Metastasierendem Brustkrebs: in Kombination mit Trastuzumab und docetaxel bei erwachsenen Krebspatienten mit HER2-positiven Brustkrebs im metastasierten oder inoperablen Tumoren mit lokalem Rückfall, die nicht vorher anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung mit behandelt. Die Behandlung von neoadjuvante (präoperative) Karzinomen der Brust in Kombination mit Trastuzumab und neoadjuvante Chemotherapie bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positiven Brustkrebs, lokal fortgeschrittenen oder Entzündung in den frühen Phasen mit einem hohen Risiko eines erneuten Auftretens.
Zutaten:
1 Durchstechflasche mit Konzentrat (14 ml) enthält 420 mg Pertuzumab 30 mg / ml. Nach Verdünnung mit 1 ml Lösung enthält ca.. 3,02 mg Pertuzumab in der Anfangsdosis und ca.. 1,59 mg Pertuzumab bei der Erhaltungsdosis.
Aktion:
Ein Anti-Krebs-Medikament. Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, die exakt an die extrazelluläre Domäne Dimerisierung Targeting (Subdomäne II) -Rezeptor-Protein, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Typ 2 (HER2), wodurch die Liganden-abhängige Heterodimerisierung von HER2 Blockieren mit anderen HER-Familie, wie EGFR, HER3 und HER4. Als Ergebnis hemmt Pertuzumab die intrazelluläre Signalgebung durch den Liganden mit zwei Hauptsignalwege eingeleitet: Mitogen Proteinkinase (MAP) -Kinasen fosfoinozytolowej 3 (PI3K) aktiviert. Die Hemmung dieser Signalwege kann zur Hemmung des Zellwachstums bzw. der Apoptose führen. Darüber hinaus vermittelt Pertuzumab die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC). Obwohl Pertuzumab hemmt allein die Proliferation von humanen Tumorzellen, es in Kombination mit Trastuzumab deutlich erhöhte anti-Tumor-Aktivität in Xenograftmodellen überexprimierenden HER2 verwenden. Pertuzumab zeigt eine lineare Pharmakokinetik innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs. Median T0,5 ist 18 Tage. Antikörper werden hauptsächlich als Folge des Zerfalls entfernt.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Pertuzumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
Vorsichtsmaßnahmen:
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Präparaten, Handelsnamen und die Seriennummer des Medikaments an einen Patienten verabreicht zu verbessern, sollte in den Patienten deutlich zu beobachten (oder spezifiziert) werden. Fälle Verringerung der linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) nach der Anwendung von Medikamenten, die die Aktivität von HER2 blockieren. Bei Patienten, die vorher Anthracycline oder Strahlentherapie verwendet wurden, um das Risiko von Brust LVEF zu reduzieren, erhöht werden. Die Zulassungsstudie bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs, der Verwendung eines Medikaments in Kombination mit Docetaxel und Trastuzumab nicht mit einer höheren Inzidenz von symptomatischer Dysfunktion, linksventrikulärer systolischer (LVSD) oder reduzierte LVEF im Vergleich mit dem Einsatz von Placebo, Docetaxel und Trastuzumab verbunden war. In der neoadjuvanten Regimen war LVD Inzidenz höher in den Gruppen mit Pertuzumab behandelt als in den Gruppen, die es nicht erhalten haben. Eine erhöhte Häufigkeit von Stürzen LVEF wurde auch mit Pertuzumab in Kombination mit Docetaxel und Trastuzumab behandelten Patienten beobachtet; LVEF kehrte bei allen Patienten auf ≥ 50% zurück. Pertuzumab wurde bei Patienten mit folgenden Symptomen nicht untersucht: LVEF-Vorbehandlung ≤50%; zuvor trat kongestive Herzinsuffizienz (CHF) auf; LVEF verringert <50% während der vorhergehenden adjuvante Therapie mit Trastuzumab oder waren Bedingungen, die Funktion des linken Ventrikels, wie unkontrollierte Hypertonie, Myokardinfarkt letzten, Ernst, erfordert die Behandlung von Herzrhythmusstörungen oder Erhöhung vorherige Exposition gegenüber dem Anthracyclin beeinträchtigen könnten> 360 mg / m2 doxorubicin oder sein Äquivalent. EF sollte vor der Behandlung beurteilt werden und während der Behandlung (bei 3 Zyklen Schemata für metastasierte Erkrankung und bei 2 Zyklen Regime neoadiuwantowego), um sicherzustellen, dass der Wert des LVEF war im normalen Bereich der Institution. Wenn LVEF ist <40% oder im Bereich von 40 bis 45% und mit einer Abnahme von ≥10% unter Vorbehandlung Zu und Trastuzumab soll innerhalb von ca. und eine Wiederholung LVEF Beurteilung abgesetzt werden assoziiert. 3 Wochen.Wenn LVEF nicht verbessert hat, oder weiter verschlechtern, sollten Sie ernsthaft erwägen Behandlung mit Trastuzumab und es sei denn, der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt endet. Das Risiko der Kardiotoxizität sollte sorgfältig abgewogen werden und ausgewogen in Bezug auf die medizinischen Bedürfnisse des Patienten vor der Anwendung von Pertuzumab mit Anthrazyklinen. Es gibt nur begrenzte Informationen über die Sicherheit während der sequenziellen oder gleichzeitiger Anwendung von Pertuzumab Epirubicin, innerhalb des FEC-Schemas (siehe Nebenwirkungen). Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Pertuzumab mit Doxorubicin vor. Auf der Grundlage der pharmakologischen Wirkung von Anthrazyklinen Pertuzumab und Sie können ein erhöhtes Risiko für Herz-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung dieser Medikamente im Vergleich zur sequenziellen Verwendung erwarten, obwohl dies nicht in der Studie beobachtet wurde. In dieser Studie wurden nur Patienten, die keine zusätzliche Chemotherapie nach der Operation erhielten mit einer kumulativen Dosis von Epirubicin behandelt wurden reduziert, ist es bis zu 300 mg / m2. Ein sorgfältige Überwachung des Patienten während der ersten Infusion und 60 min nach der ersten Infusion und während der Infusion und weiter für 30-60 min nach dem anschließenden Infusionen von Pertuzumab. Wenn eine signifikante Infusionsreaktion auftritt, reduzieren Sie die Infusionsrate oder stoppen Sie die Infusion und verwenden Sie geeignete Therapien. Patienten sollten ausgewertet und sorgfältig auf eine vollständige Auflösung der Anzeichen und Symptome überwacht werden. Bei Patienten mit schweren Infusionsreaktionen sollte das Präparat dauerhaft abgesetzt werden. Die klinische Bewertung sollte auf dem Schweregrad früherer Reaktionen und der Reaktion auf die Behandlung der Nebenwirkung basieren. Patienten sollten engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Medikamente zur Behandlung solcher Reaktionen sowie Notfallausrüstung sollten sofort zur Verfügung stehen. Unter muss dauerhaft abgesetzt Überempfindlichkeitsreaktionen NCI-CTCAE Grad 4 (Anaphylaxie), Bronchospasmen oder ACUTE respiratory distress syndrome werden. Bei Patienten mit Pertuzumab behandelt, Docetaxel und Trastuzumab besteht ein erhöhtes Risiko von fiebrigen Neutropenie, im Vergleich zu Placebo, Trastuzumab und docetaxel, insbesondere während der ersten drei Behandlungszyklen. Bei metastasierendem Brustkrebs waren die niedrigsten Neutrophilenzahlen bei Patienten, die Pertuzumab einnahmen, und bei Patienten, die Placebo einnahmen, ähnlich. Eine erhöhte Inzidenz von febrile Neutropenie bei Patienten mit Pertuzumab behandelt wurde mit einer höheren Inzidenz von Mukositis und Durchfall. Nach Absetzen der Docetaxel-Therapie wurden keine Fälle von febriler Neutropenie berichtet.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Das Medikament wird nicht für die Anwendung in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, die keine Verhütungsmethode anwenden. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Aufgrund der Tatsache, dass das menschliche IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird, und das Risiko, es zu absorbieren, und die negativen Auswirkungen auf die Gesundheit des Babys ist nicht bekannt, sollte die Entscheidung, ob das Stillen erfolgen einzustellen oder die Behandlung abzubrechen, unter Berücksichtigung der Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen von Behandlung für eine Frau. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme des Arzneimittels und 6 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Nebenwirkungen:
Sehr häufige Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, neutropenischen Fieber (einschließlich tödlichem Ausgang), Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Allergie / Anaphylaxie, Infusionsreaktionen / Zytokinfreisetzungssyndrom, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen , Dysgeusie, Husten, Durchfall, Erbrechen, Stomatitis, Übelkeit, Verstopfung, Dyspepsie, Alopezie, Hautausschlag, Nagelerkrankungen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Mukositis, Schmerzen, Schwellungen, Fieber, Müdigkeit, Asthenie. Häufig Entzündung der Nagelschaft, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, verstärkter Tränenfluss, linksventrikulärer Dysfunktion (einschließlich Herzinsuffizienz), Pleuraerguss, Dyspnoe, Pruritus, trockene Haut, Schüttelfrost. Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung. Diese Nebenwirkungen wurden in einer Studie beobachtet, in denen Pertuzumab in Kombination mit Docetaxel und Trastuzumab bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs und neoadjuwantowych Studien, in denen Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium.In der Studie von metastasierendem Brustkrebs, war die Rate der linksventrikulärer Dysfunktion (LVD), die höher in der Placebo-Gruppe als in der Gruppe mit Pertuzumab (jeweils 8,6% und 6,6%) behandelt. Die Inzidenz von LVD-Symptomen war in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe ebenfalls geringer. In einer neoadjuvant Studie, bei den Patienten 4 Zyklen Pertuzumab Inzidenz (LVD während der gesamten Behandlung) erhielten, war höher in der Gruppe mit Pertuzumab behandelt, Trastuzumab und Docetaxel (7,5%) an Gruppen von Trastuzumab und Docetaxel (1,9%). In der Gruppe behandelt mit Pertuzumab und Trastuzumab gab es einen Fall der Symptome von LVD. In der Studie neoadjuvant die Inzidenz von LVD (während der gesamten Behandlung) betrug 8,3% in der Gruppe mit Pertuzumab und Trastuzumab (FEC und Pertuzumab und Trastuzumab mit Docetaxel) behandelt, 9,3% der Patienten mit Pertuzumab und Trastuzumab nach dem Docetaxel und FEC behandelten 6,6% in der Gruppe, die mit Pertuzumab in Kombination mit TCH behandelt wurde. Die Inzidenz symptomatischer LVD (Herzinsuffizienz) betrug 1,3% in der Gruppe mit Pertuzumab und Trastuzumab Docetaxel nach FEC behandelt (mit Ausnahme von Patienten, die LVD während der symptomatischen Behandlung von FEC vor der Anwendung der Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab Docetaxel entwickeln) und 1 , 3% in der Gruppe, die mit Pertuzumab in Kombination mit TCH behandelt wurde. Kein Patient in der Gruppe behandelt mit Pertuzumab und Trastuzumab FEC und Pertuzumab, Docetaxel und Trastuzumab nicht entwickeln symptomatische LVD. In der Studie von metastasierendem Brustkrebs, assoziiert die Gesamtinzidenz mit Überempfindlichkeits / Anaphylaxie während der gesamten Behandlung 9,3% in der Placebo-behandelten Patienten und 11,3% in der Gruppe mit Pertuzumab behandelt wurde; davon waren 2,5% bzw. 2,0% 3 -4. Grad nach NCI-CTCAE. In Schemata neoadjuwantowych Forschung mit Überempfindlichkeits Ereignissen verbunden war konsistent mit jenen, die in dieser Studie beobachtet. In der neoadjuvant Studie war die Häufigkeit von Überempfindlichkeits höchste in der Gruppe mit Pertuzumab und TCH (13,2%) behandelt, von denen in 2,6% des Grad 3-4 aufgetreten ist. nach NCI-CTCAE ver. 3. In einer klinischen Studie, in der Mehrzahl der Patienten mit mindestens einem Zwischenfall auf Leukopenie (63,0% der Patienten mit Pertuzumab und 58,3% der Patienten, die Placebo erhielten), von denen die meisten Ereignisse metastasierendem Brustkrebs in den beiden Behandlungsgruppen erfahren in Bezug auf Neutropenie. Fieberhafte Neutropenie trat bei 13,7% der Patienten mit Pertuzumab behandelt und in 7,6% der Patienten in der Placebogruppe. In beiden Behandlungsgruppen sind der Anteil der Patienten, die febrile Neutropenie, war im ersten Behandlungszyklus am höchsten, und dann allmählich verringert. Ein erhöhte Inzidenz von febrile Neutropenie in beiden Behandlungsgruppen wurden bei Patienten beobachtet, die aus Asien kommen, im Vergleich zu Patienten von anderen Rassen und aus anderen geografischen Gebieten. In der Studie aufgetreten neoadjuvant Febrile Neutropenie bei 8,4% der Patienten, die mit Pertuzumab, Docetaxel und Trastuzumab als mit Docetaxel und Trastuzumab behandelt, um 7,5% der Patienten verglichen. In der Studie neoadjuvant Febrile Neutropenie trat bei 17,1% der Patienten mit Pertuzumab + TCH behandelt und in 9,3% der Patienten mit Pertuzumab und Trastuzumab nach der FEC Docetaxel behandelt; fiebrige Neutropenie war höher bei Patienten, die 6 Zyklen der Formulierung erhielten, im Vergleich zu Patienten, die 3 Zyklen empfangen wird, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Die höhere Inzidenz von Neutropenie und febrile Neutropenie wird auch bei Patienten mit Asien als bei anderen Patienten in beiden Studien neoadjuwantowych beobachtet. In der metastasierten Brustkrebs-Studie, die Inzidenz von Grad 3-4 Neutropenie. nach NCI-CTCAE ver. 3 ist in den beiden Behandlungsgruppen (86,3% in der Pertuzumab und 86,6% in der Placebo-Gruppe, einschließlich 60,7% und 64,8% der Neutropenie Grad 4) ausgeglichen. In der neoadjuvanten Studie ist die Inzidenz von Neutropenie Grad 3/4. nach NCI-CTCAE ver. 3 betrug 74,5% bei Patienten mit Pertuzumab, Docetaxel und Trastuzumab behandelt, wie mit Docetaxel und Trastuzumab behandelt, um 84,5% bei Patienten verglichen, einschließlich jeweils 50,9% und 60,2% der Fälle von Neutropenie Grad 4. In der neoadjuvanten Studie ist die Inzidenz von Neutropenie Grad 3/4. nach NCI-CTCAE ver. 3 betrug 85,3% bei Patienten mit Pertuzumab + TCH und 77,0% bei Patienten, die mit Pertuzumab, Docetaxel und Trastuzumab nach FEC behandelt, einschließlich 66,7% und 59,5% der Fälle von Neutropenie Grad 4.
Dosierung:
Die Behandlung sollte nur unter Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten hat. Das Medikament sollte von einem medizinischen Personal verabreicht werden, das bereit ist, im Falle einer anaphylaktischen Reaktion und unter Bedingungen, die einen sofortigen Zugang zu Reanimationsvorrichtungen ermöglichen, eine angemessene Behandlung durchzuführen. Das Medikament kann nur bei Patienten mit HER2-positivem Tumorstatus verwendet werden, definiert als das Ergebnis von 3+ im Falle der Immunhistochemie (IHC) und (oder) Index ≥ 2,0 im Falle der Hybridisierungin situ (ISH), angezeigt durch einen validierten Test. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse des Tests sicherzustellen, sollte es in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das die Validierung der verwendeten Analysemethoden sicherstellt. Intravenös. Erwachsene. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 840 mg in einer 60-minütigen intravenösen Infusion, nach der alle 3 Wochen eine Erhaltungsdosis von 420 mg für 30-60 Minuten verabreicht wird. Die empfohlene Anfangsdosis von Trastuzumab Verabreichung mit Pertuzumab beträgt 8 mg / kg., Als intravenöse Infusion, gefolgt von all 3 Wochen. Ist es, eine Erhaltungsdosis von 6 mg / kg verabreicht. Die empfohlene Anfangsdosis von Docetaxel mit Pertuzumab beträgt 75 mg / m2 pc., dann verabreicht alle 3 Wochen.Die Docetaxel-Dosis kann auf 100 mg / m erhöht werden2 pc. in den folgenden Zyklen, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wurde (die Dosierung von Docetaxel sollte nicht erhöht werden, wenn es in Kombination mit Carboplatin, Trastuzumab und Pertuzumab angewendet wird). Medikamente sollten nacheinander verabreicht werden und nicht im selben Infusionsbeutel gemischt werden. Pertuzumab und Trastuzumab können in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Wenn ein Patient Docetaxel erhält, sollte er nach Pertuzumab und Trastuzumab gegeben werden. Nach jeder Pertuzumab-Infusion und vor Beginn der Infusion von Trastuzumab oder Docetaxel wird empfohlen, die Patienten 30-60 Minuten lang zu beobachten.Metastasierter Brustkrebs. Patienten sollten mit Pertuzumab und Trastuzumab wegen Krankheitsprogression oder nicht behandelbarer Toxizität behandelt werden.Neoadjuvante (präoperative) Behandlung von Brustkrebs.Pertuzumab sollte in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie über 3-6 Zyklen als Teil einer neoadjuvanten Therapie als Teil des frühen Brustkrebs-Behandlungsplans verabreicht werden. Nach der Operation sollten die Patienten bis zu einem Jahr nach der Therapie mit adjuvantem Trastuzumab behandelt werden.Verzögerung der Anwendung oder Überspringen der Dosis. Wenn das Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen kürzer als 6 Wochen ist, sollte die 420-mg-Dosis von Pertuzumab so schnell wie möglich verabreicht werden, unabhängig von der nächsten geplanten Dosis. Wenn das Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen sind ≥6 Wochen., Bitte erneut eingeben, die Anfangsdosis von 840 mg Pertuzumab in einer 60-minütigen intravenöse Infusion und alle 3 Wochen. Erhaltungsdosis von 420 mg über 30-60 min.Dosis ändern. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Patienten können die Therapie während einer durch Chemotherapie induzierten reversiblen Myelosuppression fortsetzen, sollten jedoch während dieser Zeit sorgfältig überwacht werden, um mögliche Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie zu erkennen. Informationen zu Dosismodifikationen von Docetaxel und anderen Chemotherapeutika finden sich in den jeweiligen Eigenschaften der Arzneimittel. Eine Dosisreduktion von Trastuzumab wird nicht empfohlen. Wenn die Behandlung mit Trastuzumab abgesetzt wird, sollte Pertuzumab abgesetzt werden. Wenn die Behandlung mit Docetaxel und Trastuzumab Pertuzumab Beendigung der Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder hartnäckigen Toxizität Regime gegen ihre metastasierte Erkrankung fortgesetzt werden.Linksventrikuläre Dysfunktion. . Sollte Pertuzumab und Trastuzumab für mindestens 3 Wochen abgesetzt werden, im Falle der folgenden Bedingungen: Anzeichen und Symptome, die das Auftreten von kongestiver Herzinsuffizienz (im Falle der Bestätigung der symptomatischen Herzinsuffizienz Pertuzumab Verabreichung sollte abgebrochen werden); LVEF Abnahme auf unter 40%; wenn der LVEF-Wert von 40-45% mit einem Abfall von ≥ 10% unter dem Vorbehandlungswert verbunden ist. Pertuzumab und Trastuzumab können erneut gestartet werden, wenn der LVEF-Wert aufgrund eines Sturzes <10% unterhalb der Vorbehandlung auf> 45% oder 40-45% zurückgekehrt ist. Wenn nach der Überprüfung innerhalb von etwa 3 Wochen. LVEF nicht weiter verbessert oder verschlechtert hat, sollten Sie ernsthaft über den Abschluss von Pertuzumab und Trastuzumab-Therapie berücksichtigen, es sei denn, dass der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt zu spüren ist.Infusionsreaktionen. Wenn Sie eine Infusionsreaktion haben, können Sie die Infusionsrate verlangsamen oder die Infusion stoppen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, nachdem die Symptome abgeklungen sind. Die Linderung von Symptomen kann die Behandlung von Sauerstoff, β-Agonisten, Antihistaminika, schneller Flüssigkeitszufuhr und Antipyretika beschleunigen.Überempfindlichkeitsreaktionen / Anaphylaxie. Die Infusion sollte sofort abgesetzt werden, wenn der Patient eine 4 NCI-CTCAE (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder akutes Atemnotsyndrom.Spezielle Patientengruppen. Bei Patienten ≥65 Jahren und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine Empfehlungen für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und eingeschränkter Leberfunktion. Die Anzahl der Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten> 75 Jahren ist sehr begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Zubereitung bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren wurde nicht untersucht.Art der Verabreichung. Bei intravenöser Infusion sollte das Arzneimittel nicht durch intravenöse oder Bolusinjektion verabreicht werden. Für die Anfangsdosis beträgt die empfohlene Infusionszeit 60 Minuten. Wenn die erste Infusion gut vertragen wurde, kann die nächste Infusion für 30-60 Minuten verabreicht werden.