Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs: in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten, die zuvor keine Chemotherapie für Krebs im fortgeschrittenen Stadium, als Monotherapie bei Patienten erhielten die Behandlung mit 5-Fluorouracil gescheitert. In Kombination mit Cetuximab, wird für die Behandlung von Patienten mit Krebs des Dickdarms und des Mastdarms exprimierenden epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), K-Ras-Wildtyp-naive Behandlung für metastatischen oder nach dem Versagen einer zytotoxischen Therapie, umfassend Irinotecan Irinotecan angegeben. In Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure Bevacizumab, Irinotecan ist als First-Line-Behandlung von Patienten mit Krebs im Kolon und Rektum angegeben. In Kombination mit Capecitabin und mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan als First-Line-Behandlung von Patienten mit Krebs des Dickdarms und des Mastdarms angegeben.
Zutaten:
1 Durchstechflasche enthält 40 mg oder 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat. Die Zubereitung enthält Sorbitol.
Aktion:
Ein Anti-Krebs-Medikament, selektiv hemmt die Aktivität von Topoisomerase-I-DNA, ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. In den meisten Geweben in SN-38 metabolisiert, eine Verbindung mit einer höheren Aktivität als Irinotecan als I den gereinigten Topoisomerase verglichen und eine stärkere zytotoxische Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Tumorzelllinien der Maus und dem Menschen ist. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 bewirkt die Bildung von einzelsträngigen DNA-Abschnitten, blockierende DNA-Replikationsgabel und verantwortlich für die cytotoxischen Eigenschaften des Arzneimittels. Die zytotoxische Wirkung zeitabhängig ist und die spezifisch für die S-Phase zusätzlich zu Antitumoraktivität durch Hemmung der Acetylcholinesterase. Irinotecan und SN-38 binden an Plasmaproteine bei 65% und 95%. Sie charakterisiert zwei Stoffwechselwege, von denen jeder mindestens 12% der Dosis bezieht: Hydrolyse beteiligt Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38; Oxidationsprozesse mit Cytochrom P450 3A-Enzymen. Mehr als 50% der Dosis ausgeschieden und mit 33% der Faeces über die Galle und 22% im Urin unverändert. Mittel T0,5 Blut in der ersten Stufe des Drei-Phasen-Modells, 12 Minuten in der zweiten Stufe - 2,5 h, und die terminale Eliminations 14,2 h.
Gegenanzeigen:
Schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder einen der sonstigen Bestandteile. Chronisch entzündliche Darmerkrankung und / oder Darmverschluss. Konzentration von Bilirubin über 3 mal höher als ULN. Schwere Knochenmark-Dysfunktion. Allgemeiner Zustand gemäß WHO-Klassifikation> 2. Gleichzeitige Verwendung von Johanniskraut. Schwangerschaft und Stillzeit. Zusätzliche Gegenanzeigen für die Verwendung von Cetuximab, Bevacizumab und Capecitabin in der Information der Formulierungen liegt.
Vorsichtsmaßnahmen:
Das Medikament muss bei der Verwendung von Anti-Krebs-Chemotherapie qualifiziert bei der Verwendung von zytotoxischer Chemotherapie und unter der Aufsicht eines Arzt spezialisiert ist, verabreicht werden. bei Patienten mit Risiko, vor allem in einem Zustand der Funktionsklasse 2 gemäß der WHO-Klassifikation;: Aufgrund der Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, Irinotecan sollte nur in den folgenden Fällen nach einer Bewertung der erwarteten Vorteile gegen die möglichen Risiken verschrieben werden In seltenen Fällen, in denen Patienten sind nicht in der Lage mit den Empfehlungen für die Behandlung von Nebenwirkungen (die Notwendigkeit einer sofortige und langfristige Behandlung antidiarrheal verbunden, um große Mengen von Flüssigkeiten nach dem Auftreten von verzögerten Durchfall zu trinken) nachzukommen. In solchen Fällen wird empfohlen, dass Patienten in das Krankenhaus gebracht und streng überwacht werden. Irinotecan-Monotherapie wird häufig verwendet, Therapie alle 3 Wochen. Bei Patienten, die eine engere Überwachung erfordern oder besonders gefährdet einer schweren Neutropenie, betrachten die Regime der Verabreichung einmal pro Woche. Die Patienten sollten über die Möglichkeit von Diarrhö informiert werden, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments oder zu irgendeinem Zeitpunkt vor Beginn des nächsten Behandlungszyklus auftreten kann.Patienten sollten den behandelnden Arzt unverzüglich über das Auftreten von Durchfall informieren und unverzüglich eine geeignete Behandlung beginnen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von Durchfall sind: Personen mit vorheriger Strahlentherapie Bauch- oder Beckenschmerzen, Patienten mit einem erhöhten Anzahl weißen Blutkörperchen vor Beginn der Behandlung, Patienten in der funktionellen Status nach WHO ≥2 und Frauen. Unmittelbar nach dem Auftreten von Durchfall, sollten den Patienten beginnen große Mengen an Getränken zu trinken Elektrolyte und Therapie antidiarrheal gelten (Loperamid hohe Dosen: Die erste Dosis von 4 mg bis 2 mg gefolgt alle 2 Stunden) soll 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt werden. Ändern Sie nicht die Dosis. Therapie antidiarrheal sollte auf jedem Fall nicht länger als 48 Stunden verwendet werden, da die Gefahr von Darmparalyse, und für weniger als 12 Stunden. Sie Loperamid prophylaktisch nicht geben, auch bei Patienten, die während der verzögerten erfahrenen Durchfall vorherige Behandlungszyklen mit Irinotecan. Bei Durchfall und schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500 / mm)3) Zusätzlich zur Durchfallbehandlung werden prophylaktisch Antibiotika mit einem breiten Wirkungsspektrum eingesetzt. durch Fieber, schweren Durchfall (es ist notwendig, um eine intravenöse Hydratation), unablässigen Durchfall innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Loperamid-Therapie in hohen Dosen begleitet Durchfall: Die Patienten müssen für die folgenden hospitalisiert werden. Bei Patienten mit schwerem Durchfall wird empfohlen, die Irinotecan-Dosis in den folgenden Behandlungszyklen zu reduzieren. Während der Behandlung mit Irinotecan wird ein wöchentlicher Vollbluttest empfohlen. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber informiert werden. Febrile Neutropenie (Temperatur> 38 ° C und Neutrophilenzahl ≤ 1000 / mm3) sollte sofort in einem Krankenhaus mit intravenösen Antibiotika mit einer breiten Palette von Maßnahmen behandelt werden. Bei Patienten mit schweren hämatologischen Nebenwirkungen wird in nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten mit schweren Durchfall, besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und hämatologische Toxizität bei diesen Patienten führt eine komplettes Blutbild. Die Überprüfung der Leberfunktionsparameter sollte vor Beginn der Behandlung und vor jedem weiteren Therapieverlauf erfolgen. Bei Patienten mit Bilirubin mehr als 1,5 bis 3-fache des ULN die Clearance von Irinotecan vermindert (Gefahr der Beschädigung des hämatopoetischen Systems), da diese Patienten durchgeführt wöchentlich ein komplettes Blutbild, werden sollte. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan wird eine vorbeugende Verabreichung eines Antiemetikums und eines Mittels gegen Übelkeit empfohlen. Patienten, die Erbrechen und verzögerten Durchfall erleben, sollten sofort ins Krankenhaus eingeliefert werden. In Fällen von akutem myokardialen cholinergen sein Atropinsulfat (0,25 mg subkutan), wenn nicht anders kontraindiziert. Bei Patienten mit Asthma mit Vorsicht anwenden. Patienten, die akute und schwere cholinergen Syndrom entwickeln, empfiehlt es sich, dass die prophylaktische Verwendung von Atropinsulfat mit weiteren Dosen von Irinotecan. Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von interstitieller Lungenerkrankung (Gebrauch von Drogen giftig für die Lunge, Strahlentherapie und koloniestimulierenden Faktoren) engmaschig überwacht oder nicht Symptome werden sollen, Atemtherapie vor und während des Gebrauchs von Irinotecan. Aufgrund des häufigen Auftretens von biologischen Funktionsstörungen bei älteren Menschen, insbesondere der Leber, Vorsicht Die Größe der Dosis auswählen. Patienten mit Darmverschluss dürfen nicht mit Irinotecan behandelt werden, bevor die Okklusion abgeklungen ist. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine Studien durchgeführt. SN-38 wird über das UGT1A1-Gen zu SN-38-Glucuronid entgiftet. Bei Patienten mit angeborener Expression auf niedriger Niveau von UGT1A1 (Crigler Najjar-Syndrom Typ I und Typ II, homozygote Patienten für UGT1A1 * 28-Allels [Gilbert-Syndrom]), um das Risiko von Irinotecan Toxizität erhöht - bei diesen Patienten ist es ratsam, die anfängliche Dosis zu reduzieren. Aufgrund des Sorbitolgehaltes sollte das Präparat nicht zur kongenitalen Fruktoseintoleranz verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit potenten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sollte vermieden werden. Irinotecan sollte nicht bei Kindern angewendet werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Das Präparat ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach ihrer Beendigung Verhütungsmethoden anwenden.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Schwere verzögert Durchfall, schwere Übelkeit und Erbrechen (allein) und Neutropenie (reversibel und nienasilająca a), Anämie, Thrombozytopenie (Kombinationstherapie), Infektionen (Monotherapie), vorübergehende Alopezie, Fieber ohne Infektion und ohne schwere Neutropenie (allein), die Kombinationstherapie - transienter Anstieg des Serum Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin oder ohne progressive Lebermetastasen. Häufig: schwere Übelkeit und Erbrechen (in Kombinationstherapie), Dehydrierung (in der Regel im Zusammenhang mit Durchfall und (oder), Erbrechen), assoziierten Verstopfung mit Irinotecan und (oder) Loperamid, febrile Neutropenie, Infektionen (die Kombinationstherapie), verursachte die Infektion schwerer Neutropenie (in 3 Fälle tödlich), Thrombozytopenie (Monotherapie), Fieber ohne Verunreinigung und ohne schwere Neutropenie (in Kombinationstherapie), schweres transientes cholinergen Syndrom, Schwäche, allein - transienter Anstieg des Serum Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin oder ohne Metastasen in der Leber, in der Kombinationstherapie - vorübergehender Anstieg in Grad 3 Bilirubin, vorübergehender, leichter oder mäßiger Anstieg des Serumkreatinins. Gelegentlich Pseudomembrankolik, Nierenversagen, Hypertension und Nieren Herz-Kreislauf durch Dehydratation, Ileus, Magen-Darm-Blutungen, leichte Hautreaktionen, Reaktionen rund um die Stelle der Verabreichung, Pneumonitis präsentiert als Lungeninfiltrate, Dyspnoe, leichte Reaktionen allergisch, bei Patienten mit Sepsis - Niereninsuffizienz, Hypotonie oder kardiovaskulärem Versagen. Selten: Kolitis (einschließlich Entzündung des Blinddarms und ischämische oder Colitis ulcerosa), intestinale Perforation, Anorexie, Bauchschmerzen, Entzündung des Magen und Darm, symptomatisch oder asymptomatisch Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Hypokaliämie, Hyponatriämie, anaphylaktische / anaphylaktoide Hypertension während oder nach der Infusion, Muskelkrämpfe, Parästhesien. Sehr selten der Fall peripherer Thrombozytopenie, die in den Thrombozytenaggregations Antikörpern auftrat, erhöhte Amylase und (oder), Lipase, transiente Sprachstörungen, Tumorlysesyndrom. Die häufigsten Nebenwirkungen der Dosis von Irinotecan Begrenzung: delayed Diarrhoe (vorkommendes nach mehr als 24 h nach der Verabreichung) und Bluterkrankungen, wie Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie. Ein schweres, vorübergehendes, akutes cholinerges Syndrom wurde oft beobachtet. Die wichtigsten Symptome wurden bereits Durchfall und eine Reihe von Symptomen, wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, schlechte allgemeinen definiert Wohlbefinden, Schwindel, Sehstörungen, Miosis, Tränen- und Speichelfluss Diese erscheinen innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Infusion von Irinotecan. Im Fall der kombinierten Behandlung mit Cetuximab hat mehr Nebenwirkungen dieses Medikaments berichtet worden (z. B. Hautausschlag Akne 88%). Um Nebenwirkungen bei Patienten mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten zusätzlich während Capecitabin-Monotherapie beobachtet (oder berichteten häufiger als mit Capecitabin allein) sind sehr häufig - Thrombose / Embolie; gemeinsam - Überempfindlichkeit, myokardiale Ischämie / Herzinfarkt, febrile Neutropenie. Für unerwünschte Ereignisse Grad 3 und 4 bei Patienten mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab zusätzlich zu dem beobachtete mit Bevacizumab als Monotherapie oder berichteten häufiger als in der Capecitabin-Monotherapie beschrieben ist: Neutropenie, Thrombose / Embolie, Hypertonie und myokardiale Ischämie / Herzinfarkt Myokard.
Dosierung:
Nur bei Erwachsenen. Die Verdünnungslösung sollte in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.Mono (bei zuvor behandelten Patienten): Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg / m2 pc. einmal alle 3 Wochen, durch intravenöse Infusion von 30-90 min.Multidrug-Therapie (bei zuvor unbehandelten Patienten): Irinotecan mit 5 FU / FA in der Therapie alle 2 Wochen - 180 mg / m2 pc.Irinotecan einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion von 30-90 Minuten Dauer, gefolgt von einer Infusion von FA und 5FU. Dosierung und Art der Anwendung von Cetuximab sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) aufgeführt. Typischerweise wird die gleiche Dosis von Irinotecan wie in den letzten Zyklen eines früheren Behandlungsschemas, das Irinotecan enthält, verwendet. Irinotecan kann nicht früher als 1 Stunde nach Abschluss der Zytuximab-Infusion verabreicht werden. Dosierung und Art der Verabreichung von Co-verabreichtem Bevacizumab ist in der SPC enthalten. Die Dosierung und Art der Verabreichung von Begleit-Capecitabin sind nachstehend und in der Fachinformation aufgeführt. Daten aus einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bestätigen die Eignung von Capecitabin bei einer Anfangsdosis von 1000 mg / m2 pc. die erste Reihe von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom. Daten aus einer Übergangsanalyse eines multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase II-Studie unterstützt die Verwendung von Capecitabin bei einer Anfangsdosis von 800 mg / m2 pc. für 2 Wochen. in Zyklen von 3 Wochen., in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab für die First-Line-Behandlung von Patienten mit Krebs des Dickdarms und des Mastdarms.Dosierungsänderungen. Die Formulierung kann mit der Behandlung zur Verringerung der Schwere von Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC und vollständige Auflösung von Diarrhoe, assoziiert gegeben werden. Zu Beginn des nächsten Verlaufs der Behandlung Dosis von Irinotecan und gegebenenfalls sollte 5FU reduziert werden, abhängig von den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die während des vorhergehenden Zyklus der Behandlung aufgetreten. Irinotecan-Dosis und (oder), 5-FU sollte um 15-20% im Fall reduziert werden: hämatologische Toxizität (Grad 4 Neutropenie, neutropenischen Fieber / Neutropenie Grad 3-4 und Grad 2-4 Fieber, Thrombozytopenie und Leukopenie Grad 4) oder nicht-hämatologische Toxizität - Klasse 3-4. Beachten Sie die Informationen über eine Änderung der Dosierung von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan verabreicht und Bevacizumab, verabreicht in Kombination mit Irinotecan / 5-FU / FA in der SPC enthalten. Wenn die Kombinationstherapie von Capecitabin bei Patienten verwendet wird ≥65 Jahre ist es Anfangsdosis von Capecitabin 800 mg / m empfohlen2 PC, zweimal täglich verabreicht. Die Behandlung mit Irinotecan sollte bis zum objektiven Fortschreiten der Krankheit oder der nicht tolerierbaren Toxizität fortgesetzt werden.Spezielle Patientengruppen. Den Patienten können funktionelle Parameter, um die Anfangsdosis von Irinotecan zu sein, die Konzentration von Bilirubin im Blut (bis zu 3-fache des ULN) ≤2 bestimmen. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und Prothrombin-Zeit> 50% der Clearance von Irinotecan vermindert und damit das Risiko einer hämatologischen Toxizität erhöht. Daher sollte bei diesen Patienten einmal wöchentlich eine vollständige Blutzählung durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer 1,5-mal höheren Bilirubinkonzentration als ULN beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg / m2 pc. Bei Patienten, deren Bilirubinspiegel 1,5 bis 3 Mal höher ist als bei GGN, beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 200 mg / ml2 pc. Irinotecan sollte nicht bei Patienten mit gleichzeitigem Bilirubin> 3-fach GGN angewendet werden. Es liegen keine Daten für Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, die in Kombination mit Chemotherapie mit Irinotecan behandelt wurden. Die Anwendung von Irinotecan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird aufgrund fehlender Tests nicht empfohlen. Ältere Patienten sollten sorgfältig titriert und einer besonders sorgfältigen Überwachung unterzogen werden.