Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Stadium des kolorektalen Karzinoms: als Monotherapie bei Patienten nach Versagen der 5-Fluorouracil-Therapie; in Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten, die zuvor nicht mit einer fortgeschrittenen Chemotherapie behandelt wurden. Irinotecan in Kombination mit Cetuximab Patienten zur Behandlung mit metastasierendem Form von Krebs des Dickdarms und Mastdarms, die Zellen, die den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und das Versagen einer zytotoxischen Therapie mit Irinotecan exprimieren. Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure Bevacizumab ist für die First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasierendem Form von Krebs im Kolon oder Rektum eingesetzt.
Zutaten:
1 Durchstechflasche enthält 40 mg, 100 mg oder 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat. Die Zubereitung enthält Sorbitol.
Aktion:
Ein Anti-Krebs-Medikament, selektiv hemmt die Aktivität von Topoisomerase-I-DNA, ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. In den meisten Geweben in SN-38 metabolisiert, eine Verbindung mit einer höheren Aktivität als Irinotecan als I den gereinigten Topoisomerase verglichen und eine stärkere zytotoxische Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Tumorzelllinien der Maus und dem Menschen ist. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 bewirkt die Bildung von einzelsträngigen DNA-Abschnitten, blockierende DNA-Replikationsgabel und verantwortlich für die cytotoxischen Eigenschaften des Arzneimittels. Die zytotoxische Wirkung ist zeitabhängig und spezifisch für die S-Phase.Neben der Antikrebswirkung hemmt das Arzneimittel Acetylcholinesterase. Irinotecan und SN-38 binden an Plasmaproteine bei 65% und 95%. Zwei Stoffwechselwege wurden charakterisiert, von denen jeder mindestens 12% der verabreichten Arzneimitteldosis beeinflusst: Hydrolyse mit Carboxylesterase zum aktiven Metaboliten SN-38; Oxidationsprozesse mit Cytochrom P450 3A-Enzymen. Über 50% der Dosis wird unverändert ausgeschieden, davon 33% im Stuhl durch die Galle und 22% im Urin. Mittel T0,5 in Blut in der ersten Phase des dreiphasigen Modells beträgt 12 Minuten, in der zweiten Phase - 2,5 Stunden und die letzte Phase der Beseitigung ist 14,2 Stunden.
Gegenanzeigen:
Schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder einen der sonstigen Bestandteile. Chronische Enteritis und / oder Darmverschluss. Bilirubin-Konzentration größer als 3-fach GGN. Schweres Knochenmarksversagen. WHO-Effizienzstatus> 2. Gleichzeitige Verwendung von Johanniskraut. Schwangerschaft und Stillzeit. Zusätzliche Kontraindikationen für Cetuximab oder Bevacizumab können in den Informationsmaterialien dieser Präparate gefunden werden.
Vorsichtsmaßnahmen:
Das Arzneimittel sollte nur in Fachabteilungen verabreicht werden, die auf die Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie spezialisiert sind, und unter der Aufsicht eines Arztes, der für die Anwendung einer Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist. Aufgrund der Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, Irinotecan nur in den folgenden Fällen vorgeschrieben werden soll, nach einer Beurteilung der erwarteten Vorteile gegen die möglichen Risiken: bei Patienten mit einem Risiko von Komplikationen, die WHO-Performance-Status = 2; In seltenen Fällen, in denen Patienten sind nicht in der Lage mit den Empfehlungen für die Behandlung von Nebenwirkungen (die Notwendigkeit einer sofortige und langfristige Behandlung antidiarrheal verbunden, um große Mengen von Flüssigkeiten nach dem Auftreten von verzögerten Durchfall zu trinken) nachzukommen. In solchen Fällen wird eine enge Krankenhausüberwachung empfohlen. Die Irinotecan-Monotherapie wird normalerweise 3 Wochen lang einmal täglich angewendet. Bei Patienten, die eine genauere Überwachung benötigen oder ein besonders hohes Risiko für schwere Neutropenie haben, kann ein einmal wöchentlicher Zeitplan in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten über die Möglichkeit von Diarrhö informiert werden, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments oder zu irgendeinem Zeitpunkt vor Beginn des nächsten Behandlungszyklus auftreten kann. Patienten sollten den behandelnden Arzt unverzüglich über das Auftreten von Durchfall informieren und unverzüglich eine geeignete Behandlung beginnen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von Durchfall sind die Personen mit vorheriger Strahlentherapie Bauch- oder Beckenschmerzen, Patienten mit erhöhtem Leukozytose, Patienten in der funktionellen Status> 2 von den WHO und Frauen. Unmittelbar nach dem Auftreten von Durchfall, sollten die Patienten große Mengen an Getränken zu trinken beginnen Mineralien und Therapie antidiarrheal gelten (hochdosierte Loperamid: Die erste Dosis von 4 mg, gefolgt von 2 mg alle 2 Stunden) sollte 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt werden. Ändern Sie nicht die Dosis.Therapie antidiarrheal sollte auf jedem Fall nicht länger als 48 Stunden verwendet werden, da die Gefahr von Darmparalyse, und für weniger als 12 Stunden. Sie Loperamid prophylaktisch nicht geben, auch bei Patienten, die während der verzögerten erfahrenen Durchfall vorherige Behandlungszyklen mit Irinotecan. Neben der antidiarrhoeal Behandlung sollte die prophylaktische Antibiotika mit einem breiten Wirkungsspektrum verwendet wird, vor allem, wenn sie von schweren Durchfall begleitet, Neutropenie (Neutrophilenzahl <500 / mm3). Neben dem Einsatz von Antibiotika bei der Behandlung von Durchfall, Hospitalisierung in den folgenden Fällen empfohlen: Durchfall von Fieber begleitet, schwerer Durchfall (es ist notwendig, um ein intravenöse Hydratation), unablässiger Durchfall innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Loperamid-Therapie in hohen Dosen. Bei Patienten mit schwerem Durchfall wird empfohlen, die Irinotecan-Dosis in den folgenden Behandlungszyklen zu reduzieren. Bei Patienten, die schwere Diarrhö entwickeln, wird eine Dosisreduktion in nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen. Während der Behandlung mit Irinotecan wird ein wöchentlicher Vollbluttest empfohlen. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber informiert werden. Febrile Neutropenie (Temperatur> 38 ° C und Neutrophilenzahl ≤ 1000 / mm3) sollte sofort in einem Krankenhaus mit intravenösen Antibiotika mit einer breiten Palette von Maßnahmen behandelt werden. Bei Patienten mit schweren hämatologischen Nebenwirkungen wird in nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten mit schwerem Durchfall besteht ein erhöhtes Risiko für hämatologische Infektionen und Toxizität, bei diesen Patienten sollte ein komplettes Blutbild durchgeführt werden. Die Überprüfung der Leberfunktionsparameter sollte vor Beginn der Behandlung und vor jedem weiteren Therapieverlauf erfolgen. Bei Patienten mit Bilirubin mehr als 1,5 bis 3-fache des ULN die Clearance von Irinotecan vermindert (Gefahr der Beschädigung des hämatopoetischen Systems), da diese Patienten durchgeführt wöchentlich ein komplettes Blutbild, werden sollte. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan wird eine prophylaktische Verabreichung eines Antiemetikums empfohlen. Patienten, die Erbrechen und verzögerten Durchfall erleben, sollten sofort ins Krankenhaus eingeliefert werden. Im Falle eines akuten cholinergen Syndroms sollte Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Bei Patienten mit Asthma mit Vorsicht anwenden. Patienten, die akute und schwere cholinergen Syndrom entwickeln, empfiehlt es sich, dass die prophylaktische Verwendung von Atropinsulfat mit weiteren Dosen von Irinotecan. Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von interstitielle Pneumonie (Gebrauch von Drogen giftig für die Lunge, Strahlentherapie und koloniestimulierenden Faktoren) engmaschig überwacht oder nicht Symptome werden sollen, Atemtherapie vor und während des Gebrauchs von Irinotecan. Aufgrund der erhöhten Auftreten von Organdysfunktion bei älteren Menschen, insbesondere der Leber, Vorsicht Die Größe der Dosis auswählen. Patienten mit Darmverschluss dürfen nicht mit Irinotecan behandelt werden, bevor die Okklusion abgeklungen ist. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine Studien durchgeführt. SN-38 wird über das UGT1A1-Gen zu SN-38-Glucuronid entgiftet. Bei Patienten mit angeborener Expression auf niedriger Niveau von UGT1A1 (Crigler Najjar-Syndrom Typ I und Typ II, homozygote Patienten für UGT1A1 * 28-Allels [Gilbert-Syndrom]), um das Risiko von Irinotecan Toxizität erhöht - bei diesen Patienten ist es ratsam, die anfängliche Dosis zu reduzieren. Aufgrund des Sorbitolgehaltes sollte das Präparat nicht zur kongenitalen Fruktoseintoleranz verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit potenten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Das Präparat ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach ihrer Beendigung Verhütungsmethoden anwenden.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Schwere verzögert Durchfall, schwere Übelkeit und Erbrechen (in Monotherapie) und Neutropenie (reversibel und nienasilająca mit der Dosis), Anämie, Thrombozytopenie (in Kombinationstherapie), Infektionen (Monotherapie), vorübergehende Alopezie, Fieber ohne Infektion und ohne begleitende schwere Neutropenie (allein), die Kombinationstherapie - transienter Anstieg des Serum Transaminasen, alkalische Phosphatase oder Bilirubin ohne Lebermetastasen.Häufig: schwere Übelkeit und Erbrechen (in Kombinationstherapie), Dehydrierung (in der Regel mit Durchfall und (oder), Erbrechen), Verstopfung mit Irinotecan und (oder) Loperamid, febrile Neutropenie, Infektionen (die Kombinationstherapie) und Infektionen verursachten schwere Neutropenie (in 3 Fälle tödlich), Thrombozytopenie (Monotherapie), Fieber keine Infektion und ohne schwere Neutropenie begleitet (in der Kombinationstherapie), schweres transientes cholinergen Syndrom, Schwäche, allein - transienter Anstieg des Serum Transaminasen, alkalische Phosphatase oder Bilirubin ohne Lebermetastasen, in Kombination - ein vorübergehender Anstieg der Bilirubin Grad 3 vorübergehende leichte bis moderate Anstieg des Serum-Kreatinin. Gelegentlich Pseudomembrankolik, Nierenversagen, Hypertension und Nieren Herz-Kreislauf durch Austrocknung verursacht durch Durchfall und (oder), Erbrechen, Darmverschluss, Blutungen im Magen und (oder), Darmerkrankung, milde Hautreaktionen, Reaktionen rund um die Stelle der Verabreichung, Pneumonitis Lunge manifestiert als Lungeninfiltrate, Kurzatmigkeit, leichte allergische Reaktionen bei Patienten mit Sepsis - Nierenversagen, Herzversagen oder niedrigem Blut Herz-Kreislauf. Selten: Kolitis (einschließlich Entzündung des Blinddarms und ischämische oder Colitis ulcerosa), intestinale Perforation, Anorexie, Bauchschmerzen, Entzündung des Magen und Darm, symptomatisch oder asymptomatisch Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Hypokaliämie, Hyponatriämie, anaphylaktische / anaphylaktoide, Hypertension während oder nach der Infusion, Muskelkrämpfe, Parästhesien. Sehr selten der Fall peripherer Thrombozytopenie, die in den Thrombozytenaggregations Antikörpern auftrat, erhöhte Amylase und (oder), Lipase, transiente Sprachstörungen, Tumorlysesyndrom. Im Fall der kombinierten Behandlung mit Cetuximab hat mehr Nebenwirkungen dieses Medikaments berichtet worden (z. B. Hautausschlag Akne 88%). Die häufigsten Nebenwirkungen der Dosis von Irinotecan Begrenzung: delayed Diarrhoe (vorkommendes nach mehr als 24 h nach der Verabreichung) und Bluterkrankungen, wie Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie. Ein schweres, vorübergehendes, akutes cholinerges Syndrom wurde oft beobachtet. Die wichtigsten Symptome wurden bereits Durchfall und eine Reihe von Symptomen, wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, schlechte allgemeinen definiert Wohlbefinden, Schwindel, Sehstörungen, Miosis, Tränen- und Speichelfluss Diese erscheinen innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Infusion von Irinotecan.
Dosierung:
Nur bei Erwachsenen. Die Verdünnungslösung sollte in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.Mono (bei zuvor behandelten Patienten): Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg / m2 pc. einmal alle 3 Wochen, durch intravenöse Infusion von 30-90 min.Kombinationstherapie (bei zuvor unbehandelten Patienten): Irinotecan mit 5 FU / FA in der Therapie alle 2 Wochen - 180 mg / m2 pc. Irinotecan einmal alle 2 Wochen. intravenöse Infusion über 30-90 Minuten, gefolgt von der Infusion von FA und 5-FU. Dosierung und Art der Anwendung von Cetuximab sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) aufgeführt. Typischerweise wird die gleiche Dosis von Irinotecan wie in den letzten Zyklen eines früheren Behandlungsschemas, das Irinotecan enthält, verwendet. Irinotecan kann nicht früher als 1 Stunde nach Abschluss der Zytuximab-Infusion verabreicht werden. Dosierung und Art der Verabreichung von Co-verabreichtem Bevacizumab ist in der SPC enthalten.Dosierungsänderungen. Die Formulierung kann mit der Behandlung zur Verringerung der Schwere von Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC und vollständige Auflösung von Diarrhoe, assoziiert gegeben werden. Zu Beginn des nächsten Verlaufs der Behandlung mit 5-FU und Irinotecan-Dosis sollte auf den Grad der unerwünschten Ereignisse reduziert und angepasst werden, die während des vorhergehenden Zyklus der Behandlung aufgetreten. Die Behandlung sollte um 1-2 Wochen verzögert werden, um die mit der Behandlung verbundenen Nebenwirkungen zu heilen. Irinotecan-Dosis und (oder), 5-FU sollte um 15-20% im Fall reduziert werden: hämatologische Toxizität (Grad 4 Neutropenie, neutropenischen Fieber / Neutropenie Grad 3-4 und 2-4 Grad Fieber, Leukopenie und Thrombozytopenie Grad 4) oder Toxizität nicht-hämatologisch - Grad 3-4.Beachten Sie die Informationen über eine Änderung der Dosierung von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan verabreicht und Bevacizumab, verabreicht in Kombination mit Irinotecan / 5-FU / FA in der SPC enthalten. Die Behandlung mit Irinotecan sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.Spezielle Patientengruppen. Die Initialdosis von Irinotecan sollte bei Patienten im Allgemeinzustand WHO ≤2 auf Bilirubin im Blut (bis zum 3fachen ULN) eingestellt werden. Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und Prothrombinzeit> 50% ist die Clearance von Irinotecan reduziert und damit das Risiko einer hämatologischen Toxizität erhöht. Daher sollten bei diesen Patienten einmal pro Woche vollständige Blutbilder durchgeführt werden. Bei Patienten mit 1,5-fach höherem Bilirubin als ULN beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg / m2 pc. Bei Patienten, deren Bilirubinspiegel 1,5 bis 3 Mal höher ist als bei GGN, beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 200 mg / ml2 pc. Irinotecan sollte nicht bei Patienten mit gleichzeitigem Bilirubin> 3-fach GGN angewendet werden. Es liegen keine Daten für Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, die in Kombination mit Chemotherapie mit Irinotecan behandelt wurden. Die Anwendung von Irinotecan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird aufgrund fehlender Tests nicht empfohlen. Ältere Patienten sollten besonders sorgfältig titriert und einer besonders sorgfältigen Überwachung unterzogen werden.