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Zubereitung mit niedrig dosiertem Ritonavir in einer Kombinationstherapie für die Infektion von HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren, mit der Stand der Intensivtherapie mit Virus resistent gegen mehr Protease-Inhibitoren angegeben. Das Produkt sollte nur als Teil einer aktiven antiretroviralen Kombinationsregime bei Patienten angewendet werden, die nicht auf andere Arten der Therapie verwenden können.
Diese Anzeige wird auf der Basis der Ergebnisse von zwei klinischen Studien der Phase III bei erwachsenen Patienten, die zuvor mit einer großen Anzahl von Medikamenten behandelt (mittlere Anzahl der ARV war 12), die mit einem Virus resistent gegenüber Protease-Inhibitoren und eine Phase-II-Studien in Bezug auf die Pharmakokinetik, die Sicherheit und Wirksamkeit in der Mehrzahl der zuvor behandelten Patienten von 12 bis 18 Jahren. Während die Entscheidung, die Behandlung zu beginnen, mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit verschiedenen Mitteln verbunden mit der Geschichte der Behandlung des Patienten und den Muster der Mutationen vertraut sein. Verwendung der Formulierung sollte die genotypische oder phänotypische Tests (wenn verfügbar) und Behandlungsgeschichte führen. Zu Beginn der Behandlung sollten berücksichtigen, die Kombinationen von Mutationen, die sich negativ auf die virologische Reaktion auf Präparat mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflussen können.

1 elastische Kapsel enthält 250 mg Tipranavir. Die Kapseln enthalten Ethanol, makrogologlicerol Ricinoleat und Sorbit (Komponentenmischung sorbitolowo-Glycerol).

Tipranavir ist ein Inhibitor nicht-Peptid von HIV-1-Protease und die virale Replikation hemmt, indem die Reifung von Viruspartikeln verhindert wird. Tipranavir hält signifikante antivirale Aktivität (<4-fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen Isolaten von HIV-1, die Empfindlichkeit gegenüber der Behandlung von Proteaseinhibitoren reduziert Exponate: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir und. Tipranavir Widerstand von mehr als 10-fache beträgt <2,5% der Isolate des Virus von Patienten mit fortgeschrittener Behandlung erhaltene mehrere peptidische Proteaseinhibitoren erhalten. Um ein wirksamen Plasmaspiegel von Tipranavir und der entsprechenden Dosierung von 2-mal ist es wichtig, die gleichzeitige Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir täglich zu erreichen. Ritonavir wirkt durch hepatische Cytochrom P450 CYP3A Ausströmen aus dem Darm P-Glykoprotein (Pgp) und möglicherweise Darm-Cytochrom P450 CYP3A hemmen. Ritonavir erhöht die AUC_0-12, C_max und C_min und reduziert die Clearance von Tipranavir. Tipranavir gleichzeitige Verabreichung mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg / 200 mg 2-mal täglich) mit einem 29-fachen Anstieg der mittleren geometrischen Morgen Plasmakonzentrationen im Steady-State im Vergleich zu Tipranavir 500 mg zweimal täglich ohne Ritonavir verbunden war . Nach oraler Verabreichung Absorption von Tipranavir bei Menschen ist begrenzt, jedoch nicht absolute Quantifizierung der Absorption. Tipranavir ist ein Pgp-Substrat, ein schwacher Inhibitor und Pgp potenter Induktor von Pgp. Obwohl Ritonavir ein Inhibitor von Pgp des Nettoeffekt von Tipranavir mit niedrig dosiertem Ritonavir gemäß der empfohlenen Dosierung im steady state ist Pgp Induktion verabreicht wird. C_max in Plasma wird nach 1-5 Stunden nach der Verabreichung erreicht, abhängig von der verwendeten Dosis. Bei wiederholter Dosierung sind Tipranavir Plasmakonzentrationen niedriger als würde auf den aus Einzeldosis erhaltenen Daten erwartet werden, wahrscheinlich aufgrund der Induktion von Leberenzymen. Steady State ist in der Mehrzahl der Patienten nach 7 Tagen der Dosierung erreicht. In diesem Zustand Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir, linearer Pharmakokinetik. Tipranavir Weichkapseln, 500 mg, in Kombination mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich für 2-4 Wochen. Resultierten keine Beschränkungen auf Diät C in Gegenwart von_max Tipranavir im Plasma ungefähr 3 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung.Mittel T_0,5 ist 5,5 Stunden (Frauen) oder 6 Stunden (Männer). Die Einnahme von Nahrung verbessert die Verträglichkeit von Tipranavir mit Ritonavir. Tipranavir ist sehr stark an Plasmaproteine ​​gebunden (> 99,9%). CYP3A4 ist das wichtigste CYP-Isoenzym, das am Metabolismus von Tipranavir beteiligt ist. Die größte Teil der Dosis wird in dem Kot ausgeschieden, und nur etwa 4,4% der Dosis wird im Urin ausgeschieden.

Überempfindlichkeit gegen Tipranavir oder einen der sonstigen Bestandteile. Moderate oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C). Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Tipranavin in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir. Bei der Annahme Tipranavir Zubereitungen, die Johanniskraut verwendet werden, da das Risiko einer verminderten Plasmakonzentration und Schwächung von Tipranavir. Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir mit niedrig dosiertem Ritonavir mit anderen Wirkstoffen, die Beseitigung stark abhängig von CYP3A ist und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegender und (oder) lebensbedrohlichen Komplikationen. Diese Wirkstoffe Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), Ergotamin-Derivate (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) umfassen, Medikamente zur Verbesserung der Beweglichkeit des Magen-Darm (Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid Sertindol, Quetiapin), Sedativa und Hypnotika (oral verabreichtem Midazolam, Triazolam) und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Lovastatin und Simvastatin). Die Verwendung eines α-Rezeptor-Antagonisten ist kontraindiziert₁-adrenergen Alfuzosin und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie. Darüber hinaus führt die gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir und Ritonavir kleinen Dosen von Medikamenten, die in hohem Maße von CYP2D6, wie Antiarrhythmika (Flecainid und Propafenon) und Metoprolol gegeben bei Herzinsuffizienz sind.

Die Anwendung von Tipranavir zusammen mit einer niedrigen Ritonavir-Dosis ist notwendig, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Unzureichende Dosierung von Tipranavir und Ritonavir wird Konzentration im Plasma Trog, was unzureichend sein kann, um die gewünschte antivirale Wirkung zu erzielen. Der Patient sollte klar informiert sein. Das Produkt heilt HIV-1-Infektionen und AIDS nicht. Patienten, die das Präparat oder andere antiretrovirale Medikamente erhalten, können immer noch opportunistische Infektionen oder andere mit einer HIV-1-Infektion verbundene Komplikationen entwickeln. Sorgfältig angewendet bei Patienten> 65 Jahre (es wurde nicht bestimmt, ob diese Patienten anders auf jüngere Patienten ansprechen). Patienten mit chronischer Hepatitis B und C und mit antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise tödliche Nebenwirkungen auf die Leber. In dieser Patientengruppe kann das Präparat nur verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt und die klinische und laborchemische Kontrolle erhöht wird. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit der Krankheit vorbestehenden Leber, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, gibt es eine erhöhte Wahrscheinlichkeit der Leberfunktionsstörungen während der Kombinationstherapie und sollte entsprechend den bestehenden Vorschriften überwacht werden. Therapievorbereitung mit Ritonavir sollte sofort im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen abgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir war mit klinisch evidenter Hepatitis und Leberversagen, einschließlich Tod, assoziiert. Dies geschah hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, die gleichzeitig mehrere Medikamente erhielten. Vorsicht ist bei Patienten mit Leberenzym in der Vorgeschichte oder Hepatitis in der Anamnese geboten. Bei diesen Patienten sollte eine Überwachung der erhöhten ALT und AST in Betracht gezogen werden. Sollte nicht mit Vorbehandlung ASAT oder ALAT mehr als 5-fache der Obergrenze des Normalwertes (ULN) bis zur Stabilisierung des anfänglichen AST / ALT-Wert von weniger als 5 x ULN initiierte Therapie mit Patienten, es sei denn, der mögliche Nutzen das mögliche Risiko . Tipranavir Behandlung sollte bei Patienten abgesetzt werden, die auf ein Niveau AST und ALT erhöht sich von mehr als 10 x ULN oder in dem die Behandlung erfolgt während der Anzeichen oder Symptome einer klinischen Hepatitis. Wenn ein andere Ursache identifiziert wird (z. B. akute virale Hepatitis A, B oder C, Erkrankungen der Gallenblase, andere Medikamente) als die Therapie mit der Wiederaufnahme werden, wenn der AST / ALT zur Basislinie zurückkehrt. Hepatische Tests sollten vor Beginn der Therapie, nach 2 und 4 Wochen und dann alle 4 Wochen durchgeführt werden.bis zu 24 Wochen., und dann alle 8-12 Wochen. Eine häufigere Überwachung der Leberfunktion, während die Formulierung und niedrig dosiertem Ritonavir (dh. vor der Behandlung alle 2 Wochen. für die ersten 3 Monate der Behandlung und dann einmal im Monat bis für 48 Wochen. Therapie, und am Ende von 8-12 Wochen.) sollte mit einem Anstieg in der Aktivität von AST und ALT, mit leichter Niereninsuffizienz, chronischer Hepatitis B und C und anderen Lebererkrankungen bei Patienten zur Verfügung gestellt werden. Verwenden Sie keine Tipranavir mit Ritonavir bei zuvor unbehandelten Patienten (höhere Inzidenz von signifikantem Anstieg der Transaminasen (Grad 3 und 4) ohne Nutzen in Bezug auf Wirksamkeit - ein Trend zu einer geringeren Effizienz). Es wurde berichtet, dass bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden, vermehrt Blutungen einschließlich spontaner Hauthämatome und Hämarthrosen beobachtet wurden. Bei einigen Patienten wurde Faktor VIII zusätzlich verabreicht. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt oder wiederhergestellt, wenn sie zuvor abgebrochen wurde. Patienten mit Hämophilie sollten über die Möglichkeit einer erhöhten Blutung informiert werden. In der Studie, die Tipranavir / Ritonavir erhielt, bestand ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten. Es gibt Berichte über intrakranielle Blutungen, die geendet haben und nicht tödlich sind. Einige Patienten, die intrakranielle Blutungen hatten, wurden zusätzlich mit anderen Krankheiten belastet oder nahmen andere Arzneimittel, die das Auftreten dieser Komplikation verursachen oder dazu beitragen könnten. In einigen Fällen wurde die direkte Wirkung der Zubereitung jedoch nicht ausgeschlossen. Es gab keine Auffälligkeiten typische Hämatologie und Gerinnungsparameter bei Patienten, einschließlich denen, die anschließend Hirnblutungen - nicht für Routinemessung des Gerinnungs empfohlen. Besondere Vorsicht sollte gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir in Patienten mit einem erhöhten Risiko von Blutungen aufgrund von Verletzungen, Operationen oder anderen Erkrankungen sowie bei Patienten mit den Formulierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko, wie Thrombozytenaggregationshemmern und Gerinnungshemmern und in Behandelten verabreicht verwendet wird Empfang Zubereitungen mit Vitamin E. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 1200 IE nicht überschritten werden Vitamin E täglich. Triglycerid und Cholesterin sollten vor und während der Behandlung mit Tipranavir überprüft werden. Ein erhöhtes Risiko für Lipodystrophie ist mit fortgeschrittenem Alter und lang anhaltender antiretroviraler Therapie und damit verbundenen Stoffwechselstörungen verbunden. Die klinische Untersuchung sollte auch eine Bewertung der körperlichen Symptome der Neuverteilung von Fettgewebe umfassen. Fastenlipid- und Glukose-Messungen sollten beachtet werden. HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Therapie (ART) ist eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen, verursachen schwere klinische Symptome oder die Schwere der Symptome. Solche Reaktionen wurden in den ersten Wochen oder Monaten nach der Einführung von CART beobachtet. Beispiele für solche Situationen umfassen Cytomegalovirus-induzierte Retinitis, generalisierte und / oder lokale mykobakterielle Infektionen und durch P verursachte Pneumonieneumocystis. Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit, die durch HIV und / oder Langzeit-CART verursacht wurden. Patienten sollten einen Arzt aufsuchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten beim Bewegen haben. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Zubereitung bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Aufgrund des Sorbit-Gehalts sollten Patienten nicht mit einer hereditären Fruktoseintoleranz behandelt werden. Das Medikament enthält Rocinoleat Macrogolglycerol, die Verdauungsstörungen und Durchfall verursachen kann. Die Formulierung enthält 7 Vol-% Ethanol, dh. Bis zu 400 mg pro Tagesdosis, die das Äquivalent von 8 Unzen Bier ist oder fast 4 ml Wein und ist schädlich für Menschen mit Alkoholismus. Dies sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen, Kindern und Risikogruppen wie zum Beispiel Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie berücksichtigt werden.

Das Präparat sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der erwartete Nutzen deutlich größer ist als die potenziellen Risiken für den Fötus. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Tipranavir hat unerwünschte Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva, daher sollte während der Behandlung eine andere, wirksame und sichere Kontrazeption angewendet werden. Den Empfehlungen zufolge sollten HIV-infizierte Frauen ihre Kinder auf keinen Fall ernähren, um die Übertragung von HIV zu vermeiden. Mütter, die mit dem Präparat behandelt werden, sollten das Stillen abbrechen.

Die Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist mit einer signifikanten hepatischen Toxizität verbunden. Es gab eine signifikant höhere Inzidenz von erhöhten Serum-Transaminasen in der Tipranavir Gruppe mit mit niedrig dosiertem Ritonavir, im Vergleich zu der Gruppe Empfangskomparators. Eine engmaschige Überwachung von Patienten, die niedrig dosiertes Ritonavir einnehmen, ist erforderlich. Sehr oft: Durchfall, Übelkeit. Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Kopfschmerzen, Erbrechen, Blähungen, Völlegefühl, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Müdigkeit. Gelegentlich: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Überempfindlichkeit, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, erhöhte Aktivität von Amylase im Blut, Diabetes, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Schwindel, periphere Neuropathie, Lethargie, Atemnot, Magen -przełykowy, Pankreatitis, erhöhte ALT und AST, zytolytische Hepatitis, toxische Hepatitis, Pruritus, Lipohypertrophie, erworbene Lipodystrophie, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Nierenversagen, Fieber, grippeähnliche Symptome brechen. Seltene Dehydratation, Abmagerung Gesicht, Hirnblutungen, erhöhte Lipase, Leberversagen (einschließlich fatal), Hepatitis, Fettleber, Hyperbilirubinämie. Es hat sich gezeigt, dass die anfängliche ALT oder AST über die erste Stufe Skala DAIDS und Co-Infektion mit Hepatitis B oder C Risikofaktoren zu einer erhöhten Leberenzymen beitrag waren. Bei den meisten Patienten konnte Tipranavir mit der niedrigen Ritonavir-Dosis fortgesetzt werden. Ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV / AIDS-Infektion auf dem gleichen Niveau wie bei den mit dem Präparat in klinischen Studien behandelten Patienten beobachtet. Beobachtet: Hautausschlag mild (einschließlich Urtikaria, Hautausschlag und makulopapulöser Blot und Sensibilisierung gegenüber Licht) bis mäßig erhöhte Amylase-Aktivität, erhöhte Cholesterinwerte, erhöhte Triglyceride, reduzierte Anzahl der weißen Blutkörperchen. Antiretroviralen Kombinationstherapie, einschließlich Therapien einen Protease-Inhibitor enthält, wird mit einer Umverteilung von Körperfett bei einigen Patienten in Zusammenhang gebracht, einschließlich Verlust der peripheren subkutanen Fettgewebes, erhöhten intraabdominalen Fett, Brust-Hyperplasie und die Ansammlung von Fett in der dorsalen Nacken (Buffalo hump), und mit dem Auftreten von Stoffwechselstörungen wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Es wird auch die Aktivität der Kreatinkinase (CPK) zu erhöhen, Myalgie, Myositis und Rhabdomyolyse selten, insbesondere in Kombination mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt des Beginns der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch Fälle von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) beobachtet, aber die Zeit bis zum Einsetzen ist variabel und diese Ereignisse viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten können. Die Reaktivierung der Virusinfektion wurde beobachtetHerpes simplex und Herpes Zoster. Fälle von Osteonekrose wurden hauptsächlich bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, bei fortgeschrittener Krankheit, die durch HIV verursacht wurde, oder bei Patienten, die einer Langzeit-ART unterzogen wurden, berichtet. Nebenwirkungen bei Kindern über 12 Jahren waren ähnlich denen bei Erwachsenen, außer Erbrechen, Hautausschlag und Fieber, die häufiger berichtet wurden. Die am häufigsten berichteten mittelschweren oder schweren Nebenwirkungen bei Kindern über 12 Jahre: Erbrechen, Brechreiz, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Schlaflosigkeit und erhöhte ALT-Werte.

Es muss immer mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, was die pharmakokinetische Wirkung erhöht, und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Lesen Sie deshalb vor Beginn der Behandlung mit der Zubereitung die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Ritonavir (insbesondere mit Hinweisen auf Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen). Das Präparat sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-1-Infektionen haben. Das Produkt zusammen mit Ritonavir sollte nicht bei zuvor unbehandelten Patienten angewendet werden. Patienten sollten angewiesen werden, Tipranavir und Ritonavir täglich wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn Sie die Dosis 5 Stunden nach der geplanten Zeit nicht einnehmen, warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis von Tipranavir und Ritonavir zur gewohnten Zeit ein. Wenn die Verzögerung weniger als 5 Stunden beträgt, sollte der Patient sofort die vergessene Dosis einnehmen und dann die nächste Dosis Tipranavir und Ritonavir zur üblichen Zeit einnehmen. Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: Die empfohlene Dosis von Tipranavir beträgt 500 mg, zweimal täglich zusammen mit 200 mg Ritonavir (niedrige Dosis). Ritonavir-Dosen von weniger als 200 mg zweimal täglich sollten nicht angewendet werden, da sie das Wirksamkeitsprofil der Arzneimittelkombination verändern können. Aufgrund der derzeit begrenzten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei Kindern unter 12 Jahren ist eine genaue Überwachung der virologischen Reaktion und Verträglichkeit in dieser Patientengruppe besonders angezeigt. Bei Patienten über 65 Jahren ist Vorsicht geboten, um diese Patienten zu überwachen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist Vorsicht bei der Anwendung des Präparats geboten und häufiger zu überwachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kapseln (mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen) sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.