Behandlung von fortgeschrittenem Melanom (inoperabel oder metastasierend) bei Erwachsenen.
Zutaten:
1 ml Konzentrat enthält 5 mg Ipilimumab; das Medikament enthält Natrium - 0,1 mmol (2,30 mg) / ml.
Aktion:
Ein Anti-Krebs-Medikament. Ipilimumab Verstärkungsmaterial ist die Aktivität von T-Zellen, die spezifisch blockieren das inhibitorische Signal von CTLA-4, was zu einer T-Zell-Aktivierung, Proliferation und T-Zell-Infiltration in dem Tumor erhöht, was zum Tod der Tumorzellen. Ipilimumabu Wirkungsmechanismus ist indirekt, durch die Immunantwort durch T-Lymphozyten nach wiederholter Verabreichung ipilimumabu alle 3 Wochen vermittelt zu stärken. Räumungs ändert sich nicht mit der Zeit, und es gibt minimales Akkumulationssystem mit einem Akkumulationsfaktor von 1,5 oder weniger. Der stationäre Zustand von Ipilimumab ist nach der dritten Dosis erreicht. Der durchschnittliche endgültige T0,5 ist 15.4 Tage. Die Clearance von Ipilimumab nimmt mit zunehmendem Körpergewicht und mit der Erhöhung des Ausgangswertes der LDH-Aktivität zu; Jedoch ist keine Dosisanpassung für eine erhöhte LDH-Aktivität oder ein erhöhtes Körpergewicht erforderlich, wenn das Arzneimittel in einer Dosis verabreicht wird, die in mg / kg ausgedrückt ist.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen Ipilimumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
Vorsichtsmaßnahmen:
Die gleichzeitige Verabreichung ipilimumabu wemurafenibu und nicht wegen der Gefahr einer Erhöhung der Transaminasen empfohlen (ALT oder AST> 5 x ULN - ULN) und Bilirubin (Gesamt-Bilirubin> 3 × ULN). Ipilimumab Behandlung hat mit entzündlichen Nebenwirkungen verursacht durch eine erhöhte oder übermäßige Aktivität des Immunsystems (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht worden, die schweren oder lebensbedrohlich sein kann, können sie die Magen-Darm-Trakt, Leber, Haut, Organe, Drüsen oder andere Organe beeinflussen. Im Falle von schweren Nebenwirkungen von immunologischen Ursprungs müssen Sie möglicherweise vorübergehend Quellen- oder Verabreichung von insgesamt ipilimumabu und unterstützende Therapie Absetzen, einschließlich der Behandlung mit Kortikosteroiden bei hohen Dosen zur intravenösen Verabreichung, mit oder ohne andere Immunsuppressiva. Bei Patienten mit Ipilimumab behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden, die das Auftreten von Colitis Immun Herkunft oder Perforation des Magen-Darm-Trakt (Durchfall, erhöhte Häufigkeit von Stuhlgang, Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl, mit oder ohne Fieber) hinweisen. Durchfall oder Kolitis, die nach der Verabreichung von Ipilimumab aufgetreten sind, sollten so schnell wie möglich diagnostiziert werden, um infektiöse oder andere Ätiologie auszuschließen. Loperamid, Flüssigkeitsersatz und orale Kortikosteroide wurden verwendet, um leichtere gastrointestinale Nebenwirkungen zu behandeln. Zur Behandlung schwerer Symptome - hohe Dosen von intravenösen Kortikosteroiden (Methylprednisolon 2 mg / kg / Tag). Die Patienten sollten auf gastrointestinale Perforation oder Peritonitis untersucht werden. Die klinische Erfahrung mit der Behandlung von Steroid-resistenten Diarrhoe und Colitis ist begrenzt - Infliximab in einer Dosis von 5 mg / kg. Vor jeder Ipilimumab-Dosis sollten Aminotransferasen und Bilirubin im Blut gemessen werden, da Veränderungen in Labortests darauf hinweisen können, dass die Hepatitis immunen Ursprungs ist. Um andere Ursachen für Leberschäden auszuschließen, unter anderem als Folge einer Infektion, Tumorprogression oder Aktivität Begleitmedikation sowie zu überwachen Symptome, bis sie gelöst sind, soll AST, ALT und Gesamt-Bilirubin bedeuten. Leberbiopsien bei Patienten mit immunologischer Hepatotoxizität zeigten Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen). Hohe Dosen von intravenösen Kortikosteroiden und Mycophenolatmofetil wurden zur Behandlung schwerer Hepatotoxizität verwendet. Der Zustand der Haut sollte wegen des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen immunologischen Ursprungs überwacht werden. Die Behandlung von Hautausschlag und Pruritus, die durch Ipilimumab ausgelöst werden, hängt von deren Schwere ab.Antihistaminika und orale Kortikosteroide wurden verwendet, um kleinere Nebenwirkungen zu behandeln. Zur Behandlung schwerer Symptome - hohe Dosen von intravenösen Kortikosteroiden. Wegen der Gefahr von neurologischen Ursprungs Immun, untersuchen Fällen unmöglich motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie Dauer:> 4 Tage und verstehen sich inklusive nicht-entzündliche Ursachen wie Fortschreiten der Krankheit, Infektionen, Metabolisches Syndrom und begleitende Maßnahmen zu erklären. Die progressiven Symptome der motorischen Neuropathie und die entsprechende Behandlung sollten beachtet werden. Patienten sollten in Übereinstimmung mit den Richtlinien für die Behandlung von sensorischer Neuropathie behandelt werden und sollten sofort intravenöse Kortikosteroide initiieren. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn der Verabreichung und vor jeder Ipilimumab-Dosis überprüft werden. Endokrinopathie immunologischen Ursprungs durch ipilimumab induzierten Defizienz des Hypothalamus, Hypophyse, Nebenniereninsuffizienz manifestieren, und Hypothyreose, und Patienten mit nicht-spezifischen Symptome auftreten können, die anderen Pathologien ähneln kann, zum Beispiel. Metastasierung ins Gehirn oder anderen Krankheiten. Das häufigste Krankheitsbild sind Kopfschmerzen und Müdigkeit, auch Gesichtsfeldstörungen, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Druckminderung können auftreten. Nebennieren-Krise sollte als Ursache für die Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinische Erfahrung der Endokrinopathie im Zusammenhang mit Ipilimumab ist begrenzt. Wenn Anzeichen oder Symptome von Neben Krise, z. B. Schwerer Dehydratation, Hypotension und Schock, wird es so bald wie intravenöse Kortikosteroide empfohlen und sollen prüfen, ob der Patient keine Sepsis oder Infektion hat. Wenn Symptome einer Nebenniereninsuffizienz vorliegen, aber der Patient sich nicht in der Nebennierenkrise befindet, sollten weitere Tests, einschließlich Labor und Bildgebung, in Betracht gezogen werden. Die Auswertung von Labortests, die die Funktion endokriner Organe bestimmen, kann vor Beginn der Kortikosteroidbehandlung durchgeführt werden. Im Falle eines anormalen Ergebnisse der Bildgebung der Hypophyse oder Labortests die endokrine Funktion von Organen definieren, ist es ratsam, die kurzfristige Behandlung mit Corticosteroiden in hohen Dosen (z. B. Dexamethason 4 mg alle 6 h), für die Behandlung von Entzündungen des Organs. Eine geeignete Hormonersatztherapie, die langfristig sein kann, sollte ebenfalls eingeschlossen werden. Im Fall von Uveitis, Iritis oder Episkleritis, behandlungsbedingten ipilimumab, betrachtet die topische Anwendung von Corticosteroiden in Form von Augentropfen. Patienten mit Augen Melanom, primärem Melanom und die zentralen Nervensystem aktiven Hirnmetastasen wurden nicht in der Hauptstudie ipilimumabu enthält. In klinischen Studien werden Patienten nicht untersucht worden, der in einem Interview mit Autoimmunerkrankung serviert (außer Vitiligo und angemessen endokrine Mangel wie hypotyroidyzm geregelt), einschließlich denen, die auf allgemeine immunsuppressive Therapie aufgrund erfordern zuvor mit aktiver Autoimmunerkrankung oder als Erhaltungstherapie nach einer Organtransplantation diagnostizierte. Ipilimumab kann die immunsuppressive Therapie beeinflussen, was zu einer Verschlechterung der Grunderkrankung oder zu einem erhöhten Risiko für eine Transplantatabstoßung führt. Die Anwendung von Ipilimumab sollte bei Patienten mit schweren Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Aktivierung des Immunsystems lebensbedrohlich sein könnte, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte sollte Ipilimumab nach sorgfältiger Abwägung des wahrscheinlichen individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnisses mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle einer schweren Infusionsreaktion sollte die Ipilimumab-Infusion abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Patienten mit leichten und mäßigen Infusionsreaktionen können Ipilimumab unter sorgfältiger Überwachung erhalten. Antipyretische und Antihistaminika können als Prämedikation angesehen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit Transaminasen ≥ 5 x ULN oder Bilirubin> 3 x ULN vor Beginn der Behandlung sollten Ipilimumab mit Vorsicht verabreicht werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern <18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. y - nicht verwenden.Der Natriumgehalt der Zubereitung: 0,1 mmol (2,30 mg) Natrium / ml sollte bei der Behandlung von Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät berücksichtigt werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Menschliches IgG1 dringt in die Plazentaschranke ein. Ipilimumab ist nicht für den Einsatz während der Schwangerschaft und bei Frauen empfohlen im gebärfähigen Alter keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, es sei denn, der klinische Nutzen das mögliche Risiko. Es ist nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilch übergeht. Die Penetration menschlicher Immunglobuline vom G-Typ in die menschliche Milch ist gering und ihre orale Bioverfügbarkeit ist gering. Es ist nicht zu erwarten, dass die allgemeine Exposition des Neugeborenen groß ist und keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene / Kleinkind erwartet werden. Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen, sollte eine Entscheidung, ob das Stillen einzustellen oder den ipilimumabu einzustellen, unter Berücksichtigung den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Therapie für die Mutter.
Nebenwirkungen:
Nach einer Dosis von 3 mg / kg. Sehr häufig: verminderter Appetit, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Müdigkeit, die Injektionsstelle, Fieber. Häufig: Schmerzen im Tumor, Anämie, Lymphopenie, Hypopituitarismus, Hypothyreose, Dehydration, Hypokaliämie, Verwirrtheitszustand, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit, Sehstörungen, Augenschmerzen, verminderter Druck, Spülung, Atemnot , Husten, aus dem Magen-Darm-Trakt, entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Tod), Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen, Leberfunktionsstörungen, Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, nächtliches Schwitzen, trockene Haut, Gelenkschmerzen Blutungen, Muskelschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Krämpfe, Zittern, Schwäche, Schwellung, Schmerzen, erhöhte ALT, AST, Bilirubin im Blut, Gewichtsverlust. Gelegentlich: Sepsis (einschließlich Tod), septischem Schock (einschließlich Tod), Harnwegsinfektion, eine Infektion der Atemwege, eine paraneoplastische Syndrom, hämolytische Anämie (einschließlich Tod), Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie, Überempfindlichkeit, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperthyreose , Hypogonadismus, Hyponatriämie, Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom, Veränderungen des mentalen Status, Depressionen, verminderte Libido, Guillain-Barre (einschließlich Tod), Meningitis (aseptische), Synkope, Neuropathie, Hirnnerven, Hirnödem, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonus, Dysarthrie, Uveitis, Blutungen in den Glaskörper, Iritis, reduzierte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vaskulitis, Angiopathie (einschließlich Tod), periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie, respiratorische Insuffizienz wa, ACUTE respiratory distress syndrome - ARDS (einschließlich Tod), Lungeninfiltrate, Lungenödem, Lungenentzündung, allergische Rhinitis, intestinale Perforation (einschließlich Tod), Perforation des Dickdarms (einschließlich Tod), Krankheits Perforierung Darms ( einschließlich Tod), Peritonitis (einschließlich Tod), Gastroenteritis, Divertikulitis, Pankreatitis, Dünndarm und Dickdarm, Magengeschwür, Colitis, Ösophagitis, Ileus, Leberversagen (einschließlich Tod), Entzündung Leber, Hepatomegalie, Ikterus, toxische epidermale necrolysis (einschließlich Tod), leukoklastyczne Vaskulitis, Haut-Peeling, Polymyalgia rheumatica, Arthritis, Nierenversagen (einschließlich Tod), Glomerulonephritis, Azidose Rohr Amenorrhoe, multiplem Organversagen ( einschließlich Tod), eine Infusionsreaktion, eine Erhöhung des Blutkreatinins, eine Erhöhung des TSH, eine Abnahme der ST Ezenia Cortisol im Blut, erniedrigter Blut Corticotropin, Lipase Spiegel, Blut Amylase erhöht, verringert der Testosteronspiegel im Blut.Zusätzliche Nebenwirkungen nach anderen Dosen (beide <3 mg / kg). Mit einer Häufigkeit von 4%: grippeähnliche Symptome, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.Bei einer Frequenz von <1% Syndrom podrażnieniowo - Reifen (Meningismus), Myokarditis, Perikarderguss, Kardiomyopathie, Autoimmunhepatitis, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Veränderungen in der Haarfarbe, Autoimmun Nephritis, Autoimmun Pankreatitis, wie Symptome Myasthenia gravis, Schwäche Muskel-, Autoimmunthyreoiditis, überaktiv Hypophyse, sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Hypoparathyreoidismus, Thyroiditis, systemic inflammatory response syndrome, Mukositis, infektiösen Peritonitis, Episkleritis, Blepharitis, Schwellung des Auges, Skleritis, Arteriitis temporalis, Symptom Raynaud, Proktitis, palmar plantar Erythrodysästhesie, Ekzemen, Psoriasis, Zytokinfreisetzungssyndrom, Sarkoidose, Hämaturie, Proteinurie, erhöhte GGT, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) vermindern im Blut, die Konzentration von Gonadotropin im Blut, verringert Thyroxin, eine positive Bestimmung von antinukleären Antikörpern, abnormal Prolaktinspiegel im Blut, Hypokalzämie, Leukopenie, Polyzythämie, Lymphozytose, Polymyositis reduzieren, Myositis okulären Myositis Hörfähigkeit neurosensoryczny und Autoimmunneuropathie trennbare (Enzephalitis).
Dosierung:
Intravenös, Infusion. Erwachsene: 3 mg / kg alle 3 Wochen, insgesamt sind 4 Dosen gegeben. Die Patienten sollten den gesamten Verlauf der Induktion (4 Dosen) umfassen, wenn die Behandlung tolerieren, und zwar unabhängig von dem Auftreten neuer Läsionen oder Erweiterung bestehender Läsionen. Die Beurteilung der Tumorantwort sollte erst nach dem Ende der Induktionstherapie erfolgen. Behandlung von Nebenwirkungen immunologischen Ursprungs können eine Aussetzung der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung und Ipilimumab erfordern eine allgemeine Verabreichung hoher Dosen von Kortikosteroiden umfassen. In einigen Fällen kann ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Eine Dosisreduktion von Ipilimumab wird nicht empfohlen.Vollständiges Absetzen von IpilimumabGrad 3 oder 4 Durchfall oder Enteritis; AST oder ALT> 8 x ULN (Obergrenze des Normalbereichs) oder Gesamt-Bilirubin> 5 x ULN; Pruritus Grad 4 oder Grad 3; motorische oder sensorische Neuropathie der Grade 3 oder 4; Andere Organsysteme (zB Nephritis, Pneumonie, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis..) - ≥ Ursprung Immunreaktionen von Grad 3 (schwerer Patienten, dh Grad 3 oder 4 Endokrinopathie gesteuert Hormonsubstitutionsbehandlung kann weiter behandelt werden, ) ≥ immunvermittelte Augenstörungen reagieren nicht auf topische immunsuppressiven Therapie, Grad 2.Hemmung der Ipilimumab-VerabreichungDiarrhö oder Kolitis moderater, die entweder nicht kontrolliert werden können therapeutische oder chronisch (5-7 Tage) oder umgewandelt; Eine bescheidene Anstieg-Aminotransferase (AST oder ALT> 5 bis ≤ 8 x ULN) oder Gesamt-Bilirubin (> 3 bis ≤ 5 x ULN); mittelschweren oder schweren (Grad 3), Hautausschlag oder für den ganzen Körper / Pruritus, unabhängig von ihrer Ätiologie; schwerwiegende Nebenwirkungen auf den endokrinen Drüsen, beispielsweise Hypophysitis oder Thyreoiditis, die nicht ausreichend mit der Hormonersatztherapie oder der Behandlung von Immunsuppression bei hohen Dosen gesteuert werden. mäßig (Grad 2) obskure diagnostisch motorische Neuropathie, Muskelschwäche und sensorische Neuropathie (mehr als 4 Tage dauert); andere moderate Nebenwirkungen. Im Falle der oben genannten Nebenwirkungen: 1. Die Dosis, die Abnahme der Schwere der Nebenwirkungen auf Grad 1 oder 0 (oder Rückkehr zur Basislinie) zu stoppen; 2. Wenn die Toxizität nachgelassen, Rückkehr zur Dosierung (. Zeit alle vier Dosis bereitzustellen oder bis zu 16 Wochen nach der ersten Dosis, welcher Fall zuerst eintritt); wo Toxizität bestehen bleibt, um die Dosis bis zum Abklingen der Toxizität zu stoppen und kehrt dann zu der Dosierung (Zeit all vier Dosis bereitzustellen oder bis zu 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst kommt.); 4. ipilimumab abgesetzt werden, wenn die Schwere der Toxizität für Grade abnimmt 1 oder 0 (oder auf der Grundlinie zurück).Spezielle Patientengruppen. Basierend auf den Ergebnissen von populationspharmakokinetischen Studien ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis bei älteren Menschen anzupassen.Art der VerabreichungDie empfohlene Dauer der Infusion beträgt 90 Minuten. Das Arzneimittel kann intravenös ohne Verdünnung oder nach Verdünnung zu einer Konzentration von 1-4 mg / ml 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5% Glucose zur Injektion verabreicht werden. Geben Sie keine schnelle intravenöse oder Bolusinjektion.