Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit niedrigem oder mittlerem immunologischem Risiko. Es wird empfohlen, das Präparat zunächst in Kombination mit Ciclosporin in einer Mikroemulsion und Corticosteroiden für 2 bis 3 Monate zu verwenden. Das Präparat kann in der Erhaltungstherapie in Kombination mit Kortikosteroiden nur unter der Bedingung eines allmählichen Absetzens von Cyclosporin in der Mikroemulsion verwendet werden.
Zutaten:
1 Tabl Dragees oder 1 ml Lösung enthalten 1 mg Sirolimus.
Aktion:
Selektives Immunsuppressivum. Sirolimus hemmt die Aktivierung von T-Lymphozyten, die durch die Mehrheit der exzitatorischen Faktoren induziert wird, durch Blockieren der intrazellulären Signaltransduktion, abhängig und unabhängig von Calciumionen. Die therapeutische Wirkung von Sirolimus hängt von einem anderen Mechanismus ab als die Wirkung von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen Immunsuppressiva. Sirolimus bindet an die spezifischen zytosolischen Protein FKBP-12 und FKBP-12-Komplex-Sirolimus hemmt die Aktivierung von mTOR Säugetieren (Kinasen essentiell für Zellzyklus-Progression). Die Hemmung der mTOR-Aktivität führt zur Blockierung einiger spezifischer Signaltransduktionswege in der Zelle und schließlich zur Hemmung der Lymphozytenaktivierung, was zu einer Immunsuppression führt. Nach oraler Verabreichung wird Sirolimus schnell absorbiert und erreicht Cmax nach 2 Stunden bei Patienten nach Nierentransplantation in der Stabilisierungsphase, Erhalt mehrerer Dosen. Die therapeutische Wirkung beider Formen des Arzneimittels bei Nierentransplantatempfängern ist dieselbe. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin beträgt etwa 14%. Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Blutkonzentration um etwa das 3-fache erhöht. Die Halbwertszeit von Sirolimus in der endgültigen Beseitigung der Nierentransplantationspatienten in der Phase der Stabilisierung, um das Medikament in der mehrfachen oralen Dosen erhält, ist 62 ± 16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und mittlere Steady-State-Konzentrationen nach 5-7 Tagen erreicht . Sirolimus dringt sehr stark in die Morphingelemente des Blutes ein. Es ist ein Substrat sowohl von CYP3A4 als auch von P-Glykoprotein und wird im O-Demethylierungs- und / oder Hydroxylierungsprozess stark metabolisiert. Im menschlichen Vollblut kommt Sirolimus hauptsächlich in der unveränderten Form vor, die in über 90% in der immunsuppressiven Aktivität des Arzneimittels besteht. Das Medikament wird hauptsächlich im Kot und nur in etwa 2% - mit dem Urin ausgeschieden.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Sirolimus oder einen der sonstigen Bestandteile.
Vorsichtsmaßnahmen:
Klinische Erfahrungen mit Sirolimus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht ausreichend - eine Anwendung wird nicht empfohlen. Das Produkt wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht ausreichend getestet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, ein sorgfältige Überwachung der Talkonzentrationen von Sirolimus in Vollblut auch bei diesen Patienten nach dem Laden Dosis oder Dosen nach der Änderung sollte für einen längeren Zeitraum von therapeutischen Konzentrationen des Medikaments bis zum Erreichen stabile Konzentrationen überwacht werden. Bei Patienten mit Immunsuppressiva, einschließlich Sirolimus, besteht unter anderem ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen) VirusPolyoma BK (verursacht Nephropathie) undPolyoma JC (verursacht progressive multifokale Leukoenzephalopathie); dies sollte bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion oder neurologischer Symptome während der Therapie berücksichtigt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Präparates in der immunsuppressiven Therapie bei Lebertransplantationspatienten oder Patienten mit Lungentransplantation wird nicht nachgewiesen - Gebrauch wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. In zwei klinischen Studien bei Patienten mit transplantierter Leberde novo die Verwendung von Sirolimus in Kombination mit Cyclosporin oder Tacrolimus wurde mit einer erhöhten Inzidenz von hepatischer Arterienthrombose, meist führender Verlust oder Tod zu pfropfen.Bei Lebertransplantationspatienten versagten eine Änderung in der Behandlung basierend auf Calcineurin-Inhibitor (CNI) für auf syrolimusie basierte Behandlung zu demonstrieren; die Zahl der Fälle von akuter Abstoßung innerhalb von 12 Monaten. war signifikant höher in der Behandlungsgruppe nach dem Wechsel auf Sirolimus als in der CNI Fortsetzung Gruppe. Bei Patienten mitde novo Lungentransplantation Sirolimus wurde als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie verwendet anastomotic Bronchitis zu zerstreuen, in den meisten Fällen tödlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umwandlung Calcineurin-Inhibitoren auf Sirolimus in Wartung Nierentransplantation. Patienten, die Ciclosporin Erhaltungstherapie abgebrochen, gibt es eine geringere Konzentration von Kreatinin und höherer Filtrationsrate sowie eine geringere Inzidenz von Malignomen als Patienten Cyclosporin verbleibt, können nicht für die Erhaltungstherapie fortgesetzt gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin mit Sirolimus empfohlen werden. Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, Sirolimus kann die Wiederherstellung der Nierenfunktion verzögern. Bei Patienten mit einem BMI von mehr als 30 kg / m2 pc. Es besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine abnormale Wundheilung. Bei Patienten mit nachgewiesener Hyperlipidämie, bevor eine immunsuppressive Therapie initiieren, bestehend aus Sirolimus, sollten Sie das Risiko-Nutzen-Verhältnis prüfen; ähnliche Neubewertung des Nutzen-Risiko-Weite Therapie mit soll bei Patienten mit schweren refraktärem Hyperlipidämie durchgeführt werden. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von anderen Arzneimitteln ausgeübt werden, sind bekannt negativen Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben. Sirolimus Tabletten, die Sucrose und Lactose - intolerante Patienten Fruktose, Galaktose-Intoleranz, beeinträchtigte Glukose-Galaktose-Malabsorption, Saccharase-Isomaltase, Laktase-Mangel Lapp, zu bewerten den Risiko-Nutzen vor Tabletten Sirolimus verschreiben.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Während der Schwangerschaft nicht verwenden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig. Im Verlauf der Therapie und für 12 Wochen. Danach muss eine wirksame Empfängnisverhütung verwenden. Das Stillen sollte während der Behandlung abgebrochen werden.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Anämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Kopfschmerzen, Zysten Lymphe, Bluthochdruck, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Akne, Gelenkschmerzen, periphere Ödeme, Fieber, Schmerzen, erhöhte Blutlactat-Dehydrogenase-Aktivität, erhöhte Blutkreatinin. Häufig: Sepsis, Pneumonie, Pyelonephritis, Herpes-simplex-Infektionen, Pilz-, virale und bakterielle Infektionen (wie Infektionen durchMycobakterium einschließlich Tuberkulose, Viren, Epstein-Barr-Virus, CMV, Viren, Varicella-Zoster), Hautkrebs, thrombotische Thrombozytopenie oder hämolytisch-urämisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie, Diabetes mellitus, Tachykardie, tiefe Venenthrombose, Lungenentzündung, Pleuraerguss, Blutungen nasale Entzündung der Mundschleimhaut, Aszites, Anomalien in Leberfunktionstests, AST und ALT, Hautausschlag, Osteonekrose, Proteinurie, abnorme Wunde, Schwellung, Fieber. Gelegentlich Lymphomen oder Hyperplasie der lymphatischen Gewebe nach der Transplantation, Panzytopenie, Perikarderguß (einschließlich hämodynamisch signifikanten Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), Lungenembolie, Lungenblutung, Bauchspeicheldrüsenentzündung, nephrotisches Syndrom. Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer oder anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, exfoliative Dermatitis, verursacht durch Hypersensitivitätsvaskulitis, Lymphödem, Alveolarproteinose. können sich aus Immunsuppression erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut. Bei Patienten mit Immunsuppressiva, einschließlich Sirolimus, wurden Fälle von Virusinfektionen berichtetPolyoma BK, Nephropathie verursachen undPolyoma JC multifokale Leukoenzephalopathie induziert. Das Auftreten von Lebertoxizität beobachtet worden, welche mit zunehmender Gefahr der minimale Konzentration im Blut erhöht werden kann. Fatale hepatische Nekrose wurde selten mit erhöhten Spiegeln des Sirolimus im Blut beschrieben.Bei Patienten eine immunsuppressive Behandlung erhalten, einschließlich Sirolimus aufgetreten, manchmal tödliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschließlich Lungenentzündung und selten Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie und Lungenfibrose), bei denen keine Ätiologie diagnostiziert infektiös. Nach Transplantation anormale Wundheilung, einschließlich der Oberflächen dehiscence, Anastomosen-Burst (z.B .., wunde, vaskuläre, Atemwege, Harnleiter, Gallengänge). Bei einigen Patienten wurden Spermienparameter beobachtet, wenn das Produkt verwendet wurde. Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, Sirolimus kann die Wiederherstellung der Nierenfunktion verzögern. Die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus und Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko von hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische Purpura, thrombotische Mikroangiopathie erhöhen. Fälle von fokalen, segmentale Glomerulosklerose und der Flüssigkeitsansammlung, einschließlich periphere Ödeme, Schwellung aufgrund lymphatische Obstruktion, Pleuraerguss, Perikarderguss (einschließlich hämodynamisch bedeutende Ergüssen bei Kindern und Erwachsenen).
Dosierung:
Die Behandlung mit dem Präparat sollte von einem Facharzt durchgeführt werden, der auf dem Gebiet der Transplantologie angemessen qualifiziert ist. Oral verabreicht werden. Erwachsene.Erstbehandlung (Innerhalb von 2-3 Monaten nach der Transplantation) typischerweise verwendetes Dosierungsschema beinhaltet die Verabreichung einer Initialdosis von 6 mg so bald wie möglich nach der Transplantation, gefolgt von einer Dosis von 2 mg einmal täglich. Die Dosis sollte individuell angepasst werden, so dass minimaler Sirolimus Vollblut, gemessen vor der Verabreichung der nächsten Dosis im Bereich von 4-12 ng / ml (chromatographischen Assay). Die Behandlung mit dem Präparat sollte optimiert werden, während die Dosis von Corticosteroiden und Ciclosporin als Mikroemulsion allmählich reduziert wird. Die empfohlene Mindestkonzentration von Ciclosporin innerhalb der ersten 2-3 Monate nach der Transplantation sind 150-400 ng / ml (mittels monoklonaler Antikörper oder andere äquivalente Verfahren bestimmt).Erhaltungsbehandlung:. Innerhalb von 4-8 Wochen Ciclosporin allmählich unterbrochen wird, und die Dosis von Sirolimus im Bereich von 12-20 ng / ml (chromatographischen Assay), so daß die Mindestkonzentration von Vollblut modifiziert werden müssen. Sirolimus sollte mit Kortikosteroiden gegeben werden. Bei Patienten, bei denen fehlgeschlagen Absetzen von Ciclosporin oder nicht ausgeführt werden können, sollen Sie nicht mit der Kombination von Cyclosporin und Sirolimus für einen Zeitraum länger als 3 Monate nach der Transplantation fortzusetzen. Bei diesen Patienten sollte das Präparat in klinischen Fällen abgesetzt und ein alternatives immunsuppressives Regime eingesetzt werden. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass schwarze Patienten höhere Dosen benötigen und höhere Konzentrationen von Sirolimus aufrechterhalten, um die gleiche therapeutische Wirksamkeit wie bei Patienten anderer Rassen zu erreichen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um zu bestimmen, ob die Reaktion auf Sirolimus bei älteren Patienten (> 65 Jahre) von der Reaktion bei jüngeren Patienten abweicht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Clearance von Sirolimus verringert sein. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis um etwa die Hälfte zu reduzieren. Es besteht keine Notwendigkeit, die Beladungsdosis der Zubereitung zu modifizieren. Für eine optimale Behandlung mit Sirolimus ist die Überwachung seiner Konzentrationen bei allen Patienten erforderlich. Sirolimuskonzentrationen im Vollblut sollten bei den folgenden Patientenpopulationen genau überwacht werden: bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion; wenn CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren zusammen verabreicht und abgesetzt werden; wenn die Dosis von Cyclosporin signifikant reduziert oder entfernt wird. Bei den genannten Patientengruppen besteht die höchste Wahrscheinlichkeit, eine spezielle Dosierung zu verwenden. Optimal sollte die Dosierung basierend auf dem Wert von mehr als einer minimalen Konzentration, bestimmt mehr als 5 Tage nach der vorherigen Dosisanpassung, bestimmt werden. Die Überwachung therapeutischer Konzentrationen kann nicht die einzige Grundlage sein, um die Sirolimustherapie zu modifizieren.Besondere Aufmerksamkeit sollte Zeichen und Symptomen, Gewebebiopsien und Laborparametern geschenkt werden. Um Schwankungen der Konzentrationen von Sirolimus zu minimieren, die Formulierung soll zum gleichen Zeit in Bezug auf den Zeitpunkt der Annahme von Cyclosporin nach 4 Stunden nach der Verabreichung von Cyclosporin eingenommen werden, beobachteten die konsequent entweder auf nüchternen Magen oder mit einer Mahlzeit annehmen. Patienten können auf Tabletten mit einer äquivalenten Sirolimus-Dosis umgestellt werden; Es wird jedoch empfohlen, eine Mindestkonzentration von 1-2 Wochen nach der Änderung der Form des Arzneimittels zu messen, um zu bestätigen, dass die Mindestkonzentrationen innerhalb des empfohlenen Bereichs liegen. Nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin liegen die empfohlenen Talspiegel von Sirolimus bei 12-20 ng / ml (chromatographisch bestimmt). Im Durchschnitt ist es notwendig, die Dosis von Sirolimus 4 mal nach Absetzen von Cyclosporin zu erhöhen. Die Dosisanstiegsrate sollte der Ciclosporin-Entzugsrate entsprechen. Die maximale Tagesdosis von Sirolimus sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn zusätzlich zur Erhaltungsdosis eine Ladedosis erforderlich ist und die geplante Tagesdosis 40 mg überschreitet, sollte die Ladedosis innerhalb von 2 Tagen verabreicht werden. Mindestkonzentrationen sollten nach Verabreichung der Anfangsdosis (Dosen) mindestens 3-4 Tage lang überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, Dosisänderung oder nach dem Belastungsdosis von Sirolimus Ebenen sollten alle 5-7 Tage bis 3 aufeinanderfolgende Messungen vor der Verabreichung der nächsten Dosis überwacht werden, um eine stabile Konzentration von Sirolimus zu erhalten, da auf Grund der längeren Zeitraum ist Halbwertszeit wird mit einer Verzögerung erreicht. Um die Lösung als Lösung zu nehmen, verwenden Sie die Dosierspritze; Das Arzneimittel sollte in Wasser oder Orangensaft verdünnt werden (zur Verdünnung keine anderen Flüssigkeiten einschließlich Grapefruitsaft verwenden); Die verdünnte Lösung verdünnen und sofort trinken. Schlucken Sie die Tabletten ganz, nicht kauen oder teilen.