Anti-Pilz-Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum aus der Gruppe der Triazole für den Einsatz bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 Jahren für die Behandlung von invasiver Aspergillose; Candidiasis bei Patienten ohne gleichzeitige Neutropenie; schwere, Fluconazol-resistente invasive InfektionenCandidaspp. (inklC. Krusei); schwere Pilzinfektionen durchScedosporium spp. undFusarium spp. Das Medikament sollte in erster Linie bei Patienten mit fortschreitenden, potenziell lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden. Prävention invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT).
Antimykotika, ein Triazol-Derivat. Natürlich hemmt Cytochrom P450-abhängige Demethylierung der 14-α-Sterin, was zu Störungen der Ergosterin-Synthese und Zerstörung der Zellwand von Pilzen. Showsin vitro starke antimykotische Aktivität gegenCandida spp. (einschließlich refraktär zu FluconazolC. Krusei, C. albicans undC. glabrata) und fungizide Wirkung aufAspergillus spp., Scedosporium spp. undFusarium spp. Die vollständige oder teilweise klinische Wirksamkeit von Voriconazol wurde bei Typ-induzierten Infektionen nachgewiesenAspergillus- (A. flavus, A. Fumigatus, A. terreus, A. Niger, A. Nidulaner), geben Sie einCandida (C. albicans, C. Krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. Parapsilosis und einige StämmeC. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii) und auch gegenScedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) undFusarium spp. Voriconazol weist eine nichtlineare Kinetik auf, und die pharmakokinetischen Parameter zeigen eine signifikante individuelle Variabilität. Es wird schnell und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt (Bioverfügbarkeit 96%), mit 1-2 Stunden nach dem maximalen Konzentration im Blut absorbiert. Fetthaltige Nahrung reduziert die Bioverfügbarkeit des Medikaments. Die Plasmaproteinbindung beträgt 58%. Voriconazol dringt gut in Gewebe ein. Es wird in der Leber durch Cytochrom-P-450-Enzyme (hauptsächlich CYP 2C19) metabolisiert; der Hauptmetabolit ist mikrobiologisch inaktiv. T0,5 im Blut ist ungefähr 6 Stunden.Das Medikament wird hauptsächlich im Urin, hauptsächlich in Form von Metaboliten, ausgeschieden; <2% werden unverändert ausgeschieden.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-Substraten, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da die erhöhte Konzentration des Wirkstoffs im Plasma verlängert QTc führen kann und selten ArrhythmietypTorsades de Pointes. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin, Carbamazepin oder Phenobarbital, kann erheblich die Plasmaspiegel von Voriconazol verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von einer Standarddosis von Voriconazol mit Efavirenz 400 mg einmal täglich oder mehr ist kontra da Efavirenz signifikant die Plasmakonzentrationen von Voriconazol bei gesunden Probanden reduziert, wenn bei solchen hohen Dosen verwendet. Voriconazol erhöht ebenfalls signifikant die Plasmakonzentrationen von Efavirenz. Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in der hohen Dosis (400 mg zweimal täglich oder mehr), da Ritonavir signifikant die Plasmakonzentrationen von Voriconazol bei gesunden Probanden reduziert, wenn bei dieser Dosis verwendet. Die gleichzeitige Verabreichung von Ergotalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die durch CYP3A4 Substrate sind auf die erhöhte Konzentration des Wirkstoffs im Plasma zu ergotism führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus kann die Plasmakonzentration signifikant erhöhen. Gleichzeitige Verwendung mit Johanniskraut.
Vorsichtsmaßnahmen:
Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung an Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azolen geboten. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung und des Auftretens von ArrhythmienTorsades de Pointes Voriconazol wird mit Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren verabreicht, die zu Herzrhythmusstörungen angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung, Kardiomyopathie, vor allem, wenn Herzinsuffizienz, Sinusbradykardie, symptomatische Arrhythmien, die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern prädisponieren. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollen vor und während der Behandlung mit Voriconazol nach Bedarf überwacht und angepasst werden. Patienten, die Voriconazol erhalten, müssen sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden.Das klinische Verfahren soll Laborauswertung der Leberfunktion (insbesondere Tests in AST und ALT) am Anfang Voriconazol und mindestens einmal in der Woche für den ersten Monat der Behandlung ist. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein, aber wenn sie auf der Grundlage der Bewertung der Nutzen-Risiko-Behandlung fortgesetzt wird, können Sie die Häufigkeit der Tests reduzieren und machen sie einmal im Monat, wenn die Ergebnisse der Leberfunktionstests nicht ändern. Im Falle einer erheblichen Steigerung des Wertes der Ergebnisse von Leberfunktionstests, sollte die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt werden, es sei denn, die medizinische Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis des Patienten die Fortsetzung der Behandlung rechtfertigt. Die Überwachung der Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Während der Einnahme des Arzneimittels besteht die Gefahr von mit dem Sehen verbundenen Nebenwirkungen (einschließlich verschwommener Sicht, Optikusneuritis und kongestiver Bandscheibe). Die Nierenfunktion sollte bei Patienten überwacht werden, die mit Voriconazol behandelt wurden, einschließlich einer Laboruntersuchung, unter besonderer Berücksichtigung des Serumkreatinins. Patienten, insbesondere Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (zB. Die vor kurzem reiste Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) während der Behandlung mit Voriconazol sollte einer strengen Kontrolle unterliegen. In dieser klinischen Situation können Sie erforschen Amylase oder Lipase Ebenen betrachten. wegen der Gefahr von Hautreaktionen Peeling (zB. Stevens-Johnson-Syndrom), entwickeln Patienten einen Hautausschlag, sollten sie genau überwacht werden, und wenn Läsionen Vorbereitung Fortschritt sollte abgebrochen werden. aufgrund des Risikos von phototoxische Reaktionen und pseudoporfiri während der Behandlung sollte Exposition vermeiden Sonnenlicht und Sonnenschutzkleidung tragen und verwenden, um Produkte mit einem Filter gegen mit einem hohen Koeffizienten des Lichtschutzfaktors (SPF). Langzeit-Exposition (Behandlung oder prophylaktische) UV-Strahlung zu schützen Ex Über 180 Tage (6 Monate) erfordern eine sorgfältige Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses, daher sollten Ärzte die Notwendigkeit in Erwägung ziehen, die Exposition gegenüber Voriconazol zu reduzieren. Die unten aufgeführten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden während der Langzeitbehandlung mit Voriconazol beobachtet. Plattenepithelkarzinome (SCC) wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichteten. Im Falle einer phototoxischen Reaktion sollte man sich multidisziplinär beraten lassen und den Patienten an den Dermatologen überweisen. Das Absetzen von Voriconazol und die Verwendung von alternativen Antimykotika sollten in Betracht gezogen werden. Immer dann, wenn die Behandlung trotz der Anwesenheit von Läsionen, die mit Phototoxizität assoziiert fortgesetzt wird, ist es notwendig, regelmäßig systematische und dermatologischen Forschung durchzuführen frühzeitige Diagnose und Behandlung von präkanzerösen Läsionen zu ermöglichen. Wenn Präkanzerosen oder Plattenepithelkarzinome gefunden werden, sollte das Präparat abgesetzt werden. Nicht-infektiöse Periostitis mit erhöhter Fluoridkonzentration und erhöhter alkalischer Phosphatase-Aktivität wurde bei Transplantationspatienten beobachtet. Wenn ein Patient Knochenschmerzen entwickelt und radiologische Ergebnisse auf eine Periostealitis hinweisen, sollte nach einer multidisziplinären Beratung ein Abbruch der Behandlung mit dem Präparat in Erwägung gezogen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol wurde bei Patienten unter 2 Jahren nicht nachgewiesen. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe kann bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption oder sehr geringem Körpergewicht im Verhältnis zum Alter reduziert sein. In diesem Fall wird Voriconazol intravenös empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen ist die Inzidenz phototoxischer Reaktionen größer. Aufgrund des Risikos von Plattenepithelkarzinomen ist es in dieser Patientengruppe gerechtfertigt, strikte Schutzmaßnahmen gegen die Sonnenstrahlung zu ergreifen. Bei Kindern mit Anzeichen von Lichtalterung, wie Lentigo oder Sommersprossen, wird empfohlen, die Sonne zu vermeiden und die dermatologische Kontrolle auch nach der Behandlung fortzusetzen. Prävention: im Fall von Nebenwirkungen bei der Behandlung (Leber-Toxizität, schweren Hautreaktionen einschließlich Phototoxizität und Plattenepithelkarzinom der Haut, schwere oder längere Sehstörungen und Entzündung der Knochenhaut), die das Absetzen von Voriconazol und Verwendung von alternativem antimykotische Therapie Produkt enthält Lactose in Betracht gezogen werden - sollte nicht bei Patienten mit seltener hereditärer Form von Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder schlechter Glucose-Galactose-Absorption eingesetzt werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Das Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt deutlich das potentielle Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung immer eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.Das Stillen muss zu Beginn der Behandlung gestoppt werden.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen, chromatopsja, Photophobie), Atemnotsyndrom, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, abnorme Leberfunktionstests (einschließlich AST, ALT, alkalische Phosphatase , GGT, LDH, Bilirubin), Hautausschlag, Fieber. Häufig: Gastroenteritis, Sinusitis, Entzündungen des Zahnfleischs, Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Überempfindlichkeit, Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Depressionen, Halluzinationen, Angst, Schlaflosigkeit, Unruhe, Gefühle der Verwirrung, Krämpfe, Zittern, Parästhesien, Hypertonie Muskeln, Schläfrigkeit, Ohnmacht, Schwindel, in die Netzhaut Blutungen, Rhythmusstörungen, supraventrikulären Tachykardie, Bradykardie, Hypotonie, Phlebitis, ACUTE respiratory distress syndrome, Lungenödem, Dyspepsie, Obstipation, Cheilitis, Ikterus, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, exfoliative Dermatitis Hautausschlag makulopapulöser, Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Rückenschmerzen, akutes Nierenversagen, Hämaturie, Schmerzen in der Brust, Schwellungen im Gesicht, Schwäche, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Kreatinin im Blut. Gelegentlich Pseudomembrankolik, Lymphgefäße, Peritonitis, Pneumonie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Knochenmarkversagen, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Anaphylaxie, Nebennieren-, Schilddrüsen-, Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störungen, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Nystagmus, gezwungen Anfälle mit Rotation Augäpfel zu sehen, Erkrankung des Sehnervs (einschließlich Optikusneuritis), Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, Diplopie, Hörverlust, Schwindel, Tinnitus, ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Thrombophlebitiden, Pankreatitis, Zwölffingerdarmgeschwüre, Entzündungen der Zunge, Schwellung der Zunge, Leberversagen, Hepatomegalie, Cholezystitis, k Amica Gallen-, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, Psoriasis, Urtikaria, allergische Dermatitis, Dermatitis, phototoxische, Hautausschlag Makula, papulöser Ausschlag, Purpura, Ekzem, Arthritis, Nekrose der Nierentubuli. Proteinurie, Nephritis, QTc-Verlängerung des EKG, erhöht die Konzentration von Harnstoff im Blut, die Konzentration von Cholesterin im Blut zu erhöhen. Rare Hyperthyreose, hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barre, Atrophie des Sehnerven, Hornhauttrübung,Torsades de Pointes, Vollständiger atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Knoten Rhythmus, pseudoporfiria, feste Arzneiexanthem. Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinom, kutanen Lupus erythematodes, eine Entzündung der Knochenhaut. Sehstörungen mit der Verwendung von Voriconazol zugeordnet sind vorübergehend und vollständig reversibel, die meisten lösen sich spontan innerhalb von 60 min, keine klinisch signifikanten langfristigen Sehstörungen. Die Schwere der Symptome nimmt mit der Verabreichung der nachfolgenden Dosen ab. Sehstörungen sind in der Regel mild. Sie verursachten nur selten einen Therapieabbruch und mit ihnen waren keine langfristigen Folgen verbunden. Sehstörungen können mit hohen Plasmakonzentrationen von Voriconazol und / oder höheren Dosen assoziiert sein. Über Fälle von Plattenepithelkarzinomen der Haut wurde bei Patienten berichtet, die lange mit dem Präparat behandelt wurden. der Mechanismus des Auftretens wurde nicht bestimmt. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich bei Kindern wie bei Erwachsenen, obwohl die nach Markteinführung gewonnenen Daten lassen vermuten, dass Hautreaktionen (vor allem Erythem) bei Kindern häufiger sein als bei Erwachsenen. Nach Markteinführung Pankreatitis wurde bei Kindern berichtet.
Dosierung:
Oral verabreicht werden.Behandlung.Erwachsene. Die Therapie sollte zu einer bestimmten Schema Voriconazol Dosis begonnen werden, intravenös oder oral verabreicht werden, den ersten Tag der Behandlung von Plasma, ähnlich die Steady-State-Konzentrationen zu erreichen. Durch die hohe Bioverfügbarkeit der oralen Dosierungsform (96%), zwischen den intravenösen und oralen Verabreichungswege schalten, wie klinisch indiziert.Ladedosis (erste 24 h): intravenös 6 mg / kg alle 12 Stunden oder oral: Patienten mit40 kg und mehr (auch Patienten ab 15 Jahren) - 400 mg alle 12 Stunden; Patienten mit mc. unter 40 kg (auch Patienten ab 15 Jahren) - 200 mg alle 12 Stunden.Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden): intravenös 4 mg / kg 2 mal / Tag oder oral: Patienten mit 40 kg und mehr - 200 mg 2 mal / Tag; Patienten mit mc. weniger als 40 kg - 100 mg 2 mal / Tag. Die Dauer der Behandlung sollte von der klinischen und mykologischen Reaktion abhängen und so kurz wie möglich sein. Bei einer Langzeitbehandlung mit Voriconazol über 180 Tage (6 Monate) sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig beurteilt werden.Dosierung Änderung.Wenn das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung unzureichend ist, kann die orale Erhaltungsdosis auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit bw unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden. Wenn der Patient die Behandlung mit einer erhöhten Dosis nicht verträgt, sollte die orale Dosis schrittweise um 50 mg reduziert werden, bis eine Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich (oder 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg) erreicht wird.Kinder (von 2 bis <12 Jahre alt) und Jugendliche mit geringem Alter. (von 12 bis 14 Jahren <50 kg). Die Dosierung von Voriconazol bei Jugendlichen sollte die gleiche sein wie bei Kindern, da ihr Metabolismus dem Stoffwechsel von Kindern ähnlicher ist als bei Erwachsenen.Ladedosis (erste 24 h): intravenös 9 mg / kg alle 12 Stunden, oral - nicht empfohlen.Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden): intravenös - 8 mg / kg 2 mal / Tag oder oral - 9 mg / kg 2 mal / Tag (maximale Dosis 350 mg 2 mal / Tag). Es wird empfohlen, eine intravenöse Therapie zu beginnen. Orale Therapie sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn es eine klinisch signifikante Verbesserung gibt. Es sollte berücksichtigt werden, dass die intravenöse Dosis von 8 mg / kg bietet etwa 2-fach größere Exposition als die 9 mg / kg Dosis. mündlich verabreicht. Die oralen Dosierungsempfehlungen für Kinder wurden anhand von Studien ermittelt, in denen Voriconazol als orale Suspension verabreicht wurde. Die Bioäquivalenz des Pulvers für Suspension zum Einnehmen und Tabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Aufgrund der angeblich kurzen Dauer des Magen-Darm-Transit bei Kindern ist zu berücksichtigen, dass es bei Kindern im Vergleich zu erwachsenen Patienten Unterschiede in der Resorption von Tabletten geben kann. Daher wird für Kinder von 2 bis <12 Jahren eine Suspension zum Einnehmen empfohlen.Andere Untergruppen von Jugendlichen (im Alter von 12 bis 14 Jahren und im Alter von> 50 kg, von 15 bis 17 Jahren unabhängig vom Monat) - Dosierung wie bei Erwachsenen.Dosismodifikation (Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche mit niedrigen Todesfällen - von 12 bis 14 Jahren <50 kg). Bei unzureichender Reaktion des Patienten auf die Behandlung kann die Dosis schrittweise um 1 mg / kg erhöht werden. (oder allmählich um 50 mg, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg als Anfangsdosis verwendet wurde). Wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt, sollte die Dosis schrittweise um 1 mg / kg reduziert werden. (oder allmählich um 50 mg, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg als Anfangsdosis verwendet wurde). Die Anwendung bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Leber- oder Nierenversagen wurde nicht untersucht. Prophylaktischer Gebrauch bei Erwachsenen und Kindern. Die vorbeugende Behandlung sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und bis zu 100 Tage nach der Transplantation dauern. Die Dauer der prophylaktischen Anwendung sollte so kurz wie möglich sein und hängt vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI) ab, die durch Neutropenie oder Immunsuppression bestimmt wird. Nur wenn eine Immunsuppression oder eine Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) fortbesteht, kann die prophylaktische Verwendung bis zu 180 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden. Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe ist dasselbe wie für die Behandlung in den entsprechenden Altersgruppen (siehe oben). Dauer der Prophylaxe: Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol wurde für mehr als 180 Tage nicht ausreichend kontrolliert. Zur Vorbeugung von Voriconazol über mehr als 180 Tage (6 Monate) sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig beurteilt werden. Bei prophylaktischer Anwendung wird keine Dosisanpassung in Abwesenheit von Wirksamkeit oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung empfohlen. Wenn behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftreten, sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer Antimykotika in Betracht gezogen werden.Dosisanpassung für die gemeinsame Verabreichung. Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol angewendet werden, wenn die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg zweimal täglich erhöht wird (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich für Patienten unter 40 kg). Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin vermieden werden. Wenn ihre gleichzeitige Anwendung jedoch absolut notwendig ist, kann die orale Voriconazol-Erhaltungsdosis von 200 mg auf 350 mg zweimal täglich erhöht werden (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich für Patienten unter 40 kg). Efavirenz kann zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol alle 12 Stunden auf 400 mg erhöht wird und die Efavirenz-Dosis um 50% reduziert wird, d. H. Bis zu 300 mg einmal täglich. Nach Beendigung der Behandlung mit Voriconazol sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden.Spezielle Patientengruppen. Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis des Medikaments bei älteren Patienten zu ändern. Daher ist es nicht notwendig, die orale Dosierung bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung zu ändern. Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml / min hämodialysiert. Eine vierstündige Hämodialyse entfernt nicht die Menge an Voriconazol, die erforderlich ist, um die Dosis zu ändern. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Zirrhose (Child-Pugh A und B) wird eine Standarddosis empfohlen, und die Erhaltungsdosis sollte halbiert werden. Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Zirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht. Für die Sicherheit von Voriconazol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (AST, ALAT, alkalische Phosphatase oder Gesamtbilirubin> 5 mal ULN) liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit schwerer Leberschädigung sollte dieses Arzneimittel nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten auf Toxizität überwacht werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen.Art der Verabreichung. Die Tabletten sollten mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 1 Stunde nach den Mahlzeiten eingenommen werden.