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Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktären Erkrankung nach mindestens zwei Zyklen vor Standard und wenn es keine anderen Optionen, um die langfristige Antwort auf vorherzuzusagen. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Studien an Patienten im Alter von ≤ 21 Jahre alt bei der Erstdiagnose beurteilt.

1 Durchstechflasche enthält 20 mg Clofarabin. Die Droge enthält Natriumchlorid (180 mg in 1 Durchstechflasche).

Anti-Metabolit-Purinnucleosid. Es ist, dass die Anti-Tumor-Aktivität ergibt sich aus den drei Mechanismen angenommen: Hemmung der DNA-Polymerase-α dieser Verhaftung und DNA-Kettenverlängerung (oder), DNA-Synthese / Reparatur; Ribonucleotid-Reduktase-Hemmung mit der Reduktion von zellulären Desoxynukleotidtriphosphat; Störung der Integrität des mitochondrialen Membran mit der Freisetzung von Cytochrom C und anderen proapoptotischen Faktoren zu programmiertem Zelltod, auch im Fall von nicht-teilender Zellen führen. Forschungin vitro Sie zeigten, dass Clofarabin das Wachstum der Zellen inhibiert, und hat eine zytotoxische Aktivität gegen eine Vielzahl von schnell proliferierenden Zelllinie hämatologischen und soliden Tumoren. Es zeigt Aktivität gegen ruhende Lymphozyten und Makrophagen. Darüber hinaus verzögert Clofarabin das Tumorwachstum und in einigen Fällen Regressions Tumor verschiedenen humanen und murinen Tumoren in Mäusen transplantiert. Die Pharmakokinetik des Arzneimittels hängt vom Körpergewicht ab. Arzneimittel aus dem Körper durch eine Kombination von Nierenausscheidung und extrarenale Ausscheidung wieder ausgeschieden. Nach 24 h, beträgt etwa 60% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden.

Überempfindlichkeit gegen Clofarabin oder einen der sonstigen Bestandteile. Schweres Nieren- oder Leberversagen. Sie sollten das Stillen vor, während oder nach der Behandlung beenden.

Patienten, die Behandlung mit Clofarabin, müssen engmaschig überwacht werden folgende Parameter: untersuchen regelmäßig die Vollblutbild und Thrombozytenzahl, häufiger bei Patienten, die Zytopenien entwickeln; Nieren- und Leberfunktion vor der Behandlung, während der Behandlung und nach der aktiven Behandlung (drug sollte sofort abgebrochen werden, wenn sie eine signifikante Erhöhung der Serum-Kreatinin oder Bilirubin beobachtet wird); Atmungsparameter, den Blutdruck, den Flüssigkeitshaushalt und das Körpergewicht während und unmittelbar nach dem 5-tägigen Zeitraum der Verabreichung von Clofarabin. Knochenmarksunterdrückung sollte erwartet werden; Fälle von schwerer Knochenmarkdepression, einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie. In klinischen Studien zu Beginn der Behandlung, waren die meisten Patienten verringert hämatologischen als ein Symptom der Leukämie. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko, schwere opportunistische Infektionen, einschliesslich schwerer Sepsis, die aufgrund früherer Erkrankung zum Tod führen kann zu einer Verringerung des Widerstands und der verlängerte Neutropenie führt, die das Ergebnis von Clofarabin sein kann. Die Patienten sollten für die Erkennung von Anzeichen und Symptome der Infektion und, falls erforderlich, sofort beginnen Behandlung überwacht werden. Patienten mit Clofarabin behandelt werden, sollten die Anzeichen und Symptome von Tumorlysesyndrom und Freisetzung von Zytokinen ausgewertet und überwacht werden (zB. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, Lungenödem), die auf die systemische Entzündungssyndrom (SIRS) / Kapillarlecksyndrom oder Störung umgewandelt werden kann Organfunktionen. Wenn Sie zu Hyperurikämie (Tumor-Lyse) planen, sollten Sie die prophylaktische Anwendung von Allopurinol. Um die Wirkungen von Tumor-Lyse und anderen Ereignissen zu verringern, sollten Patienten Infusionen während der gesamten Dauer 5 Tage Clofarabin Verwaltung erhalten. Prophylaktische Steroide (z. B. Hydrocortison in einer Dosis von 100 mg / m² 1 bis 3) sein kann, um Anzeichen und Symptome einer systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS) oder Kapillarlecksyndrom zu verhindern.Clofarabin sollte sofort im Falle von frühen Anzeichen oder Symptome von SIRS / Kapillarlecksyndrom oder wesentliche Organdysfunktion und geeignete unterstützende Behandlung abgebrochen werden. Darüber hinaus sollte die Behandlung mit Clofarabin abgesetzt werden, wenn sich innerhalb von 5 Tagen nach der Verabreichung eine Hypotonie entwickelt (unabhängig von der Ursache). Clofarabin weiter, in der Regel mit einer niedrigeren Dosis, können Sie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert werden und die Rekonstitution Ausgangsparameter von Organfunktionen. Während der Behandlung mit Clofarabin sollten Patienten mit Herzerkrankungen und Patienten, die Medikamente einnehmen, die den Blutdruck oder die Herzfunktion beeinflussen, engmaschig überwacht werden. Keine klinischen Studien bei Kindern und Jugendliche mit Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin ≥2 x ULN für das Alter) - sollten mit Vorsicht bei Patienten mit leichtem bis mäßigem Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Insbesondere während der 5-tägigen Behandlung mit Clofarabin sollte der Einsatz von nephrotoxischen Arzneimitteln und die Ausscheidung über tubuläre Sekretion vermieden werden; Sie sollten Medikamente einnehmen, die frei von nephrotoxischen Wirkungen sind. Aufgrund der Gefahr von Erbrechen und Durchfall sollte der Patient geeignete Maßnahmen ergreifen, um Austrocknung zu verhindern. Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie sich schwindelig fühlen, in Ohnmacht fallen oder die Urinproduktion reduzieren. Die prophylaktische Anwendung von Antiemetika sollte in Betracht gezogen werden. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubin> 1,5 x ULN und AST und ALT> 5 x ULN) - sollten mit Vorsicht Clofarabin bei Patienten mit leichtem bis mäßigem Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von hepatotoxischen Arzneimitteln vermieden werden. Wenn hämatologische Toxizität und Neutropenie Grad 4 auftreten (ANC <0,5 x 10⁹/ l) für ≥ 4 Wochen die Dosis im nächsten Zyklus um 25% reduzieren. Clofarabin sollte abgesetzt werden, wenn eine dritte Erfahrung Symptome einer schweren nicht-hämatologische Toxizität (Toxizität vom Grad 3 NCI CTC), Symptome einer schweren Toxizität, die nicht innerhalb von 14 Tagen nicht abklingen (ohne Übelkeit und Erbrechen) oder nicht-hämatologische Toxizität und nicht-infektiösen lebensbedrohlichen oder Behinderung (Grad 4 Toxizität nach NCI CTC). Bei Patienten, die zuvor mit hämatopoetischen Stammzellen (HSZT) nach Behandlung mit Clofarabin (40 mg / m) transplantiert worden waren²) in Kombination mit Etoposid (100 mg / m²) und Cyclophosphamid (440 mg / m²) Es besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität, was auf eine venöse Verschlusskrankheit hindeutet. Bei Kindern mit akuter rezidivierender oder refraktärer Leukämie wurde über schwere hepatotoxische Ereignisse berichtet. Derzeit liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin für mehr als 3 Behandlungszyklen vor. 1 Fläschchen Formulierung enthält 180 mg an Natriumchlorid, die 3,08 mmol (oder 70,77 mg) entspricht und Natrium ist im Hinblick auf den Patienten auf natriumarme Diät eingenommen werden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Clofarabin bei Schwangeren vor. Es wird vermutet, dass Clofarabin während der Schwangerschaft schwere Geburtsfehler verursachen kann. Es darf nicht während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters verwendet werden, wenn dies nicht unbedingt erforderlich ist (dh., Nur wenn der mögliche Nutzen die Risiken für die Mutter auf den Fötus überwiegt). Es ist nicht bekannt, ob Clofarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch abgegeben werden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollte die Fütterung vor, während und nach der Behandlung mit Clofarabin abgebrochen werden. Während der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Toxische Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane wurden bei Tieren beobachtet; Die Wirkung von Clofarabin auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt; Der Arzt sollte mit dem Patienten die Planung der Nachkommenschaft besprechen.

Sehr häufig: febrile Neutropenie (35%), Angst (12%), Kopfschmerzen (24%), Erröten (11%), Erbrechen (59%), Übelkeit (61%), Durchfall (20%), Müdigkeit ( 14%), Fieber (19%), Mukositis (11%), eine palmar plantar Erythrodysästhesie (15%), Pruritus (20%).Häufig: septischer Schock, Sepsis, Bakteriämie, Lungenentzündung, Gürtelrose, Herpes, Soor Mund, Tumorlysesyndrom, Neutropenie, Überempfindlichkeit, Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, Unruhe, Angst, veränderter Geisteszustand, Somnolenz, periphere Neuropathie, Parästhesien, Schwindel, Zittern, Hörverlust, Perikarderguss, Tachykardie, Hypotonie, Kapillarlecksyndrom, Hämatome, respiratorische Insuffizienz, Blutungen aus der Nase, Atemnot, schnelle Atmung, Husten, aus dem Mund blutete, Zahnfleischbluten, blut~~POS=TRUNC, Bauchschmerzen, Entzündungen Mundschleimhaut, Oberbauchschmerzen, Schmerzen im Rektum, Geschwüre der Mundschleimhaut, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Lebervenenverschlusskrankheit, erhöhte ALT und AST, Multiorganversagen Syndrom entzündliche systemische Reaktion, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Reizbarkeit, Ödeme, peripheres Ödem, Gefühl heiß, Krankheitsgefühl, makulopapulöser Ausschlag, Bluterguss, Erythem, juckender Hautausschlag, Haut-Peeling, generalisierte Hautausschlag, Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut, generalisiertes Erythem, erythematöser Ausschlag, trockene Haut, übermäßiges Schwitzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen, Brustwandschmerzen, Arthralgie, Nacken- und Rückenschmerzen, Hämaturie, Gewichtsverlust, Trauma. Nicht bekannt: Colitis verursacht durchClostridium difficile, Pancreatitis, erhöhte Amylase und Lipase Ebenen, entzündlicher Darmerkrankung, Kolitis neutropenischen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale necrolysis epidermalen necrolysis.
Die häufigsten Erkrankungen Hämatologie bei Patienten mit Clofarabin gehören Anämie (83,3%), Leukopenie (87,7%) behandelt wurden; Lymphopenie (82,3%), Neutropenie (63,7%) und Thrombozytopenie (80,7%); Die meisten dieser Reaktionen waren im Allgemeinen leicht ≥ 3st .. Vor Clofarabin bei 48% der Patienten hatten eine oder mehr Infektionen. Nach Behandlung mit Clofarabin hatten 83% der Patienten mindestens eine Infektion, einschließlich Pilz-, Virus- und Bakterieninfektion; 18,3% wurde damit verbundene als mit Clofarabin von denen Katheter Infektion (1 Ereignis), Sepsis (2 Ereignisse) und septischen Schock (2 Ereignisse, 1 Patient starb) wurden als signifikant angesehen. Das häufigste Symptom von renaler Toxizität bei Kindern wurden Serumkreatinin erhöht (bei 8% der Patienten, die eine Erhöhung der Serum-Kreatinin-Grad 3 oder 4 erfahren); Anzeichen von Nephrotoxizität können aufgrund von nephrotoxischen Mitteln, Tumor-Lyse und Tumor-Lyse durch erhöhte Spiegel von Harnsäure begleitet erhöhen. Sechs Ereignisse der Leber und der Gallenwege wurden als im Zusammenhang mit Clofarabin, von denen die wichtigsten betrachtet akuten Cholezystitis (1 Ereignis), Cholelithiasis (1 Ereignis), Schäden an der Leber Zell (1 Ereignis, Patient starb), Hyperbilirubinämie (1 Ereignis: Der Patient hat die Behandlung abgebrochen); 2 Fälle von Venenverschlusskrankheit (VOD). Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Capillary-Leak-Syndrom (Anzeichen und Symptome, die mit Zytokin-Freisetzung verbunden sind, zum Beispiel. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotension, Lungenödem) wurde in 5% der Fälle berichtet. Fälle von Darmentzündung, einschließlich neutropenischer Kolitis oder induzierter KolitisC. difficile häufiger innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung und im Falle der kombinierten Anwendung der Chemotherapie. Drei Patienten starben als Folge der folgenden unerwünschten Ereignisse betrachtet als im Zusammenhang mit der Behandlung mit Clofarabin: respiratorischer Insuffizienz, Schäden an Leberzellen und Kapillarlecksyndrom (1 Person), Sepsis und Multiorganversagen (1 Person) und septischem Schock und Multiorganversagen (1 Person).

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung akuter Leukämiepatienten hat. Die aktuellen Informationen reichen nicht aus, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei erwachsenen Patienten (einschließlich älterer Patienten) zu bestimmen. Kinder und Jugendliche: Die empfohlene Dosis beträgt 52 mg / m² pc. verabreicht als intravenöse Infusion für 2 Stunden pro Tag für 5 aufeinanderfolgende Tage. Die Körperoberfläche sollte vor Beginn jedes Behandlungszyklus anhand der tatsächlichen Größe und des tatsächlichen Gewichts des Patienten berechnet werden. Behandlungszyklen sollten alle 2 bis 6 Wochen wiederholt werden.(Zählung ab dem ersten Tag des vorherigen Zyklus) nach Wiederherstellung der normalen Hämatopoese (dh ANC ≥0,75 × 10⁹/ l) und zu den Anfangsparametern der Organfunktion zurückkehren. Es ist möglich, die Dosis bei Patienten mit hoher Toxizität um 25% zu reduzieren. Die derzeitigen Erfahrungen mit Patienten, die mehr als 3 Behandlungszyklen erhalten, sind begrenzt. Bei der Mehrzahl der Patienten, die auf eine Clofarabin-Therapie ansprechen, wird die Reaktion nach 1 oder 2 Behandlungszyklen erreicht. Nach 2 Behandlungszyklen sollten bei Patienten, die keine hämatologische und / oder klinische Besserung zeigen, mögliche Vorteile und Risiken im Zusammenhang mit der fortlaufenden Behandlung untersucht werden. Bei Kindern über den Monat <20 kg, um die Symptome von Angst und Reizbarkeit zu reduzieren und unerwünschte Spitzenkonzentration Clofarabin betrachtet die Verlängerung der Infusionszeit von zu vermeiden> 2 h keine Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Säuglingen. Eine für diese Patienten empfohlene sichere und wirksame Dosis (<1 Jahr) muss bestimmt werden. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - <60 ml / min) sollte die Dosis halbiert werden.Dosisreduktion bei Patienten mit hämatologischer Toxizität. Wenn der ANC innerhalb von 6 Wochen nicht verbessert Von Beginn des Zyklus sollte Aspiration / Biopsie des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Krankheit refraktär Behandlung zu bestimmen. Wenn eine refraktäre Leukämie nicht erkennbar ist, wird nach dem Erreichen von ANC ≥ 0,75 × 109 / l empfohlen, die Dosis im nächsten Zyklus um 25% zu reduzieren. Wenn mehr als 4 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus, wird der ANC weniger als 0,5 × 10 betragen⁹/ l wird empfohlen, die Dosis im nächsten Zyklus um 25% zu reduzieren.Dosisreduktion bei Patienten mit nicht-hämatologischer Toxizität. Infektionen: Wenn eine klinisch signifikante Infektion auftritt, kann Clofarabin abgesetzt werden, bis eine klinische Infektion erreicht ist. Dann kann die Behandlung in voller Dosis fortgesetzt werden. Im Falle einer weiteren klinisch signifikanten Infektion sollte die Behandlung mit Clofarabin abgesetzt werden, bis die klinische Infektion kontrolliert und dann in einer um 25% reduzierten Dosis wieder aufgenommen wird. Ereignisse nicht mit der Infektion verbunden: wenn Sie eine Erfahrung oder mehr schweren Toxizitäten (Grad 3 NCI CTC zusätzlich zu Übelkeit und Erbrechen), Behandlung, bis die Toxizität zu den Ausgangsparametern verzögert werden soll oder bis zu dem Punkt, wo es nicht mehr giftige Schwer und die potenziellen Vorteile der fortgesetzten Clofarabin-Therapie überwiegen die Risiken. Es wird empfohlen, Clofarabin in einer um 25% reduzierten Dosis zu verabreichen. Wenn eine zweite schwere Toxizität, sollte die Behandlung bis zur Toxizität zu den Ausgangsparameter oder bis zu dem Punkt, wo solche toxischen Wirkungen sind nicht mehr schwer und der mögliche Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit Clofarabin das Risiko überwiegt verzögert werden. Es wird empfohlen, Clofarabin in einer um weitere 25% reduzierten Dosis zu verabreichen. Wenn die dritte Mal, schwere Toxizität, die nicht innerhalb von 14 Tagen nicht nachlassen (oben für Ausschlüsse sehen) oder Toxizität wird gefährden Leben oder zu Fehlfunktionen (Grad 4 Toxizität nach NCI CTC sollte Clofarabin die Behandlung abgebrochen werden.
Das Produkt sollte als intravenöse Infusion verabreicht werden, obwohl das Arzneimittel in laufenden klinischen Studien über einen in die Zentralvene eingeführten Katheter verabreicht wird. Das Präparat darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln in demselben Infusionsbesteck gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden.