Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem ALK-positivem (nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom) ALK-positivem NSCLC (mit der aktuellen Umlagerung im anaplastischen Lymphomkinase-Gen).
Zutaten:
1 Hartkapseln enthalten 200 mg Crizotinib.
Aktion:
Kleines Molekül ist ein selektiver Inhibitor von ALK-Tyrosinkinase-Rezeptor (RTK) und seine onkogene Varianten (dh. Fusionierte ALK und ausgewählte Mutationen ALK) und RTK Inhibitor von Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor. Kryzotynib zeigt die konzentrationsabhängige Hemmung der ALK-Kinase-Aktivität, und c-Met in biochemischen Assays und hemmt die Phosphorylierung und modulierten Phänotypen abhängige Kinasen in zellulären Assays. Apoptose in Krebszelllinien, in denen das Ereignis von der Art ALK-Fusion aufgetreten ist (einschließlich des EML4-ALK und NPM-ALK) oder Amplifikationsgen locus ALK oder MET Kryzotynib zeigen potente und selektive inhibitorische Aktivität auf das Wachstum und induziert. Kryzotynib zeigte antitumorale Wirksamkeit, einschließlich wichtiger zytoreduktiven Antitumor-Aktivität in Mäusen obcogatunkowych (xenogen) Transplantation von Tumoren ALK-Fusionsproteine exprimieren. Kryzotynibu antitumorale Wirksamkeit war dosisabhängig und mit der pharmakodynamischen Hemmung der Phosphorylierung von ALK-Fusionsproteinen korreliert (einschließlich des EML4-ALK und NPM-ALK), in Tumorenin vivo. Nach einer oralen Einzeldosis wird Crizotinib in 4-6 h mit maximalen Konzentrationen resorbiert, bei zweimaliger Verabreichung innerhalb von 15 Tagen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib wurde nach einer oralen Einzeldosis von 250 mg bei 43% beurteilt. Plasmaproteine sind zu 91% gebunden. Forschungin vitro zeigten, dass CYP3A4 / 5 die wichtigsten Enzyme sind, die an der metabolischen Clearance von Crizotinib beteiligt sind. Die hauptsächlichen Stoffwechselwege beim Menschen waren die Oxidation des Piperidinrings zu Crizotinb-Lactam und die O-Dealkylierung, gefolgt von der Konjugation von O-dealkylierten Metaboliten der Phase 2. T0,5 ist 42 Stunden. 53% und 2,3% der verabreichten Dosis von Crizotinib erschienen in Stuhl und Urin unverändert.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Crizotinib oder einen der sonstigen Bestandteile. Schwere Leberfunktionsstörung.
Vorsichtsmaßnahmen:
In klinischen Studien, weniger als 1% der Patienten berichtete von Drogen Hepatotoxizität führt zum Tod induziert, sowie die gleichzeitigen Erhöhungen der ALT, auf einen Wert von mehr als 3 x ULN (Obergrenze des Normalbereiches) und Gesamt-Bilirubin auf einen Wert von mehr als 2 x ULN ohne zu Erhöhen alkalische Phosphatase-Aktivität. Erhöhungen der Laborparameter Grad 3 und 4 waren im allgemeinen asymptomatisch und verschwanden nach Absetzen des Arzneimittels. Erhöhungen der Aminotransferase traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Behandlungsmonate auf. Das Medikament sollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verwendet werden. Seien Sie durchgeführt Leberfunktionstests umfassen die Bestimmung von AST, ALT und Gesamt-Bilirubin zwei Mal pro Monat für die ersten zwei Monate der Behandlung und dann einmal im Monat, und wenn klinisch indiziert, mit häufigerer Prüfung wird im Fall einer Erhöhung dieser Parameter Klasse 2 erforderlich ist, 3. und 4. In klinischen Studien war bei 1% der Patienten der Gebrauch des Medikaments mit der Entwicklung einer schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Lungenentzündung verbunden. Patienten sollten auf respiratorische Symptome überwacht werden, die auf Pneumonitis hinweisen. Wenn Sie eine Lungenentzündung vermuten, sollte das Medikament abgesetzt werden. Bei Patienten mit einer mit der Behandlung verbundenen Lungenentzündung sollten andere Ursachen einer Lungenentzündung ausgeschlossen und dauerhaft eingestellt werden. Zusätzlich wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B.Torsade de Pointes) oder plötzlichen Tod. Das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls kann höher bei Patienten, die gleichzeitige Einnahme eines Antiarrhythmika zu empfangen und bei Patienten, die zugrunde liegende Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (zB Secondary zu Durchfall, Erbrechen.); Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, und die Anwendung des Arzneimittels sollte zur regelmäßigen Überwachung von Elektrokardiogrammen und Elektrolyten in Betracht gezogen werden.Bei anhaltenden Sehstörungen oder Schweregrad sollte eine ophthalmologische Untersuchung erwogen werden. Es liegen keine Daten zu Patienten über 85 Jahren vor. Es gibt nur begrenzte Daten bei Patienten ab 65 Jahre und älter und Patienten mit ALK-positivem NSCLC andere als Adenokarzinom (klinischer Nutzen kann in dieser Untergruppe von Patienten kleiner sein, die berücksichtigt werden sollen, bevor sie auf der individuellen Behandlung zu entscheiden).
Schwangerschaft und Stillzeit:
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht während der Schwangerschaft, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung. Es kann den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft verwendet wird. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Schwangere Frauen oder Frauen, die während der Einnahme von Crizotinib schwanger werden und Männer behandeln, deren Partner schwanger sind und die potentielle Risiken für den Fötus haben, sollten informiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Crizotinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen - das Stillen sollte während der Einnahme vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme des Arzneimittels nicht schwanger zu werden. Während der Behandlung und mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung sollten geeignete Verhütungsmethoden angewendet werden.
Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Neutropenie, verminderter Appetit, Neuropathie, Schwindel, Dysgeusie, Sehstörungen, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Müdigkeit, Ödeme, erhöhte ALT. Häufig: Leukopenie, Lymphopenie, Anämie, Hypophosphatämie, Bradykardie, Lungenentzündung, Erkrankung der Speiseröhre, Verdauungsstörungen, Hautausschlag, verlängertes QT-Intervall im EKG, erhöhte AST, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum im Blut. Gelegentlich: Nierenzyste.
Dosierung:
Oral verabreicht werden. Wenn Sie Patienten für die Behandlung qualifizieren, ist es notwendig, einen genauen und validierten Test für ALK durchzuführen. Die Bewertung von ALK-positivem NSCLC sollte in Laboratorien mit nachgewiesener Erfahrung in Spezialtechnologie durchgeführt werden, die in solchen Studien verwendet wird. Erwachsene: 250 mg zweimal täglich, die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable toxische Wirkungen auftreten. Nach objektiver Progression der Erkrankung können einige Patienten zur Verlängerung der Behandlung in Betracht gezogen werden, es wurde jedoch kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie das Arzneimittel so schnell wie möglich ein, es sei denn, Sie haben weniger als 6 Stunden bis zur nächsten Dosis.Dosisanpassung. Abhängig von Ihrer individuellen Sicherheit und Verträglichkeit müssen Sie möglicherweise die Einnahme des Arzneimittels abbrechen und / oder die Dosis reduzieren. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die Dosis zweimal täglich auf 200 mg reduziert werden. Wenn es notwendig ist, die Dosis weiter zu reduzieren, kann sie unter Berücksichtigung der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit einmal täglich auf 250 mg geändert werden. Im Falle von hämatologischen Nebenwirkungen (mit Ausnahme von Lymphopenien): Grad 3 - das Arzneimittel sollte bis zum Grad ≤2 abgesetzt werden und dann zum gleichen Dosierungsschema zurückkehren; Grad 4 -.. Sollte die Behandlung bis zu einem Grad gestoppt werden ≤2, dann wieder auf 200 mg zweimal täglich, im Fall eines Rezidivs erlaubt eine ≤2 zu erhalten, dann wieder auf den 250 mg-Dosis einmal täglich, endgültig einzustellen Rezidiv Grad 4. Bei nicht-hämatologischen Toxizitäten: Anstieg von Grad 3 oder 4 ALT oder AST mit einem Anstieg des Gesamt-Bilirubins ≤1. - die Medizin absetzen, bis sie ≤1 erreicht. oder der Anfangswert, dann kehren Sie zweimal täglich zu der Dosis von 200 mg zurück; Erhöhungen der ALT bzw. AST-Klasse 2, 3 oder 4 mit einer gleichzeitigen Erhöhung der Gesamt-Bilirubin Graden 2, 3 oder 4 (in Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse) - permanent die Droge einzustellen; Pneumonie jeder Grad (nicht-Progression von NSCLC, außer Lungenerkrankung, Infektion oder die Auswirkungen der Bestrahlung) - beendet das Medikament im Verdacht, und für die Diagnose von dauerhaft eingestellt; QTc-Grad-3-Prolongation - Absetzen des Arzneimittels auf ≤1, dann Rückkehr zu 200 mg zweimal täglich; QTc 4-Schritt-Verlängerung - das Medikament dauerhaft absetzen. Es gibt keine Dosisempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten (keine Daten verfügbar). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung wird eine Anpassung der Anfangsdosis nicht empfohlen. Das Medikament kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Kaps.nicht zerquetschen, auflösen oder öffnen.