Anti-Pilz-Mittel mit einem breiten Spektrum von Triazol sind für den Einsatz bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 Jahren in der Behandlung von invasiver Aspergillose; Behandlung von Candidämie bei Patienten ohne begleitende Neutropenie; Behandlung von schweren, invasiven Infektionen mit Fluconazol-resistentCandida (inklC. Krusei); Behandlung von schweren Pilzinfektionen verursacht durchScedosporium spp. undFusarium spp. Voriconazol sollte primär bei Patienten mit fortschreitenden, potenziell lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden. Prävention invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT).
Zutaten:
1 Tabl powl. enthält 50 mg oder 200 mg Voriconazol. Tabelle. enthalten Lactose. 1 ml Suspension (nach Verdünnen des Pulvers mit Wasser) enthält 40 mg Voriconazol. Die Suspension enthält Saccharose.
Aktion:
Antimykotika, ein Triazol-Derivat. Natürlich hemmt Cytochrom P450-abhängige Demethylierung der 14-α-Sterin, was zu Störungen der Ergosterin-Synthese und Zerstörung der Zellwand von Pilzen. Showsin vitro starke antimykotische Aktivität gegenCandida spp. (einschließlich refraktär zu FluconazolC. Krusei, C. albicans undC. glabrata) und fungizide Wirkung aufAspergillus spp., Scedosporium spp. undFusarium spp. Die vollständige oder teilweise klinische Wirksamkeit von Voriconazol wurde bei Typ-induzierten Infektionen nachgewiesenAspergillus- (A. flavus, A. Fumigatus, A. terreus, A. Niger, A. Nidulaner), geben Sie einCandida (C. albicans, C. Krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. Parapsilosis und einige StämmeC. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii) und auch gegenScedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) undFusarium spp. Voriconazol weist eine nichtlineare Kinetik auf, und die pharmakokinetischen Parameter zeigen eine signifikante individuelle Variabilität. Es wird schnell und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt (Bioverfügbarkeit 96%), mit 1-2 Stunden nach dem maximalen Konzentration im Blut absorbiert. Fetthaltige Nahrung reduziert die Bioverfügbarkeit des Medikaments. Die Plasmaproteinbindung beträgt 58%. Voriconazol dringt gut in Gewebe ein. Es wird in der Leber durch Cytochrom-P-450-Enzyme (hauptsächlich CYP 2C19) metabolisiert; der Hauptmetabolit ist mikrobiologisch inaktiv. T0,5 im Blut ist ungefähr 6 Stunden.Das Medikament wird hauptsächlich im Urin, hauptsächlich in Form von Metaboliten, ausgeschieden; <2% werden unverändert ausgeschieden.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Co-Verabreichung mit CYP3A4 Substraten, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da die erhöhte Konzentration des Wirkstoffs im Plasma kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und eine seltene Art von Arrhythmie führenTorsades de Pointes. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin, Carbamazepin oder Phenobarbital, kann erheblich die Plasmaspiegel von Voriconazol verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von einer Standarddosis von Voriconazol mit Efavirenz 400 mg einmal täglich oder mehr ist kontra da Efavirenz signifikant die Plasmakonzentrationen von Voriconazol bei gesunden Probanden reduziert, wenn bei solchen Dosen verwendet (Voriconazol auch deutlich erhöht die Konzentration von Efavirenz). Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in der hohen Dosis (400 mg zweimal täglich oder mehr), da Ritonavir signifikant die Plasmakonzentrationen von Voriconazol bei gesunden Probanden reduziert, wenn bei dieser Dosis verwendet. Die gleichzeitige Verabreichung von Ergotalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die durch CYP3A4 Substrate sind auf die erhöhte Konzentration des Wirkstoffs im Plasma zu ergotism führen kann. Co-Verabreichung mit Sirolimus, weil es seine Plasmakonzentration signifikant erhöhen kann. Gleichzeitige Verwendung mit Johanniskraut.
Vorsichtsmaßnahmen:
Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung an Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azolen geboten. Aufgrund des Risikos von QTc-Verlängerung und typbezogenen ArrhythmienTorsades de PointesVoriconazol sollte bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren, die mit Arrhythmien in Zusammenhang stehen können, mit Vorsicht angewendet werden: kongenitale oder erworbene Verlängerung des QTc-Intervalls; Kardiomyopathie, vor allem, wenn Herzinsuffizienz, Sinusbradykardie, symptomatische Arrhythmien, die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollen vor und während der Behandlung mit Voriconazol nach Bedarf überwacht und angepasst werden. Patienten, die Voriconazol erhalten, müssen sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Das klinische Management sollte eine Laborbeurteilung der Leberfunktion (insbesondere AST- und ALT-Aktivitätstests) zu Beginn der Behandlung und mindestens einmal pro Woche im ersten Behandlungsmonat umfassen. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein, aber wenn sie auf der Grundlage der Bewertung der Nutzen-Risiko-Behandlung fortgesetzt wird, können Sie die Häufigkeit der Tests reduzieren und machen sie einmal im Monat, wenn die Ergebnisse der Leberfunktionstests nicht ändern. Im Falle eines signifikanten Anstiegs der Ergebnisse von Leberfunktionstests sollte die Behandlung abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für einen bestimmten Patienten rechtfertigt eine Fortsetzung der Behandlung. Die Überwachung der Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Es gab Berichte über verlängerte visuelle Nebenwirkungen, einschließlich verschwommenes Sehen, Optikusneuritis und kongestive Bandscheiben. Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, sollten auf Nierenfunktion einschließlich einer Laboruntersuchung unter besonderer Berücksichtigung des Serumkreatinins überwacht werden. Patienten, insbesondere Kinder, mit Risikofaktoren für akute Pankreatitis (z. B. kürzliche Chemotherapie, HSCT-Stammzelltransplantation) sollten während der Behandlung mit dem Produkt engmaschig überwacht werden. In dieser klinischen Situation kann die Untersuchung der Amylase- oder Lipaseaktivität im Serum in Betracht gezogen werden. Wenn der Ausschlag eines Patienten auftritt, sollte er genau überwacht werden, und wenn Veränderungen progressiv sind, sollte Voriconazol abgesetzt werden. Aufgrund des Risiko von phototoxischen Reaktionen und Pseudoporphyrie, wird empfohlen, dass alle Patienten, darunter auch Kinder, über die Notwendigkeit informiert wurden, Sonneneinstrahlung und die Notwendigkeit zu vermeiden, Schutzkleidung gegen Sonnenlicht und die Verwendung von Zubereitungen mit einem Filter zu tragen, die hohen vor UV-Strahlen schützt der Lichtschutzfaktor (SPF) während der Behandlung mit Voriconazol. Langfristige Exposition (Behandlung oder prophylaktische Verwendung) von mehr als 180 Tagen (6 Monaten) erfordert eine sorgfältige Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, daher sollten Ärzte die Notwendigkeit einer Verringerung der Exposition in Betracht ziehen. Während der Langzeitbehandlung mit SCC wurden Patienten beobachtet, von denen einige vorherige phototoxische Reaktionen berichteten. Tritt eine phytotoxische Reaktion auf, sollte nach einem multidisziplinären Ansatz gesucht und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Das Absetzen von Voriconazol und die Verwendung von alternativen Antimykotika sollten in Betracht gezogen werden. Jedes Mal, wenn eine Behandlung mit Voriconazol trotz der Anwesenheit von Läsionen, die mit Phototoxizität assoziiert fortgesetzt wird, ist es notwendig, regelmäßig systematische und dermatologischen Forschung durchzuführen frühzeitige Diagnose und Behandlung von präkanzerösen Läsionen zu ermöglichen. Wenn präkanzeröse Läsionen oder Plattenepithelkarzinome gefunden werden, sollte Voriconazol abgesetzt werden. Nicht-infektiöse Periostitis mit erhöhter Fluoridkonzentration und erhöhter alkalischer Phosphatase-Aktivität wurde bei Transplantationspatienten beobachtet. Wenn ein Patient Knochenschmerzen entwickelt und radiologische Ergebnisse auf eine Periostealitis hinweisen, sollte nach einer multidisziplinären Beratung ein Abbruch der Behandlung mit dem Präparat in Erwägung gezogen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels wurde bei Patienten unter 2 Jahren nicht nachgewiesen. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe kann bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption oder sehr geringem Körpergewicht im Verhältnis zum Alter reduziert sein. In diesem Fall wird Voriconazol intravenös empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen ist die Inzidenz phototoxischer Reaktionen größer. Da über die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen berichtet wurde, ist es in dieser Patientengruppe gerechtfertigt, strikte Schutzmaßnahmen gegen die Sonnenstrahlung zu verwenden. Bei Kindern mit Anzeichen von Lichtalterung, wie Lentigo oder Sommersprossen, wird empfohlen, die Sonne zu vermeiden und die dermatologische Kontrolle auch nach der Behandlung fortzusetzen.Im Falle von Nebenwirkungen bei der Behandlung (Leber-Toxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und Plattenepithelkarzinome der Haut, schwere oder längere Sehstörungen und Periostitis) verbunden sind, sollten Anhalten von Voriconazol betrachten und die Anti-Pilz-Mittel, die Alternative. Die Tabletten enthalten Lactose und sollen nicht mit seltenen Formen der hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Malabsorption von Glukose-Galaktose bei Patienten verwendet werden. Die orale Suspension enthält Saccharose und soll nicht mit seltenen Formen der erblichen Fruktoseintoleranz, Sucrose-Isomaltase-Mangel oder Malabsorption von Glucose-Galactose in Patienten verwendet werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Es darf nicht während der Schwangerschaft, es sei denn der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus verwendet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten über die Verwendung des Präparats während der Schwangerschaft. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen immer eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Voriconazol verwenden. Das Stillen muss zu Beginn der Behandlung gestoppt werden.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen, chromatopsja, Photophobie), Atemnotsyndrom, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, abnorme Leberfunktionstests (einschließlich AST, ALT, alkalische Phosphatase , GGT, LDH, Bilirubin), Hautausschlag, Fieber. Häufig: Gastroenteritis, Sinusitis, Entzündungen des Zahnfleischs, Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Überempfindlichkeit, Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Depressionen, Halluzinationen, Angst, Schlaflosigkeit, Unruhe, Gefühle der Verwirrung, Krämpfe, Zittern, Parästhesien, Hypertonie Muskeln, Schläfrigkeit, Ohnmacht, Schwindel, in die Netzhaut Blutungen, Rhythmusstörungen, supraventrikulären Tachykardie, Bradykardie, Hypotonie, Phlebitis, ACUTE respiratory distress syndrome, Lungenödem, Dyspepsie, Obstipation, Cheilitis, Ikterus, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, exfoliative Dermatitis Hautausschlag makulopapulöser, Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Rückenschmerzen, akutes Nierenversagen, Hämaturie, Schmerzen in der Brust, Schwellungen im Gesicht, Schwäche, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Kreatinin im Blut. Gelegentlich Pseudomembrankolik, Lymphgefäße, Peritonitis, Pneumonie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Knochenmarkversagen, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Anaphylaxie, Nebennieren-, Schilddrüsen-, Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störungen, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Nystagmus, gezwungen Anfälle mit Rotation Augäpfel zu sehen, Erkrankung des Sehnervs (einschließlich Optikusneuritis), Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, Diplopie, Hörverlust, Schwindel, Tinnitus, ventrikuläre Fibrillation, zusätzliche ventrikuläre Kontraktionen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Thrombophlebitis, Pankreatitis, Ulcera, Entzündung der Zunge, geschwollene Zunge, Leberversagen, Lebervergrößerung, Cholezystitis, Cholelithiasis, toxische Sorge nce Epidermolysis bullosa, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, Psoriasis, Urtikaria, allergische Dermatitis, Dermatitis, phototoxische, Hautausschlag Makula, papulöser Ausschlag, Purpura, Ekzem, Arthritis, Nekrose der Nierentubuli, Proteinurie, Nephritis, Injektionsstelle, verlängertes QTc-Intervall des EKG, in dem Blut, die Konzentration von Harnstoff erhöhen, im Blut, die Konzentration des Cholesterins zu erhöhen. Rare Hyperthyreose, hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom, Sehnerv Atrophie, Hornhauttrübung,Torsades de Pointes, Vollständiger atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Knoten Rhythmus, pseudoporfiria, feste Arzneiexanthem. Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinom, kutanen Lupus erythematodes, eine Entzündung der Knochenhaut. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren war ähnlich wie bei Erwachsenen, obwohl die nach Markteinführung gewonnenen Daten lassen vermuten, dass Hautreaktionen (vor allem Erythem) bei Kindern häufiger sein als bei Erwachsenen. Nach Markteinführung Pankreatitis wurde bei Kindern berichtet.
Dosierung:
Mündlich, mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit.Behandlung. Erwachsene und Jugendliche (von 12 bis 14 Jahren und ≥ 50 kg, von 15 bis 17 Jahren unabhängig vom Monat). Die Therapie sollte mit einem spezifischen, intravenös oder oral verabreichten Regime mit einer gesättigten Dosis begonnen werden, um am Tag 1 Plasmaspiegel zu erreichen, die dem Steady State ähnlich sind. Aufgrund der hohen Bioverfügbarkeit der oralen Darreichungsform (96%) ist es bei klinischer Indikation möglich, zwischen intravenöser und oraler Verabreichung zu wechseln.Ladedosis (erste 24 h): intravenös 6 mg / kg alle 12 Stunden oder oral: Patienten mit 40 kg und mehr - 400 mg alle 12 Stunden; Patienten mit mc. weniger als 40 kg - 200 mg alle 12 Stunden.Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden): intravenös 4 mg / kg 2 mal / Tag oder oral: Patienten mit 40 kg und mehr - 200 mg 2 mal / Tag; Patienten mit mc. weniger als 40 kg - 100 mg 2 mal / Tag. Die Dauer der Behandlung sollte von der klinischen und mykologischen Reaktion abhängen und so kurz wie möglich sein. Bei einer Langzeitbehandlung mit Voriconazol über mehr als 180 Tage (6 Monate) sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig geprüft werden.Dosisanpassung. Wenn das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung unzureichend ist, kann die orale Erhaltungsdosis auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit bw unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden. Wenn der Patient die Behandlung nicht mit zunehmender Dosis duldet, eine orale Dosis um 50 mg reduziert werden, bis die Erhaltungsdosis beträgt 200 mg zweimal täglich (oder 100 mg zweimal täglich in Körper Patienten. Unterhalb von 40 kg).Kinder (2 bis 12 Jahre) und Jugendliche mit niedriger Geburtenrate. (von 12 bis 14 Jahren <50 kg). Die Dosierung von Voriconazol bei Jugendlichen sollte die gleiche sein wie bei Kindern, da ihr Metabolismus dem Stoffwechsel von Kindern ähnlicher ist als bei Erwachsenen.Ladedosis (erste 24 h): intravenös 9 mg / kg alle 12 Stunden, oral - nicht empfohlen.Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden): intravenös - 8 mg / kg 2 mal / Tag oder oral - 9 mg / kg 2 mal / Tag (maximale Dosis von 350 mg 2 mal pro Tag). Es wird empfohlen, eine intravenöse Therapie zu beginnen. Das orale Dosierungsschema sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine klinisch signifikante Verbesserung vorliegt. Es sollte berücksichtigt werden, dass in dieser Population eine intravenöse Dosis von 8 mg / kg bietet etwa 2-fach größere Exposition als die 9 mg / kg Dosis. mündlich verabreicht. Die oralen Dosierungsempfehlungen für Kinder wurden anhand von Studien ermittelt, in denen Voriconazol als orale Suspension verabreicht wurde. Die Bioäquivalenz des Pulvers für Suspension zum Einnehmen und Tabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Aufgrund der angeblich kurzen Dauer des Magen-Darm-Transit bei Kindern ist zu berücksichtigen, dass es bei Kindern im Vergleich zu erwachsenen Patienten Unterschiede in der Resorption von Tabletten geben kann. Daher wird für Kinder von 2 bis <12 Jahren eine Suspension zum Einnehmen empfohlen.Dosisanpassung. Bei unzureichender Reaktion des Patienten auf die Behandlung kann die Dosis schrittweise um 1 mg / kg erhöht werden. (oder allmählich um 50 mg, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg als Anfangsdosis verwendet wurde). Wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt, sollte die Dosis schrittweise um 1 mg / kg reduziert werden. (oder allmählich um 50 mg, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg als Anfangsdosis verwendet wurde). Die Anwendung bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Leber- oder Nierenversagen wurde nicht untersucht.Vorbeugende Verwendung. Erwachsene und Kinder. Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe ist dasselbe wie für die Behandlung in geeigneten Altersgruppen. Die vorbeugende Behandlung sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und bis zu 100 Tage nach der Transplantation dauern. Die Dauer der Prophylaxe sollte so kurz wie möglich sein und ist abhängig von dem Risiko für die Entwicklung invasive Pilzinfektionen (IFI), von Neutropenie oder Immunsuppression definiert. Nur wenn eine Immunsuppression oder eine Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) fortbesteht, kann die prophylaktische Verwendung bis zu 180 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden. Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol wurde für mehr als 180 Tage nicht ausreichend kontrolliert. Zur Vorbeugung von Voriconazol über mehr als 180 Tage (6 Monate) sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig beurteilt werden. Die folgenden Anweisungen gelten sowohl für die Behandlung als auch für die prophylaktische Anwendung.Dosisanpassung. Bei prophylaktischer Anwendung wird keine Dosisanpassung in Abwesenheit von Wirksamkeit oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung empfohlen. Wenn behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftreten, sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer Antimykotika in Betracht gezogen werden.Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln. Phenytoin kann in Kombination mit Voriconazol angewandt werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg erhöht wird, zwei Mal pro Tag (100 mg bis 200 mg oral zweimal täglich für Patienten mit einem Körper. Unterhalb von 40 kg ). Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin vermieden werden. Wenn ihre Anwendung jedoch unbedingt erforderlich ist, kann die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 350 mg zweimal täglich erhöht werden (von 100 mg auf 200 mg oral, zweimal täglich für Patienten unter 40 kg). Efavirenz in Kombination mit Voriconazol angewandt werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg erhöht wird alle 12 Stunden und die Efavirenz-Dosis um 50% reduziert, dh. Zu 300 mg einmal täglich. Nach Beendigung der Behandlung mit Voriconazol sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden.Spezielle Patientengruppen. Bei älteren Patienten muss die Dosis nicht angepasst werden. Es besteht keine Notwendigkeit, die orale Dosierung bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen. Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml / min hämodialysiert. Eine vierstündige Hämodialyse entfernt nicht die Menge an Voriconazol, die erforderlich ist, um die Dosis anzupassen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis mäßiger Zirrhose (Child-Pugh A und B), die Voriconazol erhalten, wird eine Standarddosis von Voriconazol empfohlen. Die Erhaltungsdosis sollte jedoch halbiert werden. Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Zirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht. Begrenzte Sicherheitsdaten liegen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (AST, ALT, alkalische Phosphatase oder Gesamtbilirubin> 5 x ULN) vor. Bei Patienten mit schwerer Leberschädigung sollte dieses Arzneimittel nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten auf Toxizität überwacht werden.