Die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom (CRC), die zuvor behandelt oder hat nicht die Verwendung einer anderen verfügbaren Behandlungsmethode in Betracht gezogen, das heißt. Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, Behandlung mit einem Anti-VEGF mit einem Medikamente oder anti-EGFR-Antikörper. Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) Patienten, die mit Imatinib und Sunitinib Progression oder Unverträglichkeit gegenüber vor der Behandlung erfahren.
Ein Anti-Krebs-Medikament, ein Protein-Kinase-Hemmer. Regorafenib blockiert stark mehr Proteinkinase, einschließlich Kinasen in der Tumor-Angiogenese beteiligt sind (VEGFR1, -2, -3, TIE-2) und Tumorigenese (Kit, RET, Raf-1, B-RAF, BRAFV600E) und der Zugehörigkeit zu der Tumor-Mikroumgebung (PDGFR, FGFR ). In präklinischen Studien zeigten Regorafenib potente Antitumor-Aktivität in einem breiten Spektrum von Krebsmodellen, einschließlich Modelle von Darmkrebs; Diese Aktivität umfasst sowohl antiangiogenetische als auch antiproliferative Wirkungen von Regorafenib. Außerdem unter Bedingungenin vivo Regorafenib hat antimetastatische Eigenschaften. Wichtige menschliche Metaboliten (M-2 und M-5) in Modellenin vitro undin vivo sie waren in ihrer Wirksamkeit Regorafenib allein ähnlich. Regorafenib erreicht die mittlere maximale Plasmakonzentration etwa 3-4 Stunden nach der oralen Verabreichung. Die Konzentration regorafenibu und dessen Hauptmetabolit (M-2 und M-5) am größten war nach der Verabreichung des (Licht) Frühstück mit niedrigem Fettgehalt im Vergleich zu dem Frühstück einem hohen Fett oder nüchternen Zustand. Der Grad der Bindung von Regorafenibin vitro mit Plasmaproteinen ist hoch (99,5%). Der Grad der Bindung von M-2 und M-5in vitro mit Proteinen ist höher (99,8% bzw. 99,95%). Metaboliten M-2 und M-5 sind schlechte Substrate von P-Glykoprotein-Metabolit M-5 ist ein schlechtes Substrat für BCRP. Regorafenib metabolisiert wird hauptsächlich in der Leber durch den oxidativen Stoffwechsel über CYP3A4, sowie die durch Glucuronidierung UGT1A9 vermittelt. Die Hauptmetaboliten - M-2 (N-oxid) und M-5 (N-oxid und N-Demethyl) - sind pharmakologisch aktiv und haben ähnliche Konzentration wie Regorafenib im stationären Zustand. M-2 wird weiterhin durch oxidativen Metabolismus über CYP3A4 metabolisiert werden, sowie die durch Glucuronidierung UGT1A9 vermittelt. Die Konzentration der Stoffwechselprodukte reduziert werden, oder sie können in dem Gastrointestinaltrakt hydrolysiert werden Bakterienflora, die die Reabsorption von unkonjugiertem Wirkstoffs und seiner Metaboliten (enterohepatischen Kreislauf) ermöglicht. Nach oraler Verabreichung betrug der durchschnittliche T0,5 Regorafenib und sein M-2-Metabolit im Plasma beträgt etwa 20 bis 30 Stunden0,5 Metabolit M-5 ist etwa 60 h (Bereich 40-100 h). Ca.. 71% der Dosis in dem Fäzes (47% Ausgangsmaterial, 24% als Metaboliten) ausgeschieden, und ca. 19% der Dosis -. Im Urin als Glucuronide. Die Ausscheidung von Glucuroniden im Urin sinkt im Steady-State unter 10%.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Vorsichtsmaßnahmen:
Vor der Behandlung wird empfohlen, die Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) und genau überwacht (mindestens einmal alle zwei Wochen). Während der ersten 2 Monate. Die Behandlung. Dann sollte die regelmäßige Überwachung mindestens einmal im Monat und bei klinischen Anzeichen fortgesetzt werden. Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann ein mildes, indirektes Bilirubin (unkonjugiertes Bilirubin auf) erleben. Bei Patienten mit einer Verschlechterung der Leberfunktionstests in Betracht gezogen Behandlung mit bezogen werden (dh. Wenn es keine Hinweise auf anderem Grunde ist, wie Cholestase, extrahepatischen Krankheit oder progressive Krankheit), um die Dosisanpassung und Beobachtungen in der gemacht zu beobachten „Dosierung“. Eine enge Überwachung der Sicherheit wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen.Das Präparat wird nicht zur Verwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen. Patienten mit KRAS-positiven Tumoren hatten eine signifikante Verbesserung der PFS, und eine numerisch kleinere Wirkung wurde für OS festgestellt. Aufgrund der signifikanten Toxizität, die mit der Behandlung verbunden ist, wird Ärzten geraten, das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor der Verschreibung von Regorafenib an Patienten mit KRAS-Karzinom-Tumoren sorgfältig zu beurteilen. Wegen der Gefahr von Blutungen, Blutbild sollte bei Patienten mit Erkrankungen überwacht und Gerinnungsparameter, die mit Antikoagulantien behandelt zu Blutungen und bei Patienten anfällig machen (z. B. Warfarin und Phenprocoumon) oder anderen Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen. Im Falle einer schweren Blutung, die einen dringenden medizinischen Eingriff erfordert, sollte eine dauerhafte Unterbrechung der Behandlung in Betracht gezogen werden. Die Verwendung des Medikaments war mit einer erhöhten Inzidenz von Ischämie und Myokardinfarkt verbunden. Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Neuauftreten Angina (innerhalb von 3 Monaten. Von Beginn der Behandlung), die letzten Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten. Von Beginn der Behandlung) und Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse 2 oder höher NYHA wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung in der Anamnese sollten auf Symptome und klinische Anzeichen einer Myokardischämie überwacht werden. Bei Patienten, die eine Myokardischämie und / oder einen Herzinfarkt hatten, wird empfohlen, die Einnahme des Arzneimittels bis zum Verschwinden der Symptome zu beenden. Die Entscheidung, die Behandlung mit dem Präparat neu zu beginnen, sollte auf einer sorgfältigen Abwägung der potenziellen Vorteile und Risiken für einen bestimmten Patienten basieren. Wenn die Symptome anhalten, sollte das Präparat dauerhaft abgesetzt werden. Patienten mit einem posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndrom (PRES) wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen und Bluthochdruck und unterstützende Behandlung anderer Symptome zu behandeln. Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation oder Fistel entwickeln, wird empfohlen, die Behandlung mit dem Präparat abzubrechen. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung überwacht werden. Es wird empfohlen, den Blutdruck zu kontrollieren und Bluthochdruck entsprechend der medizinischen Praxis zu behandeln. Im Falle einer schweren oder anhaltenden Hypertonie sollte die Behandlung trotz angemessener medizinischer Behandlung im Ermessen des Arztes vorübergehend unterbrochen und / oder reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise sollte die Behandlung abgebrochen werden. Medikamente mit antiangiogenen Eigenschaften können die Wundheilung hemmen oder beeinträchtigen - Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, sollten die Behandlung mit dem Produkt vorübergehend abbrechen. Die Entscheidung, die Behandlung nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, sollte auf einer klinischen Beurteilung der Korrektheit der Wundheilung beruhen. Im Laufe der Therapie sollte mit Maßnahmen verwendet werden, entworfen Hand-Fuß-Syndrom (HFSR) zu verhindern, die die Verwendung von zrogowaceń und Socken und Handschuhen gehört die Vermeidung, Unterdrückung auf den Sohlen der Füße und Hände zu verhindern. HFSR können mit Cremes keratolytische behandelt werden (z. B. Cremes mit Harnstoff, Salicylsäure oder Hydroxysäure, sparsam verwendet, wird nur die betroffene Stelle) und Moisturizer (zügig verwendet) zur symptomatischen Behandlung. Eine Dosisreduktion und / oder ein vorübergehendes Absetzen sollte in Erwägung gezogen werden, und in schweren oder anhaltenden Fällen eine dauerhafte Unterbrechung. Die Behandlung wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Elektrolyten Anomalien (einschließlich Hypophosphatämie, Hypocalcämie, Hyponatriämie und Hypokaliämie) und metabolische (einschließlich einer Erhöhung der Aktivität von Schilddrüsen-stimulierenden Hormon, Lipase und Amylase). Diese Störungen sind in der Regel leicht oder mittelschwer, sind nicht mit klinischen Symptomen verbunden und erfordern normalerweise kein Absetzen oder eine Dosisreduktion. Es wird empfohlen, die biochemischen und metabolischen Parameter während der Behandlung mit dem Präparat zu überwachen und, falls erforderlich, eine entsprechende Substitutionsbehandlung gemäß der klinischen Standardpraxis durchzuführen. Bei anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Störungen sollte eine Dosisreduktion, ein Absetzen oder ein endgültiges Absetzen in Betracht gezogen werden. Die Verwendung der Zubereitung bei Kindern und Jugendlichen bei metastasierendem Dickdarmkrebs ist nicht geeignet. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Regorafenib bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.1 Tagesdosis (160 mg) enthält 2,427 mmol (oder 55,8 mg) Natrium, dies sollte bei Patienten berücksichtigt werden, die den Natriumgehalt der Diät kontrollieren. Das Produkt enthält Sojalecithin.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Basierend auf dem Wirkungsmechanismus wird angenommen, dass Regorafenib, das während der Schwangerschaft verabreicht wird, fetalen Schaden verursacht. Es sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig und der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Fetus wurden sorgfältig berücksichtigt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollen eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung verwenden und bis zu 8 Wochen. Nach seiner Fertigstellung. Es ist nicht bekannt, ob Regorafenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine Gefahr für gestillte Babys kann nicht ausgeschlossen werden. Regorafenib kann das Wachstum und die Entwicklung von Säuglingen beeinträchtigen. Das Stillen sollte während der Behandlung abgebrochen werden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die menschliche Fertilität vor. Die Ergebnisse von Tierversuchen zeigen, dass Regorafenib die männliche und weibliche Fruchtbarkeit negativ beeinflussen kann.
Oral verabreicht werden. Erwachsene. Das Präparat sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Verabreichung von Krebsmedikamenten haben. Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg (4 Tabletten à 40 mg) einmal täglich für drei Wochen, gefolgt von einer Woche ohne Einnahme des Arzneimittels. Dieser 4-wöchige Zeitraum wird als Behandlungszyklus bezeichnet. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie ein, sobald Sie sich daran erinnern. Sie sollten nicht 2 Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Wenn nach der Anwendung von Regorafenib Erbrechen auftritt, sollte der Patient keine zusätzlichen Tabletten einnehmen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen der Behandlung beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Patienten mit Leistungsstatus (PS) 2 oder höher wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Die verfügbaren Daten zu Patienten mit PS ≥ 2 sind begrenzt.Dosisanpassung. Basierend auf dem Sicherheitsstatus und der Behandlungstoleranz Ihres Patienten müssen Sie möglicherweise die Behandlung abbrechen und / oder die Dosis reduzieren. Dosisänderungen sollten schrittweise nach 40 mg (1 Tabelle) erfolgen. Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die größte tägliche Dosis beträgt 160 mg.Empfohlene Dosisanpassungen und Maßnahmen bei Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms (HFSR). 1. Grad der Schwere der Hauttoxizität - Halten Sie die Dosis des Arzneimittels und nehmen Sie sofort symptomatische Erleichterung.2. Grad der Hauttoxizität1. gibt es eine Änderung - die Dosis von 40 mg zu reduzieren und die sofortige symptomatische Behandlung nehmen, in Abwesenheit trotz einer Dosisreduktion verbessert, einzustellen mindestens 7 Tage nach Auflösung der Toxizität auf Grad 0-1, für eine Erhöhung der Dosis zulässig ist nach dem Ermessen des Arztes Betreiber; keine Besserung innerhalb von sieben Tagen oder die zweite Auftreten Änderung - Therapie Grad Toxizität 0-1 gelöst einzustellen mg bis 40 Behandlungsdosis reduzierte die Wiederaufnahme, für eine Erhöhung der Dosis im Ermessen des behandelnden Arztes erlaubt ist; 3.gibt es eine Änderung - wird die Behandlung unterbrochen grade Toxizität 0-1 gelöst, Behandlungsdosis auf 40 mg reduziert die Wiederaufnahme, für eine Erhöhung der Dosis im Ermessen des behandelnden Arztes erlaubt ist; 4. Auftreten von Veränderungen - beenden Sie die Dauerbehandlung mit der Zubereitung.3. Schwere der Hauttoxizität1. gibt es eine Änderung - sofort ein symptomatische Behandlung abgebrochene Behandlung nimmt für mindestens sieben Tage, bis die Symptome bis 40 mg Grad 0-1 Toxizität verschwinden reduzierte Behandlungsdosis auf Wiederaufnahme, für eine Erhöhung der Dosis wird im Ermessen des behandelnden Arztes erlaubt; 2. Ereignisänderung - sofort eine symptomatische Behandlung nehmen, unterbrechen Behandlung für mindestens 7 Tage nach Abklingen der Symptome der Toxizität auf Grad 0-1, Therapiedosis wieder aufnehmen sollte um 40 mg reduziert werden; 3. Auftreten von Veränderungen - stoppen Sie die Dauerbehandlung mit der Zubereitung.Empfohlene Maßnahme zur Anpassung und Dosisanpassung bei anomalen Leberfunktionstests, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen. Erhöhte ALT- und / oder AST-Aktivität ≤ 5-fache ULN (maximale Note 2) - Fortsetzung der Behandlung mit dem Produkt, Überwachung der Leberfunktion jede Woche für die Rückkehr der Transaminasen auf <3 mal ULN (Grad 1) oder zu Beginn der Studie.Erhöhung von ALT und / oder AST> 5 mal ULN bis ≤ 20 mal ULN (Klasse 3)1. Auftreten der Veränderung - Behandlung mit wöchentlichen Monitor Aminotransferase-Spiegel wieder auf <3 mal ULN und Basislinie zu stoppen, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für Hepatotoxizität, Wiederanlaufs Behandlung schwerer wiegen, jede Woche die Dosis auf 40 mg reduziert, und überwachen Sie Ihre Leber für mindestens 4 Wochen; Re-Auftreten von Veränderungen - stoppen Sie die permanente Behandlung mit der Zubereitung.Erhöhte ALT und / oder AST> 20 mal ULN (Grade 4) - Stoppen Sie die Dauerbehandlung mit der Zubereitung.Erhöhungen der ALT und (oder) AST> 3 mal ULN (Grad 2 oder höher), während die Konzentration von Bilirubin> 2 mal ULN - stoppen permanent Therapie mit wöchentlicher Überwachung der Leberfunktion zur Linderung oder zur Basislinie Ausnahme zurück: Patienten mit Gilbert-Syndrom, der sollte einen erhöhte Aminotransferase-Spiegel gemäß den obigen Anweisungen, die mit einem gegebenen beobachtete Anstieg der ALT behandelt werden und (oder) AST. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Es wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (Child-Pugh C). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (eGFR <30 ml / min / 1,73 m)2). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) und bei jüngeren Patienten. Es gibt keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit; Daten zur Anwendung von Regorafenib bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind begrenzt. Das Produkt sollte jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten nach einer leichten Mahlzeit mit weniger als 30% Fett mit etwas Wasser geschluckt werden. Exemplarische Licht (low-fat) Nahrung kann einen Teil der Flugblätter umfasst (ca.. 30 g), 1 Tasse Milch, 1 Toast mit Marmelade, 1 Tasse Apfelsaft und 1 Tasse Kaffee oder Tee (520 Kalorien, 2 g Fett).