als kontinuierliche Infusion über 24 Stunden. Erscheint auch eine anderes Dosierungsschema der Verabreichung von Tacrolimus beinhaltet oral innerhalb von 12 Stunden nach Transplantation - dieses Schema wurde bei Patienten angewendet, die kein Organversagen aufwiesen (z. B. Nierenversagen).Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Kindern: Tacrolimus wurde mit oder ohne Antikörperinduktion verwendet. Bei Patienten ohne die Induktion von Antikörpern, wenn Tacrolimus-Therapie mit der intravenösen Verabreichung beginnt, ist die empfohlene Anfangsdosis von 0,03 bis 0,05 mg / kg pro Tag als kontinuierliche Infusion für 24 h bis zum Tacrolimus Vollblut 15-25 ng / ml. Der Verabreichungsweg sollte aus klinischer Sicht so oft wie möglich auf orale Verabreichung umgestellt werden. Die erste Dosis zur oralen Behandlung sollte 8-12 Stunden nach Absetzen der Infusion begonnen werden. Nach der Antikörperinduktion wird die orale Verabreichung initiiert.Dosisanpassung in der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern: Die übliche Dosis der Zubereitung nimmt in der Zeit nach der Transplantation ab. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach einer Organtransplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und möglicherweise eine weitere Dosisanpassung erforderlich machen.Therapie bei Transplantatabstoßung bei Erwachsenen und Kindern: Ablehnung in einer erhöhten Dosis verwendet Episoden, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und Einführung von Kurz Mono- / polyklonalen Antikörpern. Bei Patienten, die auf die Anwendung von Tacrolimus umgestellt haben, sollte das Präparat oral verabreicht werden.Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann es notwendig sein, die Dosis zu reduzieren, um die niedrigste Konzentration im Blut innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kindern werden im Allgemeinen Dosen verabreicht, die 1,5-2 höher sind als bei Erwachsenen, um ähnliche Konzentrationen im Blut zu erreichen. Änderung der Anwendung von Ciclosporin: Vorsicht ist beim Wechsel von einer Therapie mit Ciclosporin zu einer Therapie mit Tacrolimus geboten. Die Behandlung mit Tacrolimus kann nach der Messung der Ciclosporin-Blutkonzentration und der Beurteilung des klinischen Zustands des Patienten begonnen werden.Wenn die Cyclosporinspiegel im Blut erhöht sind, sollte Tacrolimus verzögert werden. In der Praxis beginnt die Behandlung mit Tacrolimus 12-24 h nach dem Absetzen von Cyclosporin. Nach der Umstellung auf Tacrolimus sollte die Konzentration von Cyclosporin im Blut weiter überwacht werden. Dosierung sollte in erster Linie basierend auf individuelle klinische Bewertung der Abstoßung und Verträglichkeitstoleranz bei einzelnen Patienten angepasst werden. Die immunologischen Methoden zur Bestimmung der Konzentration von Tacrolimus im Vollblut dienen als Hilfsmittel zur Beurteilung der optimalen Dosierung. Die niedrigsten Blutspiegel von Tacrolimus sollten während der Organtransplantation überwacht werden. Bei oraler Verabreichung sollten die niedrigsten Blutkonzentrationen ungefähr 12 Stunden nach der Dosierung unmittelbar vor der nächsten Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutkonzentrationsbestimmungen hängt vom klinischen Bedarf ab. Die niedrigsten Blutkonzentrationen sollten in der ersten Zeit nach der Transplantation etwa zweimal pro Woche und dann periodisch während der Erhaltungsbehandlung gemessen werden; Sie sollten auch nach Anpassung der Dosis überwacht werden, indem Veränderungen in der immunsuppressiven Therapie eingeführt und gleichzeitig Verbindungen verabreicht werden, die die Konzentration von Tacrolimus im Vollblut verändern können. Die Analyse von Daten aus klinischen Studien legt nahe, dass bei den meisten Patienten ein Behandlungserfolg erzielt werden kann, wenn die niedrigsten Tacrolimus-Blutkonzentrationen unter 20 ng / ml bleiben. Der klinische Zustand des Patienten sollte bei der Interpretation von Veränderungen der Arzneimittelkonzentrationen im Vollblut berücksichtigt werden. In der klinischen Praxis wurden die niedrigsten Arzneimittelkonzentrationen im Vollblut im Allgemeinen in dem Bereich von 5-20 ng / ml in Leberempfängern und 10-20 ng / ml in Nieren- und Herzempfängern in der frühen Zeit nach der Transplantation aufrechterhalten. Während der Erhaltungsphase blieben die Blutwerte bei Patienten mit transplantierter Leber, Niere und Herz im Allgemeinen zwischen 5 und 15 ng / ml.