Vor der Verabreichung des Arzneimittels Cyclophosphamid (BuCy2) zur Konditionierung Behandlung (regime Ablation) vor der klassischen Transplantation von hämatopoetischen Vorläuferzellen (hämatopoetischen) bei erwachsenen Patienten indiziert ist, wenn diese Kombination kann als die beste therapeutische Option in Betracht gezogen werden. Medikament nach der Verabreichung von Fludarabin (FB) für die Konditionierungsbehandlung (regime Ablation) vor der Transplantation von hämatopoetischen Vorläuferzellen (HPCT) bei erwachsenen Patienten, die für die Regelung der Intensität verringert Anlage (RIC) angedeutet ist. Mit anschließendem Medikamente Cyclophosphamid (BuCy4) oder Melphalan (BuMel) es für die Behandlung vor einer konventionellen Knochenmarkstammzellentransplantation (HPCT) bei Kindern und Jugendlichen vorgesehen ist.
Busulfan ist ein potentes cytotoxisches Arzneimittel und ein bifunktionelles Alkylierungsmittel. In einer wässrigen Umgebung der Freisetzung der Methansulfonat-Gruppen zur Bildung von Carboniumionen (Carbokationen), die DNA alkylieren kann. Es wird angenommen, dass dies ein wichtiger biologischer Mechanismus der cytotoxischen Wirkung dieses Arzneimittels ist. Die Bioverfügbarkeit von Busulfan als intravenöse Infusion ist sofort und vollständig. Reversible Bindung an Plasmaproteine beträgt ca.. 7%, während die irreversible Bindung, meist an Albumin ca.. 32%. Busulfan ist metabolisiert hauptsächlich durch Konjugation mit Glutathion (spontan oder katalysiert durch Glutathion-S-Transferase). Das Glutathionkonjugat wird in der Leber durch Oxidation weiter metabolisiert. Keines der Metaboliten beeinflusst signifikant die Wirksamkeit oder Toxizität des Arzneimittels. Ca.. 30% der verabreichten Dosis werden nach 48 Stunden im Urin ausgeschieden, einschließlich 1% unverändert. Ausscheidung mit Kot ist eine Spur. T0,5 in der Endphase sind es 2,8-3,9 Stunden bei Erwachsenen und 2,26-2,52 Stunden bei Kindern und Jugendlichen.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Busulfan oder andere Bestandteile der Zubereitung. Schwangerschaft.
Vorsichtsmaßnahmen:
Während der Behandlung und bis zur Wiederherstellung muss oft eine vollständige Zählung, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen, da das Risiko einer schweren Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Prophylaktische oder empirische Verwendung von anti-infektiöser (Bakterien, Pilze, Viren) sollten zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen während der Dauer der Neutropenie in Betracht gezogen werden. Je nach medizinischer Indikation kann in den Formulierungen von Thrombozyten und roten Blutkörperchen und Wachstumsfaktoren wie Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) verwendet werden. Bei Kindern mit einem Gewicht von <9 kg Überwachung therapeutischer Arzneimittel kann in Einzelfällen, insbesondere bei sehr kleinen Kindern und Säuglingen zu rechtfertigen. Aufgrund der geringen klinischen Erfahrungen in der Anwendung von Busulfan in der Konditionierung vor der Knochenmarkszellen bei Kindern mit Fanconi-Anämie (Fanconi-Anämie-Zellen haben Empfindlichkeit gegen Vernetzung), das Medikament sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Sie sollten vorsichtig sein, wenn das Medikament für Patienten mit bestehenden Leberfunktionsstörungen, vor allem in Fällen von schweren Leberversagen verabreicht wird. Die Transaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin sollten regelmäßig 28 Tage nach der Transplantation bestimmt werden. Lebervenenverschlusserkrankung ist eine schwerwiegende Komplikation, die während der Behandlung auftreten können - Patienten vor Strahlentherapie, mindestens 3 oder mehr Zyklen Chemotherapie oder vor Progenitorzellen Transplantat erhalten haben ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist geboten, wenn vor (innerhalb von 72 Stunden) oder während der Behandlung mit Paracetamol mit Busulfan verabreicht wurde, wegen einer möglichen Abnahme des Metabolismus von Busulfan. Die Herz- und Nierenfunktion sollte während der Busulfan-Behandlung regelmäßig überwacht werden. Achten Sie auf Anzeichen von Atemwegserkrankungen bei Patienten mit früherer mediastinaler oder Lungen Strahlung (Busulfan verursachen kann giftig für die Atemwege, die mit anderen zytotoxischen Mitteln hinzufügen können). Bei Patienten mit Anfallsleiden in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Während der Behandlung sollte bei allen Patienten eine geeignete Antikonvulsivum-Prophylaxe durchgeführt werden. Patienten sollten über das erhöhte Risiko von sekundärem Krebs (Busulfan hat einen Effekt der Leukogenese) informiert werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
HPCT ist bei Schwangeren kontraindiziert, daher ist Busulfan in der Schwangerschaft kontraindiziert. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität (Absterben von Embryonen und Föten und ihre Fehlbildungen) gezeigt. Sowohl Busulfan als auch DMA können die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Behandeln Männer werden empfohlen, Maßnahmen zu verwenden Konzeption während der Behandlung zu verhindern und für 6 Monate. Nach seiner Fertigstellung, und auch die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlung im Fall einer irreversiblen Unfruchtbarkeit zu betrachten. Das Stillen sollte während der Busulfan-Behandlung unterbrochen werden.
Nebenwirkungen:
Busulfan in Kombination mit Cyclophosphamid oder Melphalan. Sehr häufig: Rhinitis, Pharyngitis, Neutropenie, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Anämie, Panzytopenie, allergische Reaktion, Anorexie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Thrombose, Vasodilatation, Dyspnoe, Nasenbluten, Husten, Schluckauf, Stomatitis, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Aszites, Verstopfung, Schmerzen im Analbereich, Hepatomegalie, Ikterus , Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Dysurie, Oligurie, Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber, Brustschmerzen, Ödeme, generalisiertes Ödem, Schmerzen, Schmerzen oder Entzündungen an der Injektionsstelle, Entzündungen der Schleimhäute, die Erhöhung Aminotransferasen, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Aktivität Sie GGT, erhöhte alkalische Phosphatase, Gewichtszunahme, anormale Atemgeräusche, erhöhte Kreatinin. Häufig: Hyponatriämie, Verwirrtheit, Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern, Kardiomegalie, Perikarderguss, Perikarditis, Hyperventilation, respiratorische Insuffizienz, Blutungen Blase, Asthma, Atelektase, Pleuraerguss, blutiges Erbrechen, Ileus, Ösophagitis, Krankheit Venenverschlusskrankheit (oft bei Kindern und Jugendlichen), Hautpeeling, Erythem, Pigmentstörungen, Hämaturie, moderates Nierenversagen, erhöhtem Blutharnstoff, Ejektionsfraktion reduziert. Gelegentlich: Delirium, Nervosität, Halluzinationen, Unruhe, Anfälle, Enzephalopathie, Hirnblutung, ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie, Femoralarterie Thrombose, Kapillarlecksyndrom, Hypoxie, Magen-Darm-Blutungen. Nicht bekannt: Hypogonadismus, Katarakt, Verdünnung der Hornhaut, Linse Störungen, interstitielle Lungenerkrankung, vorzeitige Menopause, Eierstockversagen.Busulfan in Kombination mit Fludarabin. Sehr häufig Virusinfektion, Reaktivierung von CMV-Infektion, Reaktivierung von EBV-Infektion, bakterieller Infektion, Hypoalbuminämie, Elektrolytstörungen, Hyperglykämie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Entzündungen der Mundschleimhaut, Lebervenenverschlusskrankheit, hämorrhagische Zystitis (einschließlich hämorrhagische Zystitis Substrat Virusinfektion), Entzündungen der Schleimhäute, erhöhte Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase erhöht. Häufig: invasive Pilzinfektion, Lungenentzündung, Kopfschmerzen, Störungen des Nervensystems, Bluthochdruck, Lungenblutungen, Hautausschläge, Nierenerkrankungen, erhöhte Kreatinin. Bekannt: Hirnabscess, Cellulitis, Septikämie, neutropenischem Fieber, Appetitlosigkeit, Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen, Hirnblutung, Enzephalitis, Vorhofflimmern, Lungenversagen, Magen-Darm-Blutungen, Gelbsucht, Lebererkrankungen, Oligurie, Schwäche, Schwellungen Schmerzen, erhöhter Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhter Harnsäurespiegel im Blut, erhöhter Blut-Harnstoff, GGT Erhöhung, Gewichtszunahme.
Dosierung:
Intravenös. Die Behandlung sollte in Konditionierungsbehandlung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation erfahren unter der Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden. Das Medikament wird vor der hämatopoetischen Progenitorzelltransplantation (HPCT) verabreicht.Busulfan in Kombination mit Cyclophosphamid oder Melphalan. Erwachsene: Busulfan in einer Dosis von 0,8 mg / kg2-stündigen Infusion alle 6 Stunden mehr als 4 aufeinanderfolgenden Tage (insgesamt 16 Dosen) und Cyclophosphamid in einer Dosis von 60 mg / kg pro Tag für zwei Tage in dem empfohlenen Intervall zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid und 16 th Busulfan Verabreichung von mindestens 24 h .Kinder und Jugendliche (von der Geburt bis 17 Jahre): Busulfan in einer Dosis von 1 mg / kg. (tatsächliches Körpergewicht <9 kg) oder 1,2 mg / kg Körpergewicht (tatsächliches Körpergewicht 9 bis <16 kg) oder 1,1 mg / kg Körpergewicht (tatsächliches Körpergewicht 16-23 kg) oder 0,95 mg / kg Körpergewicht (tatsächliches Körpergewicht> 23-34 kg) oder 0,8 mg / kg Körpergewicht (Actual Körper.> 34 kg) in 2-Stunden-Infusion alle 6 Stunden mehr als 4 aufeinanderfolgenden Tagen (łącznie16 Dosen), dann 4 Zyklen von Cyclophosphamid 50 mg / kg. (BuCy4) oder Melphalan bei einer Einzeldosis von 140 mg / m2 (BuMel), die nicht mindestens 24 Stunden nach der Verabreichung der 16-Busulfan-Dosis verabreicht werden sollte.Busulfan in Kombination mit Fludarabin (FB). Erwachsene: Fludarabin einmal täglich in einer Stunde Infusion von 30 mg / m2 pc. an 5 aufeinanderfolgenden Tagen oder in einer Dosis von 40 mg / m2 pc. an 4 aufeinanderfolgenden Tagen, dann Busulfan einmal täglich mit einer Dosis von 3,2 mg / kg. in einer 3-stündigen Infusion unmittelbar nach der Verabreichung von Fludarabin während 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen.Kinder und Jugendliche:Die Sicherheit und Wirksamkeit von FB bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen.Spezielle Patientengruppen. Ältere Patienten mussten ihre Dosierung nicht anpassen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei adipösen Patienten soll die Dosierung in Betracht gezogen werden, basierend auf angepasst ideales Körpergewicht (AIBW), dh: AIBW = ideales Körpergewicht (IBW) + 0,25 x (tatsächliches Körpergewicht - IBW). IBW für Männer (kg) = 50 + 0,91 x (Zunahme in cm - 152); IBW für Frauen (kg) = 45 + 0,91 x (Zunahme in cm - 152). Das Medikament wird nicht zur Anwendung bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen mit einem Body-Mass-Index empfohlen: Gewicht (kg) / (m2 pc.)> 30kg / m2 pc. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten.Art der Verabreichung. Das Konzentrat sollte vor der Verabreichung mit 0,9% r-r NaCl zur Injektion oder 5% r-r Glukose für Injektionszwecke verdünnt werden. Die Endkonzentration von Busulfan sollte etwa 0,5 mg / ml betragen. Das Medikament sollte durch intravenöse Infusion über einen Katheter in der Zentralvene verabreicht werden. Es sollte nicht durch Bolusinjektion oder peripherer Veneninjektion verabreicht werden. Jeder Patient sollte eine Prämedikation mit einem Antikonvulsivum erhalten (12 h vor und bis zu 24 h nach der letzten Busulfan-Dosis); Alle erwachsenen Patienten sowie Kinder und Jugendliche in der Studie erhielten Phenytoin oder Benzodiazepine zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Vor der ersten Busulfan-Dosis sollten Antiemetika verabreicht und die Behandlung nach einem festgelegten Zeitplan gemäß den lokalen Richtlinien während des gesamten Therapiezeitraums fortgesetzt werden.