Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), lokal fortgeschritten oder metastasierend, mit aktivierender EGFR-TK-Mutation.
Gefitinib ist ein selektiver kleiner Molekül-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors und ist wirksam bei Patienten mit Krebs mit der Anwesenheit der Mutation der EGFR-Tyrosin-Kinase-Domäne aktiviert, unabhängig von der Schuss Behandlung. Es gab keine klinisch signifikante Wirkung bei Patienten mit bestätigter Abwesenheit von EGFR-Mutationen im Tumor. Nach oraler Verabreichung wird das Arzneimittel mäßig langsam absorbiert, und die maximale Plasmakonzentration tritt gewöhnlich nach 3-7 h nach der Verabreichung auf. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei Krebspatienten beträgt 59%. Die Nahrung beeinflusst die Exposition des Arzneimittels nicht signifikant. In einer Studie an gesunden Probanden, wo Magen-pH-Wert über 5 wurde Gefitinib Exposition gehalten wurde um 47% reduziert, wahrscheinlich aufgrund eingeschränkter Löslichkeit von Gefitinib im Magen. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 90%. Daten von Testsin vitro weisen darauf hin, dass Gefitinib ein Substrat für das Pgp-Protein ist, das für den Transmembrantransport verantwortlich ist. Das Medikament wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 extensiv metabolisiert. Fünf Metaboliten in Sekreten und 8 in Plasma wurden bestimmt. Der wichtigste identifizierte Metabolit ist O-demethyliertes Gefitinib. Es hat eine 14-fach schwächere hemmende Wirkung auf das Zellwachstum, das durch EGFR-Stimulation verursacht wird, sowie keine hemmende Wirkung auf das Tumorzellwachstum in Mäusen. Drug ausgeschieden wird in erster Linie durch den Stoffwechsel in den Fäkalien, weniger als 4% der Dosis über die Nieren als Gefitinib und seine Metaboliten ausgeschieden. Mittel T0,5 bei Krebspatienten ist 41 h. Die Verabreichung von Gefitinib einmal täglich in 2-8 Fünffache Akkumulation geführt und stabiler Zustand eine typische Belichtung wird nach der Verabreichung von 7-10 Dosen erreicht. Im Steady-State sind die Plasmaspiegel über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum zwischen den Dosen 2-3-mal höher.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Stillzeit.
Vorsichtsmaßnahmen:
Bevor Gefitinib zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder disseminiertem NSCLC eingesetzt wird, sollten alle Patienten auf das Vorhandensein von EGFR-Mutationen im Tumorgewebe hin untersucht werden. Wenn das Material aus dem Tumor für eine Bewertung ungeeignet ist, kann zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), die aus Blut (Plasma) erhalten wird, verwendet werden. Aufgrund des Risikos einer interstitiellen Lungenerkrankung, sollte sich der Patient verschlechtern, z. B. Atemnot, Husten und Fieber, unterbrechen Sie die Behandlung und beginnen Sie sofort mit der Diagnose. Wenn eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte das Medikament abgesetzt werden und eine angemessene Behandlung sollte gegeben werden. Risikofaktoren für eine interstitielle Lungenerkrankung, und zwar unabhängig davon, ob der Patient erhielt Gefitinib oder Chemotherapie sind: Rauchen, schlechter Allgemeinzustand (PS≥2), durch Computertomographie bestätigt (CT) die Menge der normalen Lungenparenchym zu reduzieren (≤50%), kurze Zeit Diagnose von NSCLC (<6 Monate), vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung, höheres Alter (≥ 55 Jahre), begleitende Herzerkrankung. Das erhöhte Risiko für CML nach Gefitinib im Vergleich zur Chemotherapie trat hauptsächlich während der ersten 4 Wochen der Behandlung auf. Während der Anwendung des Medikaments wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen. Gefitinib sollte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle eines signifikanten Anstiegs der Leberenzyme sollte das Absetzen des Medikaments in Erwägung gezogen werden. Leberfunktionsstörungen aufgrund von Leberzirrhose erhöhen nachweislich die Plasmakonzentration von Gefitinib. Vorsicht ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 20 ml / min geboten.Die Patienten sollten über die Notwendigkeit informiert werden, sofort einen Arzt zu kontaktieren, wenn Sie an einer schweren oder anhaltendem Durchfall, Übelkeit, Erbrechen oder Appetitlosigkeit (aufgrund der Möglichkeit der Austrocknung) zu erleben. Ophthalmologische Verweisung sollte geraten werden, wenn ein Patient eine Entzündung des Auges entwickelt, Reißen, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Schmerzen und (oder), Rötung des Auges, oder wenn diese Symptome verschlimmern. Im Falle von Gefitinib Colitis Keratitis sollte zurückgehalten werden, und wenn die Symptome anhalten oder wieder nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit diesem Medikament, sollten Sie ein Absetzen der Behandlung mit Gefitinib in Betracht ziehen. Vorsicht ist geboten, wenn Gefitinib mit Drogen, die Wechselwirkungen bestimmt: CYP3A4-Induktoren (die Kombinationstherapie vermeiden aufgrund der Schwächung Wirksamkeit von Gefitinib), potenten Inhibitoren von CYP3A4, insbesondere bei Patienten mit CYP2D6 PM (erhöhen Gefitinib), Warfarin (Kontrolle Gerinnungsparameter), Arzneimittel, die den pH-Wert des Magensaftes erhöhen (Verringerung der Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von Gefitinib). Gefitinib kann die Neutropenie erhöhen, die nach der Anwendung von Vinorelbin auftritt. Gefitinib ist nicht auf Kinder und Jugendliche in der Indikation NSCLC anwendbar. Aufgrund der Anwesenheit von Laktose nicht bei Patienten mit einer seltenen erblichen Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Malabsorption von Glucose-Galactose verwendet.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Während der Schwangerschaft nicht verwenden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Das Medikament ist während des Stillens kontraindiziert.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Anorexie (leicht bis mittelschwer - Grad 1 oder 2 CTC), Durchfall (meist leichten und mittelschweren - Grad 1 oder 2 CTC), Erbrechen (meist leichten und mittelschweren - Grad 1 oder 2 von CTC), Übelkeit (hauptsächlich mild -. CTC Grad 1), Stomatitis (hauptsächlich mild -1 Lauffläche von CTC), erhöhte ALT (hauptsächlich mild und moderat), Hautreaktionen (hauptsächlich mild oder moderat - 1. oder die zweite Ebene), pustulosa Ausschlag, manchmal juckende mit trockenen Haut, Risse, Hauterythem auf dem Substrat, Schwäche (in der Regel mild - CTC Grad 1). Häufig: Konjunktivitis, Blepharitis, trockene Augen (in der Regel mild - CTC Grad 1), Blutungen (zB Nasenbluten und Hämaturie.), Interstitielle Lungenerkrankung (oft schwere - 3-4 Grad CTC; Todesfälle. ), Dehydratation (daher Durchfall, Übelkeit, Erbrechen oder Appetitlosigkeit), trockener Mund (in der Regel mild - CTC Grad 1), AST (meist leicht bis mäßig), Gesamt-Bilirubin (hauptsächlich mild bis mäßig ), Nagelveränderungen, Alopezie, asymptomatische Erhöhungen der Serum-Kreatinin in Labortests, Proteinurie, Harnblase Entzündung, Fieber. Gelegentlich Hornhauterosion (reversible und manchmal gleichzeitig mit dem abnormen Wachstum der Wimpern), Keratitis, Pankreatitis, intestinale Perforation (in den meisten Fällen mit anderen bekannten Risikofaktoren assoziiert ist, wie die gleichzeitige Verwendung von Steroiden oder NSAIDs, gastrointestinalen Ulzerationen im Interview Alter, Rauchen oder Metastasen im Darm Perforation), Hepatitis (in einzelnen Fällen von Leberversagen, die zum Tod führen können), allergischen Reaktionen (einschließlich angioneurotisches Ödem und Urtikaria). Selten: bullösen Veränderungen (Nekrose, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme), kutane Vaskulitis, hämorrhagische Zystitis.
Dosierung:
Oral verabreicht werden. Erwachsene: 250 mg einmal täglich. Verpasste Dosen, es sollte so bald wie möglich aufgenommen werden, aber wenn die Zeit für die Anwendung der nächsten Dosis weniger als 12 Stunden die vergessene Dosis nicht nehmen. Bei Patienten mit niedriger Toleranz gegenüber unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie Durchfall und Hautreaktionen empfiehlt es sich, eine kurze Pause in der Behandlung (14 Tage) und der Neustart von Gefitinib bei 250 mg. Bei Patienten, die eine Behandlung nach einer Behandlungsunterbrechung nicht tolerieren können, sollte Gefitinib abgesetzt und eine andere Behandlung in Erwägung gezogen werden.Spezielle Patientengruppen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) sind erhöhte Blutspiegel von Gefitinib und das Risiko einer erhöhten Toxizität auf Zirrhose zurückzuführen; Die Konzentration war bei Patienten mit erhöhter AST-, alkalischer Phosphatase- oder Bilirubin-Aktivität aufgrund von Metastasen in der Leber nicht erhöht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einem CCr> 20 ml / min oder bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Personen mit dem Genotyp, der für den langsamen Metabolismus von CYP2D6 verantwortlich ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nebenwirkungen sollten jedoch engmaschig überwacht werden.Art der Verabreichung. Die Droge kann mit oder ohne Nahrung, jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit des Tages verwendet werden. Die Tablette kann als Ganzes mit Wasser geschluckt werden, oder wenn es nicht möglich ist, die gesamte Tablette zu verabreichen, kann die Tablette nach dem Auflösen in Wasser (stilles Wasser) verabreicht werden. Verwenden Sie keine anderen Flüssigkeiten. Die Tablette sollte in ein Glas halb voll mit Wasser gegeben werden, zerquetschen Sie die Tablette nicht. Sie können es hin und wieder umrühren, bis sich die Tablette auflöst (es kann bis zu 20 Minuten dauern). Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung (dh innerhalb von 60 Minuten) getrunken werden. Trinke das Glas halb mit Wasser und trinke es erneut. Die Lösung kann auch über eine Magensonde oder Gastrostomie verabreicht werden.