Die First-Line-Medikament bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die mindestens drei von sechs prognostischen Risikofaktoren haben. Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem und / oder refraktärem Mantelzelllymphom.
Zutaten:
1 Fläschchen 1,2 ml enthält 30 mg Temsirolimus. Nach Verdünnung in 1,8 ml des entnommenen Verdünnungsmittels beträgt die Konzentration der Lösung 10 mg / ml.
Aktion:
Das Medikament ist ein selektiver Inhibitor der mTOR-Säugetier-Kinase (Säugetierziel von Rapamycin). Temsirolimus bindet an ein intrazelluläres Protein (FKBP-12), und der resultierende Komplex bindet und hemmt die Aktivität von mTOR, die Zellteilung kontrolliert. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Hemmung des Krebszellwachstums in der G1-Phase in nanomolaren Konzentrationen und Wachstumsarrest in mikromolaren Konzentrationen, die sich aus der selektiven Unterbrechung der Translation von Zellzyklus-Regulationsproteinen, wie beispielsweise D-Typ-Cycline, c-myc, und Ornithindecarboxylase. Die Hemmung von mTOR-Aktivität ist die Fähigkeit, phosphorylieren, und dadurch die Steuerung der Aktivität der Proteintranslationsfaktoren (4E-BP1 und S6K), die die Zellteilung kontrollieren. Darüber hinaus kann mTOR-Kinase die Translation von HIF-1- und HIF-2-Alpha-Hypoxie-induzierbaren Faktoren regulieren. Diese Transkriptionsfaktoren regulieren die Fähigkeit von Tumoren hypoxische Mikroumgebungen und Produktion des angiogenen Faktors anzupassen - vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Die anti-Tumor-Aktivität von Temsirolimus kann, teilweise, ergeben sich aus seiner Fähigkeit, das Niveau der HIF und VEGF in den Tumor oder Tumor-Mikroumgebung zu drücken, was die Entwicklung von Blutgefäßen inhibiert. Nach Verabreichung des Arzneimittels multiexponentiellen Rückgang der Wirkstoffkonzentration im Blut beobachtet wird, und die Verteilung des Medikaments mit bevorzugter Bindung an das Protein FKBP-12 assoziiert in Blutzellen. Der Hauptmetabolit des Arzneimittels beim Menschen ist Sirolimus. Durchschnittliche biologische Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus waren 17,7 und 73,3 h. Das Medikament eliminiert wird hauptsächlich mit Fäkalien (78%) und die renale Ausscheidung des Wirkstoffs und seiner Metaboliten für 4,6% der Dosis ausmachten.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus und seinen Metaboliten (einschließlich Sirolimus), Polysorbat 80, oder einen der sonstigen Bestandteile. Temsirolimus wird nicht für Patienten mit Mantelzelllymphom und mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen.
Vorsichtsmaßnahmen:
Die Anwendung bei Kindern wird aufgrund unzureichender Sicherheitsdaten nicht empfohlen. Ältere Patienten können anfälliger für bestimmte Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder eingeschränkter Leberfunktion. Das Medikament wurde bei Hämodialysepatienten nicht untersucht. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und / oder früherem Nierenversagen, die das Präparat erhielten, wurden Fälle von Nierenversagen beobachtet. Patienten mit Tumoren innerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS-Tumoren, primär oder Metastasen) und (oder) Empfangen Antikoagulationstherapie kann ein höheres Risiko für Hirnblutungen (einschließlich fatal) während der Behandlung mit Temsirolimus. Patienten, die Temsirolimus und Thrombozytopenie erhalten, können ein erhöhtes Blutungsrisiko einschließlich Nasenbluten haben. Bei Patienten mit Borderline-Neutropenie besteht jedoch ein höheres Risiko für neutropenisches Fieber. Die Behandlung mit dem Präparat kann das Immunsystem schwächen und dadurch das Risiko von Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen erhöhen. Fälle von Katarakten wurden bei einigen Patienten beobachtet, die gleichzeitig Temsirolimus und Interferon-α erhielten. Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, können während der Verabreichung der Zubereitung auftreten. Wenn der Patient trotz Prämedikation eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt, unterbrechen Sie die Infusion und lassen Sie den Patienten mindestens 30 bis 60 Minuten lang beobachten. Die Verabreichung des Arzneimittels kann nach der Entscheidung des Arztes nach vorheriger Verabreichung des H-Rezeptor-Antagonisten fortgesetzt werden1 beispielsweise Diphenhydramin- und H-Rezeptor-Antagonisten2 (Famotidin 20 mg intravenös oder Ranitidin 50 mg intravenös) für etwa 30 min vor Wiederaufnahme der Infusion des Arzneimittels. Kortikosteroide können in Betracht gezogen werden (die Wirksamkeit dieser Therapie wurde nicht nachgewiesen). Infusion kann dann mit einer geringeren Rate wieder aufgenommen wird (60 Minuten) und soll innerhalb von 6 Stunden von der Zeit durchgeführt werden, wenn die Formulierung zuerst zu einer Lösung von 0,9% NaCl zur Injektion hinzugefügt wird. Vorsicht ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminika oder bei Patienten geboten, die aus anderen Gründen keine Antihistaminika anwenden können. Aufgrund der Tatsache, dass das Produkt eine Erhöhung des Blutzuckerspiegel bei Diabetes-Patienten verursachen und bei Patienten ohne die Krankheit sollte die Notwendigkeit berücksichtigen, die Dosis oder die Einleitung, insulin und / oder Antidiabetika zu erhöhen. Aufgrund des Risikos einer unspezifischen interstitiellen Pneumonie sollten Patienten hinsichtlich klinischer respiratorischer Symptome beobachtet werden. Die Verwendung des Medikaments ist mit dem Risiko von erhöhten Triglyceriden und Cholesterin im Blutserum verbunden. Daher sollten Serumcholesterol und Triglyceridspiegel vor und während der Behandlung getestet werden. Die Verwendung von Temsirolimus war mit einer abnormalen Wundheilung verbunden. Daher sollte bei der Anwendung des Arzneimittels in der perioperativen Phase Vorsicht walten gelassen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus und Sunitinib führte zu einer dosislimitierenden Toxizität. Bei einigen Patienten, die Inhibitoren Temsirolimus und ACE empfangen wurden Angioödem-Reaktionen beobachtet (verzögerte Reaktionen, einschließlich 2 Monate auftreten, nach Beginn der Therapie). Während der Behandlung sollte die Verwendung von Lebendimpfstoffen vermieden werden. Die Verabreichung der Droge ist schädlich für Menschen mit Alkoholismus. Der Ethanolgehalt sollte bei der Verwendung des Präparats in Risikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie berücksichtigt werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Es darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen einer Anwendung durch die Mutter übersteigt das Risiko für den Fötus. Das Stillen sollte während der Behandlung abgebrochen werden. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Nebenwirkungen:
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind: Überempfindlichkeitsreaktionen und Infusionsreaktionen, Hyperglykämie und Glukoseintoleranz, Infektionen, interstitielle Lungenerkrankung, Hyperlipidämie, intrakranielle Blutungen, Nierenversagen, Darmperforation, Wund Komplikation zu heilen. Die meisten (≥ 30%) wurden Anämie, Übelkeit, Hautausschlag (juckende makulopapulöser und pustulöser), Anorexie, Ödem (einschließlich Ödem des Gesichts, der peripheren) und Schwäche beobachtet. Sehr häufig bakterielle und virale Infektionen (einschließlich Infektionen, Cellulitis, Herpes zoster, Herpes simplex, Bronchitis, Abszesse), Infektionen der Harnwege (einschließlich Dysurie, Hämaturie, Harnblasenentzündung, verstärkter Harndrang), Pharyngitis, Rhinitis , Thrombozytopenie und Anämie, Hypokaliämie, Anorexie, Hyperglykämie / Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Schlaflosigkeit, abnorme Geschmack, Atemnot, Nasenbluten, Husten, Bauchschmerzen, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Akne, abnormal Nägel, trockene Haut, Rückenschmerzen und Gelenkschmerzen, der das Gesicht der Person Schwellung, eine periphere Schwäche, Schmerzen, Fieber, Entzündung der Schleimhäute, Brustschmerzen, erhöhte Kreatinin im Blut. Häufig: Pneumonie (auch mit tödlichem Ausgang), der oberen Atemwege Infektion, Follikulitis, Neutropenie, Leukopenie und Lymphopenie, Allergie / Überempfindlichkeitsreaktionen, Hypophosphatämie, Angst, Depression, Schläfrigkeit, Parästhesien, Schwindel, Mangel an Geschmack, Konjunktivitis (einschließlich Tränen- Störung), Erkrankungen des venösen thromboembolischen (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie), Hypertonie, Thrombophlebitis, Pleuraerguss, Blähungen, Schmerzen im Mund, Gingivitis, aphthöse Stomatitis, Peeling Dermatitis, Muskelschmerzen (einschließlich Wadenkrämpfe), Niereninsuffizienz (auch mit tödlichem Ausgang), Schüttelfrost, Wundheilungsstörungen, erhöhte Aminotransferase Aspartat und Alanin. Gelegentlich: intrakranielle Blutung, Perikarderguss, Darmperforation. Bei einigen Patienten, die Temsirolimus und Interferon-α gleichzeitig erhielten, wurden Kataraktfälle beobachtet.
Dosierung:
Nierenzellkarzinom. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal wöchentlich als intravenöse Infusion von 30-60 Minuten verabreicht wird. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch von der Behandlung oder bis zu einer schweren Toxizität keinen Nutzen mehr hat. Wenn eine unerwünschte Reaktion auftritt, die durch Verzögerung der Dosis nicht bewältigt werden kann, kann Temsirolimus um 5 mg pro Woche reduziert werden.Mantelzell-Lymphom. Die empfohlene Dosis beträgt 175 mg als Infusion, die für 3 Wochen einmal pro Woche 30-60 Minuten dauert. Dann beträgt die wöchentliche Dosis 75 mg, die als 30-60 Minuten dauernde Infusion verabreicht wird. Wenn eine unerwünschte Reaktion auftritt, die durch Verzögern der Arzneimitteldosen nicht handhabbar ist, kann die Dosis von Temsirolimus bei der ersten Reduktion der Anfangsdosis auf 75 mg und die Erhaltungsdosis auf 50 mg reduziert werden. Bei der zweiten Reduktion kann die Dosis von Temsirolimus für die Anfangsdosis auf 50 mg und die Erhaltungsdosis auf 25 mg reduziert werden. Ungefähr 30 Minuten vor jeder Dosisverabreichung sollten Patienten intravenös Diphenhydramin in einer Dosis von 25-50 mg (oder einem ähnlichen Antihistaminikum) erhalten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und schwerer Leberfunktionsstörung wird die empfohlene Dosis von Temsirolimus bei Patienten mit einer Grundlinien-Thrombozytenzahl ≥100 x 10 intravenös verabreicht9/ l ist 10 mg als eine Infusion, die 30-60 Minuten einmal pro Woche dauert.