Das Medikament ist in der Monotherapie von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom indiziert, die eine BRAF-V600-Mutation zeigen.
Zutaten:
1 Tabl enthält 240 mg Vemurafenib (Kopräzipitat von Vemurafenib und Hypromelloseacetatsuccinat).
Aktion:
Ein Anti-Krebs-Medikament, ein Protein-Kinase-Hemmer. Vemurafenib ist ein niedermolekularer Inhibitor der BRAF-Serin / Threonin-Kinase. Mutationen des BRAF-Gens für Codon 600 (Valin) bewirkt, dass die konstitutive Aktivierung von BRAF-Proteinen, die zur Zellproliferation in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren, die für normale Bedingungen führen können. Vemurafenib kann BRAF-Kinasen mit aktivierenden Codon-600-Mutanten stark inhibieren.Die absolute Bioverfügbarkeit des Präparats ist unbekannt. Vemurafenib, das zweimal täglich in einer Dosis von 960 mg verabreicht wird, wird mit der mittleren Zeit T absorbiertmax ungefähr 4 Stunden Vemurafenib zeigt eine signifikante Variabilität der Parameter zwischen den Patienten. Drogenakkumulation tritt auf, wenn wiederholt zweimal täglich verabreicht wird. Nahrung (eine fettreiche Mahlzeit) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Dauerbelastung ist nicht bekannt. Die kontinuierliche Einnahme des Arzneimittels auf nüchternen Magen kann zu einer signifikanten Verringerung der Exposition im Gleichgewichtszustand führen, verglichen mit der Einnahme des Arzneimittels mit oder kurz nach einer Mahlzeit. Gelegentliche Einnahme des Medikaments auf nüchternen Magen mit begrenzter Wirkung auf stationäre Exposition. Die Arzneimittelexposition kann in Abhängigkeit von der Zusammensetzung, dem Volumen und dem pH-Wert der Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt sowie von der Schwere der Peristaltik und der Zeit der Passage und der Gallezusammensetzung variieren. Im Steady-State ist die mittlere Exposition gegenüber Vemurafenib im Plasma in 24-Stunden-Intervallen zwischen den Dosen stabil. Das Medikament ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 99%). In Bedingungenin vitro das Hauptenzym, das für den Metabolismus von Vemurafenib verantwortlich ist, ist CYP3A4. Beim Menschen wurden auch konjugierte Metaboliten (Glucuronidierung und Glykolyse) nachgewiesen. Die Ausgangsverbindung war die Hauptverbindung (95%), die im Plasma gefunden wurde. Geschätzte T0,5 Vemurafenib beträgt 51,6 h (Bereich 29,8-119,5 h). Die meisten Derivate von Vemurafenib (94%) werden im Kot ausgeschieden und <1% im Urin. In Bedingungenin vitro Vemurafenib ist ein Substrat und Inhibitor von P-gp.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Vorsichtsmaßnahmen:
Vor Beginn der Behandlung mit Vemurafenib das Auftreten von BRAF-V600-Mutationen in den Krebszellen des Patienten mittels eines validierten Tests bestätigen. Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei Krebspatienten mit seltenen BRAF V600 E-Mutationen außer BRAF V600E und V600K wurden nicht nachgewiesen. Vemurafenib sollte nicht bei Patienten mit BRAF-defizienten Melanomen angewendet werden. Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS) sollte schließlich am Ende der Behandlung wemurafenibem entwickeln. Die Behandlung ist nicht für Patienten mit wemurafenibem unmöglich empfohlen für Elektrolytstörungen (einschließlich Störungen Magnesiumkonzentrationen), Long-QT-Syndrom oder bei Patienten bekannt, Einnahme von Drogen zu kompensieren, das QT-Intervall zu verlängern. Vor Beginn der Behandlung mit Vemurafenib sollte nach 1-monatiger Behandlung und nach einer Dosisänderung bei allen EKG-Patienten die Elektrolytkonzentration (einschließlich Magnesium) überprüft werden. Weitere Beobachtungen, jeden Monat für die ersten 3 Behandlungsmonate und danach alle 3 Monate oder mehr, wenn klinisch angezeigt, werden insbesondere bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen. Es wird nicht empfohlen, die Behandlung mit Vemurafenib bei Patienten mit einem QTc-Intervall über 500 ms zu beginnen. Wenn während der Behandlung des QT-Intervall 500 ms überschreitet, muss die Therapie unterbrochen wemurafenibem Elektrolyt-Anomalien neu auszurichten (einschließlich Magnesium) und kardialen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung prüfen (z. B.. Kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien). Wenn das QTc-Intervall weniger als 500 ms beträgt, sollte die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis, wie im Feld "Dosierung" angegeben, fortgesetzt werden.Es wird empfohlen, dass das Ende der Behandlung wemurafenibem wenn sowohl das QTc-Intervall größer als 500 ms ist und verlängert um mehr als 60 ms im Vergleich mit den Werten vor der Behandlung. Während der Behandlung sollten die Patienten routinemäßig auf Augenreaktionen (Uveitis, Iritis und Netzhautvenenverschluss) überwacht werden. Aufgrund des Risikos eines Plattenepithelkarzinoms (cuSCC) wird empfohlen, dass alle Patienten während der Behandlung vor Behandlungsbeginn dermatologisch beurteilt und routinemäßig überwacht werden. Alle vermuteten Hautläsionen sollten entfernt werden, das Material sollte einer dermatopathologischen Untersuchung unterzogen werden und die Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Verhaltensstandards durchgeführt werden. Jeden Monat während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach seiner Beendigung sollte der Patient untersucht werden, um die cuSCC zu erkennen. Patienten, die CuSCC entwickeln, wird empfohlen, die Behandlung ohne Dosisanpassung von Vemurafenib fortzusetzen. Die Patienten sollten 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib oder bis zum Beginn einer weiteren Antikrebs-Behandlung überwacht werden. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt über Hautläsionen zu informieren. Bei Patienten, die Vemurafenib erhielten, wurden Plattenepithelkarzinome in einer Nicht-cuSCC-Region berichtet. Die Patienten sollten vor der Behandlung und alle 3 Monate während der Behandlung eine Kopf- und Halsuntersuchung, einschließlich mindestens visueller Beurteilung der Mundschleimhaut und Abtasten der Lymphknoten, vornehmen lassen. Darüber hinaus sollten Patienten vor Beginn der Behandlung und alle 6 Monate während der Behandlung eine Thorax-CT-Untersuchung erhalten. Vor und nach der Behandlung oder bei Vorliegen klinischer Indikationen wird eine Anusuntersuchung und Untersuchung der Beckenorgane (bei Frauen) empfohlen. Nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib sollte der Patient bis zu 6 Monate oder bis zum Beginn einer anderen Antikrebs-Behandlung auf eine Nicht-cuSCC-Entwicklung überwacht werden. Bei abnormalen Testergebnissen folgen Sie der klinischen Praxis. Aufgrund des Risikos neuer primärer Melanomläsionen sollte eine Überwachung durchgeführt werden, um Hautläsionen zu detektieren, wie oben für cuSCC beschrieben. Die Behandlung neuer primärer Melanomläsionen beinhaltete eine Resektion der Läsion, und die Patienten setzten die Behandlung ohne Dosisanpassung fort. Wemurafenib kann Progression von Krebs verursacht im Zusammenhang mit Mutationen in der RAS - muß vor dem Nutzen-Risiko-wemurafenibu sorgfältig bewertet bei Patienten verwenden, mit bereits bestehenden oder gleichzeitig bestehendem Krebs im Zusammenhang mit Mutationen in der RAS. Bei Patienten mit Vemurafenib wurde eine Pankreatitis berichtet - eine schnelle Diagnose von Bauchschmerzen mit unklarem Grund (einschließlich Amylase und Lipaseaktivität) sollte durchgeführt werden; Patienten, die die Behandlung mit Vemurafenib nach einer Pankreatitis fortsetzen, müssen genau überwacht werden. Wegen der Gefahr von Schäden an der Leber (einschließlich schwere Leberschäden) vor Beginn der Behandlung und jeden Monat während der Behandlung oder häufiger, wenn klinisch sollten die Leberenzyme geprüft werden angegeben (Transaminasen und alkalische Phosphatase) und Bilirubin. Bei abnormalen Ergebnissen die Dosis reduzieren, die Behandlung vorübergehend abbrechen oder die Behandlung dauerhaft beenden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung aufgrund von Metastasen in diesem Organ ohne begleitende Hyperbilirubinämie können gemäß allgemeinen Empfehlungen beobachtet werden. Es gibt nur begrenzte Daten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (eine erhöhte Exposition haben) - wird benötigt, so eng überwacht, vor allem nach den ersten paar Wochen Behandlung, da eine längere Zeit (ein paar Wochen.) Sein. Drogenakkumulation. Zusätzlich sollten die Patienten in den ersten 3 Monaten jeden Monat einer EKG-Untersuchung unterzogen werden. Vemurafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden; Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Aufgrund des Auftretens von Überempfindlichkeits alle Patienten beleuchten sollte während der Behandlung wemurafenibem (Patienten Sonneneinstrahlung zu vermeiden, sollte geraten werden, Schutzkleidung tragen und Sonnenschutzmittel verwenden breites Spektrum UVA / UVB-Schutz und Lippenbalsam mit Sonnenschutzfaktor ≥30 bei einem Aufenthalt draußen). Wenn Sie eine Überempfindlichkeit gegenüber Licht der 2. Stufe haben.(keine Toleranz) oder höher, es wird empfohlen, die Dosis des Arzneimittels zu ändern. Wemurafenib kann die Plasmaexposition von Drogen erhöht vor allem durch CYP1A2 metabolisiert und die Plasmakonzentration des Arzneimittels verringert primär durch CYP3A4 einschließlich oral Kontrazeptiva metabolisiert - vor dem Gebrauch mit wemurafenibem die Dosis dieser Medikamente auf der Basis ihrer therapeutischen Fenster betrachtet anzupassen. Seien Sie vorsichtig und überlegen Sie eine zusätzliche Überwachung der INR, wenn Vemurafenib und Warfarin gleichzeitig angewendet werden. Pharmakokinetische Parameter können wemurafenibu Medikamente beeinflussen, die hemmen oder beeinflussen die P-Glycoprotein (z. B. Verapamil, Clarithromycin, Cyclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin). Wenn es möglich ist, vermeidet die gleichzeitige Anwendung von potenten Induktoren von P-Glykoprotein, Glucuronidierung, CYP3A4 (zB Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut.) - prüfen, die Verwendung von Drogen mit der Fähigkeit, weniger zu induzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib wird nicht empfohlen. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Vemurafenib bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) vor. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei nicht-kaukasischen Probanden vor.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Vemurafenib bei Schwangeren vor. Vemurafenib sollte nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, die möglichen Vorteile für die Mutter überwiegen die Risiken für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Vemurafenib kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern. Es ist nicht bekannt, ob Vemurafenib in die Muttermilch übergeht. Sollten Sie sich entscheiden stillen oder Absetzen der Behandlung wemurafenibem einzustellen, unter Berücksichtigung der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau.
Nebenwirkungen:
Sehr oft. Plattenepithelkarzinom - CUSCC (Frequenz ca. 20% des Median Zeitpunkt des Beginns der ersten 7-8 Wochen, in etwa 33% der Patienten, die die Entwicklung von CUSCC erlebt hat, mit einer medianen Zeit zwischen Ereignissen 6 mehr als ein Schwerpunkt des Krebses aufgetreten Wochen.), verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Husten, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Überempfindlichkeitsreaktionen, aktinische Keratose, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Hautausschlag papular, Pruritus, Lichtschwiele, Erythem, Alopezie, trockene Haut, Sonnenbrand, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Rückenschmerzen, Müdigkeit, Fieber, periphere Ödeme, erhöhte GGT. Häufig: Follikulitis, Basalzellkarzinom, Melanom neue perwotne Fokus, elektrische VII Hirnnerven, Schwindel, Uveitis-Syndrom Erythrodysästhesie palmar planar Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosum), Keratosis pilaris, Arthritis, erhöhte Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Gewichtsverlust, QT-Verlängerung. Gelegentlich: nicht-CUSCC (Plattenepithelkarzinom an einer anderen Stelle als die Haut), periphere Neuropathie, Netzhautvenenverschluss, Vaskulitis, Pankreatitis, Leberschädigung, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, eine Reduktion der Aktivität von Aspartataminotransferase. Seltene chronische myelomonozytäre Leukämie (chronische myelomonozytäre historisch in Leukämie mit mutanten NRAS gesehen), arzneimittelinduzierte Reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid). Das Medikament kann das Fortschreiten von Krebs im Zusammenhang mit der RAS-Mutation verursachen.
Dosierung:
Die Behandlung mit Vemurafenib sollte von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs vertraut ist. Oral: Die empfohlene Dosis beträgt 960 mg (4 Tabletten) 2 mal täglich (entspricht einer Tagesdosis von 1920 mg). Das Medikament kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, es sollte jedoch vermieden werden, beide Tagesdosen auf nüchternen Magen einzunehmen. Die Behandlung mit Vemurafenib sollte bis zur Tumorprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, können Sie sie bis zu 4 Stunden vor der nächsten Einnahme einnehmen, um Ihren Verabreichungsplan zweimal täglich einzuhalten. Nehmen Sie nicht beide Dosen gleichzeitig ein.Wenn nach der Verabreichung von Vemurafenib Erbrechen auftritt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen - die Behandlung sollte unverändert fortgesetzt werden.Dosisanpassung. Wenn eine Dosisanpassung nicht empfohlen wird, Dosisanpassung pro Dosis weniger als 480 mg 2 mal täglich.Dosismodifikation basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen (CTC-AE). Grad 1 oder Grad 2 (toleriert): Fortsetzung des Medikaments in einer Dosis von 960 mg 2-mal täglich. Grad 2 (nicht behandelt) oder Grad 3: Erstes Auftreten einer Nebenwirkung des Grades 2 oder 3 - Behandlung bis zur Linderung der Symptome auf Grad 0-1 abbrechen; Behandlung mit 720 mg zweimal täglich (oder 480 mg zweimal täglich, wenn die Dosis bereits reduziert wurde); zweites Auftreten von Nebenwirkungen oder Grad 2 oder 3 nach Absetzen der Behandlung - Behandlung bis zur Linderung der Symptome auf Grad 0-1 abbrechen; 480 mg zweimal täglich neu starten (oder die Behandlung abbrechen, wenn die Dosis bereits zweimal auf 480 mg reduziert wurde); das dritte Auftreten von Nebenwirkungen des Grades 2 oder 3 oder dessen Persistenz nach der zweiten Dosisreduktion - beenden Sie die Behandlung. Grad 4: Erstes Auftreten einer unerwünschten Nebenwirkung des Grades 4 - Behandlung beenden oder Vemurafenib-Behandlung absetzen, um eine Linderung der Symptome auf Grad 0-1 zu erreichen; 480 mg zweimal täglich neu starten (oder die Behandlung abbrechen, wenn die Dosis bereits zweimal auf 480 mg reduziert wurde); das zweite Auftreten einer Nebenwirkung oder Persistenz Grad 4 nach der ersten Dosisreduktion - Endbehandlung.Dosismodifikation basierend auf QT-Verlängerung. QTc> 500 ms vor der Behandlung - keine Behandlung wird empfohlen. QTc> 500 ms und gleichzeitig QTc-Intervall um mehr als 60 ms im Vergleich zu Vorbehandlungswerten - Ende Behandlung. Das erste Auftreten von QTc> 500 ms während der Behandlung und das QTc-Intervall stiegen im Vergleich zu Vorbehandlungswerten um weniger als 60 ms an - vorübergehend die Behandlung abbrechen, bis QTc weniger als 500 ms beträgt; Behandlung mit 720 mg zweimal täglich neu beginnen (oder 480 mg zweimal täglich, wenn die Dosis bereits reduziert wurde). Zweites Auftreten von QTc> 500 ms während der Behandlung und QTc-Intervall um weniger als 60 ms im Vergleich zu Vorbehandlungswerten erhöht - Behandlung vorübergehend abbrechen, bis QTc unter 500 ms reduziert ist; Nehmen Sie die Anwendung zweimal täglich mit 480 mg wieder auf (oder beenden Sie die Behandlung, wenn die Dosis bereits zweimal auf 480 mg reduziert wurde). Das dritte Auftreten von QTc> 500 ms während der Behandlung und das QTc-Intervall erhöhten sich um weniger als 60 ms im Vergleich zu den Vorbehandlungswerten - Beendigung der Behandlung. Wenn der Patient ein Plattenepithelkarzinom (cuSCC) entwickelt, wird empfohlen, die Behandlung ohne Dosisanpassung von Vemurafenib fortzusetzen. Ältere Patienten (über 65 Jahre) müssen ihre Dosis nicht anpassen. Tabelle. sollte ganz geschluckt werden, mit Wasser gewaschen werden. Kauen oder zerquetschen Sie sie nicht.