Intrathekale Behandlung der lymphomatösen Meningitis. Bei den meisten Patienten wird eine solche Behandlung Teil der Linderung der Krankheitssymptome sein.
Ein Medikament mit Langzeitfreisetzung von Cytarabin, das zur direkten Verabreichung in die Cerebrospinalflüssigkeit bestimmt ist. Cytarabin ist ein Krebsmedikament, das nur in der S-Phase der Zellteilung an Zellen wirkt. Die Zelle Cytarabin metabolisiert wird die aktive Metabolit --5'-triphosphat Cytarabin (ara-CTP) zu bilden. Der Wirkungsmechanismus wurde nicht vollständig verstanden, aber es scheint, dass ara-CTP hauptsächlich die DNA-Synthese blockiert. Der Einbau in DNA und RNA kann ebenfalls zur Toxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin ist cytotoxisch für eine Vielzahl von Säugetier-proliferierenden Zellkulturen. Analyse der pharmakokinetischen Daten zeigte, dass nach dem intrathekalen Verabreichung eines Arzneimittels mit verzögerter Freisetzung von Cytarabin, entweder über die Lenden intraventrikuläre reservoir, die maximale Konzentration von Cytarabin 5 Stunden lang beobachtet wurde, sowohl in der Ventrikel und Lumbalsack. Diese Peaks wurden biphasische Eliminationsprofil beobachtet, bestehend aus anfänglicher scharfen Abnahme, gefolgt von einer langsameren Phase abgeschlossen Phasen terminale Halbwertszeit von 100 bis 263 h für Dosen von 12,5 mg bis 75 mg. Anders als im Fall der intrathekalen Verabreichung von 30 mg freier Cytarabin, das zweiphasige Profil von Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis eines terminalen Halbwertszeit betrug etwa 3,5 h. Belichtung Ventrikel lumbalen Räume Cytarabin ist ähnlich, unabhängig von der Art der Verabreichung (intraventrikuläre durch eine Lumbalpunktion). Weiterhin kann im Vergleich mit freiem Cytarabin, ein Medikament mit verzögerter Freisetzung von Cytarabin erhöht die biologische Halbwertszeit um den Faktor 27 bis 71 in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und dem Prüfraum. Konzentration von Cytarabin in den Kapseln und der Titer der Lipid-Teilchen wird die Cytarabin in einer ähnlichen Verteilung verkapselt. AUC frei Cytarabin und verkapselt, nachdem die intraventrikuläre Verabreichung des Arzneimittels linear zu erhöhen schien Dosis mit zunehmender, was darauf hinweist, dass die Freisetzung von Cytarabin aus der Formulierung und die Pharmakokinetik sind lineare Cytarabin in humanen Liquor. Der Hauptweg der Eliminierung von Cytarabin ist Stoffwechsel in der inaktiven Verbindung ara-U (1-β-D-arabinofuranosyluracil oder Uracil-arabinosid), gefolgt von der Ausscheidung von ara-U im Urin. Im Gegensatz zu systemisch verabreicht Cytarabin, die sich rasch zu ara-U, Umwandlung zu Ara-U CSF metabolisiert wird, ist vernachlässigbar nach intrathekaler Verabreichung, wegen der deutlich geringeren Cytidindesaminase-Aktivität in den Geweben des ZNS und Cerebrospinalflüssigkeit. Die Cytarabin-Clearance in der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt ungefähr 0,24 ml / min. Mehr als 90% von Cytarabin wurden am Tag 4 und weitere 2,7% nach 21 Tagen ausgeschieden. Die Lipidkomponenten unterliegen einer Hydrolyse und werden meist nach dem Abbau im interepidermalen Raum in Gewebe eingebaut.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Cytarabin oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive Infektion der Hirnhäute.
Vorsichtsmaßnahmen:
Patienten, die das Medikament sollten gleichzeitig werden mit Kortikosteroiden behandelt (z. B. Dexamethason), um die Symptome von arachnoiditis zu lindern (arachnoiditis unbehandelt zum Tod führen kann). Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um eine Neurotoxizität zu erkennen. frühe Anzeichen von Neurotoxizität können Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber einschließen. Intrathekale Verabreichung von Cytarabin ist mit schwerer Toxizität, ZNS verbunden, die zu einer dauerhaften Versagen führen kann, einschließlich Blindheit, Myelopathie und andere Symptome der Neurotoxizität. Die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit anderen neurotoxischen Chemotherapeutika oder einer kranialen und spinalen Bestrahlung erhöht das Risiko einer Neurotoxizität. Wenn Neurotoxizität auftritt, sollte die Dosis reduziert werden; Wenn die Symptome anhalten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.Die intrathekale Verabreichung von Arzneimitteln kann mit einer Meningitis als Folge einer Infektion einhergehen. Es gab auch Berichte über Hydrocephalus, wahrscheinlich aufgrund von Arachnoiditis. Das Stoppen oder Reduzieren des Liquorflusses kann zu erhöhten Konzentrationen von freiem Cytarabin in der Zerebrospinalflüssigkeit führen, was das Risiko einer Neurotoxizität erhöht. Daher sollte vor Beginn der Behandlung ein Bedarf zur Beurteilung des Liquorflusses in Betracht gezogen werden. Die systemische Wirkung von intrathekalem Cytarabin sollte nicht erwartet werden, aber Cytarabin kann für die Knochenmarksfunktion nicht ausgeschlossen werden. Die Überwachung des hämatopoetischen Systems wird empfohlen. Da die Arzneimittelmoleküle eine ähnliche Größe und ein ähnliches Aussehen wie weiße Blutzellen aufweisen, sollte bei der Interpretation der Ergebnisse der Liquoranalyse nach der Arzneimittelverabreichung vorsichtig vorgegangen werden. Es wird nicht für Kinder und Jugendliche empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern nicht ausreichend nachgewiesen wurde.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Cytarabin, das während der Schwangerschaft systemisch verabreicht wird, hauptsächlich im ersten Trimester, kann den Fötus schädigen. Da jedoch die systemische Exposition gegenüber Cytarabin nach intrathekaler Verabreichung vernachlässigbar ist, sind Bedenken hinsichtlich des fetalen Versagens ungerechtfertigt. Obwohl das Risiko gering erscheint, sollten Frauen im gebärfähigen Alter erst behandelt werden, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist und eine wirksame Verhütung nicht durchgeführt wird. Da Cytarabin ein Medikament mit mutagenen Eigenschaften ist und Chromosomen in menschlichen Fortpflanzungszellen schädigen kann, sollten Männer und Frauen, die das Arzneimittel einnehmen, eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob intrathekales Cytarabin in die Muttermilch übergeht. Die systemische Exposition gegenüber freiem Cytarabin nach intrathekaler Verabreichung ist vernachlässigbar. Da Cytarabin wahrscheinlich in die Muttermilch übergeht und ernste Nebenwirkungen bei gestillten Babys hervorrufen kann, sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Nebenwirkungen:
Nach der Verabreichung von Einzel- und kumulativen Dosen kann eine schwere Toxizität auftreten. Die höchste Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen ist innerhalb der ersten 5 Tage der Verabreichung. Nebenwirkungen, die in mehr als 10% der Zyklen auftreten: Kopfschmerzen, Arachnoiditis, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwäche, Fieber, Müdigkeit, Thrombozytopenie. Irritationen der Hirnhaut können sich zusätzlich äußern durch: Rückenschmerzen, Krämpfe, Nackenschmerzen, steifer Nacken, erworbener Hydrocephalus, Mykozyten-Pleozytose, Meningitis. Es gibt Berichte über: schwere Toxizität des zentralen Nervensystems, einschließlich anhaltende extreme Schläfrigkeit, Verwirrung, Hemiplegie, Sehstörungen (einschließlich Blindheit), Taubheit und Hirnnervlähmungen; Erhöhen Sie regelmäßig die Proteinkonzentration in der m-r-Flüssigkeit. und die Anzahl der weißen Blutkörperchen und das Auftreten von Symptomen der Neuropathie des peripheren Nervensystems, wie Schmerz, Taubheit, Parästhesie, Hypästhesie, Schwäche, Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung von Urin und Stuhl. Ein Pferdeschwanz-Syndrom wurde ebenfalls berichtet. Intrathekale Verabreichung von Cytarabin kann Myelopathie verursachen und andere neurotoxische Wirkungen haben, die manchmal zu permanenter neurologischer Dysfunktion führen. In den Studien der Phase 1-4 war die Anfallsfrequenz in der Medikamentengruppe höher als in der Cytarabingruppe.
Dosierung:
Das Medikament sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika gegen Krebs hat. Erwachsene (einschließlich älterer Menschen): Induktionstherapie - 2 Dosen von 50 mg alle 14 Tage (Woche 1 und 3); Konsolidierung Behandlung - 3 Dosen von 50 mg alle 14 Tage (Woche 5, 7 und 9) verabreicht, gefolgt von einer zusätzlichen Dosis von 50 mg in der 13. Woche; Erhaltungsbehandlung - 4 Dosen von 50 mg, verabreicht alle 28 Tage (Woche 17, 21, 25 und 29). Wenn Neurotoxizität auftritt, sollte die Dosis auf 25 mg reduziert werden. Wenn die Symptome anhalten, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Am Tag der Verabreichung sollten alle Patienten 5 Tage lang zweimal täglich oral oder intravenös 4 mg Dexamethason erhalten.Art der Verabreichung. Das Arzneimittel sollte als langsame Infusion über einen Zeitraum von 1 bis 5 Minuten direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit durch das intraventrikuläre Reservoir oder eine direkte Injektion durch den Spinal Tap verabreicht werden. Nach der Verabreichung in einer Lumbalpunktion sollte der Patient für eine Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels in der Bauchlage bleiben.