Erhaltungsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die während der Behandlung mit oralem Olanzapin eine ausreichende Stabilisierung erfahren haben.
Zutaten:
1 Durchstechflasche enthält 210 mg, 300 mg oder 405 mg Olanzapin als Monohydrat-Pamoat. Nach Rekonstitution enthält 1 ml der Suspension 150 mg Olanzapin.
Aktion:
Antipsychotisches, antiangiogenes und stimmungsstabilisierendes Medikament, das gegen eine Reihe von Rezeptorsystemen aktiv ist. Olanzapin hat Affinität für die folgenden Rezeptoren: Serotonin 5HT2A / 2C, 5HT3, 5HT6, Dopamin D1, D2, D3, D4, D5, muskarinische M cholinerge Rezeptoren1-M5, α1-rergische und Histamin-H-Rezeptoren1. Tierverhaltensstudien haben einen Antagonismus von Olanzapin gegenüber 5HT-, Dopamin- und cholinergen Rezeptoren gezeigt, der mit dem Rezeptorbindungsprofil konsistent ist. In der Forschungin vitro Olanzapin zeigte eine größere Affinität für Serotonin-5HT-Rezeptoren2 als Dopamin D2 und größere Aktivität auf 5HT-Rezeptoren2 als D2 im Modellin vivo. Eine selektive dopaminerge Neuronen des mesolimbischen (A10) Reduzieren stimulierend, während sie wenig Wirkung auf die striatalen (A9) in der Motorfunktion beteiligt. Olanzapin schwächt die konditionierte Vermeidungsreaktion, einen Test der antipsychotische Wirkung in Dosen niedriger ist als die Katalepsie induzieren erforderlich, die das Auftreten der damit verbundenen Phänomene mit motorischen Nebenwirkungen. Im Gegensatz zu anderen Antipsychotika erhöht es die Antwort im "anxiolytischen" Test. Im Anschluss an beginnen, eine einmalige intramuskuläre Injektion der Formulierung sofort den Prozess der langsamen Auflösung des Olanzapin Pamoatsalz in Muskelgewebe, die eine allmähliche Freisetzung von Olanzapin für mehr als 4 Wochen kontinuierlich zur Verfügung stellt. In der Zeit von 8-12 Wochen. Der Wirkstofffreisetzung wird allmählich verringert. Durch einen Vergleich der Freisetzungsprofil und das Dosierungsschema (intramuskuläre Injektion alle 2 oder 4 Wochen.) Bei einer konstanten Konzentration von Olanzapin gehalten. Die Plasmakonzentration des Arzneimittels ist nach jeder Injektion für mehrere Monate messbar. T0,5 Olanzapin nach Verabreichung des Präparats beträgt 30 Tage. Resorption und Elimination des Medikaments dauert etwa 6-8 Monate nach der letzten Injektion. Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation mit CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert. Metaboliten haben eine signifikant geringere Aktivitätin vivo als Olanzapin. Der Grad der Bindung von Olanzapin an Plasmaproteine beträgt etwa 93%. Olanzapin ist hauptsächlich mit Albumin und α assoziiert1saures Glycoprotein. Pharmakokinetische Parameter des Arzneimittels können je nach Alter und Geschlecht und Rauchen variieren. Während die ersten 3 Monate. Die Behandlung mit beobachteten Häufung von Olanzapin im Körper, aber bei Patienten, die langfristig (über 12 Monate). Haben wurde alle zwei Wochen, um die Zubereitung in einer Dosis von 300 mg verabreicht., Gab es keine weitere Ansammlung von.
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit dem Risiko eines Engwinkelglaukoms.
Vorsichtsmaßnahmen:
Verwenden Sie das Präparat nicht bei Patienten mit akuter Agitation im Verlauf von Schizophrenie oder schwerem psychotischen Zustand, da eine sofortige Kontrolle der Symptome vorgesehen werden sollte. Nach der Injektion Anzeichen und Symptome von Olanzapin (<0,1% der Injektionen und in ca. 2% der Patienten.) Auftreten können - in den meisten Fällen mit diesem Ereignis verknüpft die ersten Anzeichen und Symptome traten innerhalb von 1 Stunde nach der Injektion und in jedem Fall Eine vollständige Auflösung der Symptome wurde innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach der Injektion berichtet. Vor jeder Injektion sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass der Patient nicht alleine zum Zielort reist. Nach jeder Injektion sollten die Patienten für mindestens 3 Stunden in einer medizinischen Einrichtung unter der Aufsicht von qualifiziertem Personal bleiben. Achten Sie darauf, dass der Patient wach ist, orientiert, und abwesend von Anzeichen und Symptome einer Überdosierung.Wenn der Verdacht auf eine Überdosierung besteht, sollte eine engmaschige ärztliche Überwachung sichergestellt und der Zustand des Patienten überwacht werden, bis die Anzeichen und Symptome behoben sind. Für den Rest des Tages nach der Injektion sollten die Patienten auf mögliche Anzeichen und Symptome einer Überdosierung achten. Es sollte empfohlen werden, dass sie in der Lage sind, Hilfe zu bekommen, wenn nötig, und nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen. Wenn für die Behandlung von Nebenwirkungen nach der Injektion erforderlich ist, die parenterale Verabreichung von Benzodiazepinen, empfiehlt es sich, eine genaue Beurteilung des klinischen Zustandes des Patienten zur Durchführung auf das Vorhandensein von übermäßigen Sedierung und Depression Herz-Lungen. Olanzapin ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Symptomen von Psychosen und / oder Verhaltensstörungen aufgrund von Demenz aufgrund einer erhöhten Mortalität und des Risikos von Schlaganfällen zugelassen. Olanzapin wird nicht zur Behandlung von Psychosen empfohlen, die durch die Einnahme von Dopaminagonisten bei Parkinson-Patienten verursacht werden. Wenn der Patient Anzeichen und Symptome auf ein malignes neuroleptisches Syndrom oder hohes Fieber unbekannter Herkunft, ohne andere klinische Manifestation von MNS, beenden Sie alle Formulierungen Antipsychotika, einschließlich Olanzapin. Wegen der Gefahr von Hyperglykämie und (oder) die Entwicklung oder Verschlechterung von Diabetes, es zu relevanter klinischer Überwachung in Übereinstimmung mit dem anerkannten Richtlinien für die Behandlung mit einem Antipsychotikum wird empfohlen, zum Beispiel. Um die Messung des Blutzuckerspiegel vor der Behandlung 12 Wochen. Nach dem Beginn der Behandlung mit Olanzapin zu führen, gefolgt einmal im Jahr. Patienten, die Antipsychotika sollten für Symptome überwacht werden, und die Symptome von Hyperglykämie und Patienten mit Diabetes oder Risikofaktoren für Diabetes sollten regelmäßig Anzeichen zu erkennen, der eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden; Das Körpergewicht sollte regelmäßig überwacht werden (z. B. vor der Behandlung, 4, 8 und 12 Wochen nach Beginn der Behandlung und dann einmal pro Quartal) - vorherige Gewichtszunahme kann ein prädisponierender Faktor sein. Im Falle einer Veränderung der Lipidkonzentration sollte eine angemessene Behandlung, insbesondere bei Patienten mit einem gestörten Fettstoffwechsel und bei Patienten, bei denen das Risiko besteht, solche Störungen zu entwickeln, angewendet werden. Während der Behandlung sollten die Lipidspiegel regelmäßig gemäß den verabschiedeten Richtlinien für antipsychotische Behandlung überwacht werden, z. B. vor der Behandlung, 12 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 5 Jahre. Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung sollte Vorsicht bei Patienten mit Prostatahyperplasie, paralytischem Ileus und ähnlichen Erkrankungen angewendet werden. Es sollte die Kontrolltests bei Patienten mit erhöhten ALT und (oder), AST, bei Patienten mit Anzeichen und Symptome von Leberversagen bei Patienten mit zuvor diagnostizierten eingeschränkten Leberfunktionsreserve, und bei Patienten, die Medikamente mit potenziell hepatotoxischen auszuführen genommen werden. Bei Patienten mit Hepatitis (einschließlich hepatozellulärer und cholestatischer Leberschädigung und einer gemischten Form einer Leberschädigung) sollte Olanzapin abgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen mit Vorsicht verwendet werden, es aus irgendeinem Grunde eine kleine Anzahl von Leukozyten und (oder) Neutrophilen bei Patienten, die mit Medikamenten angegeben ist bekannt, Neutropenie zu verursachen, bei Patienten mit einer Geschichte von Drogen-und (oder) Toxizität bedingte Knochenmarksdepression der Formulierung in der Geschichte, Patienten mit Myelosuppression verursacht durch Komorbidität, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit Hypereosinophilie oder myeloproliferativer Erkrankung. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Olanzapin und Valproat behandelt wurden, wurde häufig über Neutropenie berichtet. In klinischen Studien führte die Verabreichung des Präparats nicht zu einer QT- oder QTc-Verlängerung; Jedoch, wie mit anderen Antipsychotika, Vorsicht sollte zugleich Olanzapin und andere Mitteln ausgeübt werden, die QT-Intervall-Verlängerung verursachen, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, kongestivem Herzversagen, Hypertrophie, reduzierte Konzentration von Kalium oder Magnesium im Blut.Aufgrund der Tatsache, dass Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für Blutgerinnsel und Blockaden im venösen System, alle möglichen Risikofaktoren für Blutgerinnsel und Blockaden, z. B. Immobilisation von Patienten sollten unternommen identifiziert und präventive Maßnahmen werden. Vorsicht ist geboten, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen zentral wirkenden Präparaten und mit Alkohol angewendet wird. Es ist möglich, Olanzapin gegen direkte und indirekte Dopaminagonisten zu antagonisieren. Vorsicht ist geboten, wenn Olanzapin bei Patienten angewendet wird, bei denen Anfälle in der Anamnese aufgetreten sind oder bei denen Faktoren auftreten, die die Anfallsschwelle senken. Zusammen mit der Dauer der Behandlung erhöht das Risiko von Spätdyskinesien - wenn ein Patient Anzeichen und Symptome von Spätdyskinesien, denke darüber eine Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie. Nach Absetzen der Zubereitung können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern oder nur auftreten. Aufgrund des Risikos einer orthostatischen Hypotonie wird empfohlen, den Blutdruck bei Patienten über 65 Jahren regelmäßig zu messen. Bei Patienten, die Olanzapin nach der Markteinführung angewendet haben, wurde über einen plötzlichen Herztod berichtet. Das Produkt wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Es liegen keine Daten zur Anwendung des Präparats bei Patienten> 75 Jahre vor - diese Form des Arzneimittels wird für diese Untergruppe von Patienten nicht empfohlen. Nicht empfohlen für den Einsatz bei Patienten> 65 Jahre und bei Patienten mit eingeschränktem Nieren- und (oder), Leber, es sei denn, es gut verträglich bei diesen Patienten festgestellt wurde, und wirksame Dosierung ist oraler Olanzapin.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren. Olanzapin sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt. Nach der Geburt zu Antipsychotika ausgesetzt Babys (einschließlich Olanzapin) während des dritten Trimesters der Schwangerschaft sind gefährdet, die in Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome führen könnte, und (oder), Entzugserscheinungen von Schwere und Dauer variiert. Es gab Unruhe, erhöhte, Niederspannungs-, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Essstörungen - sorgfältig Neugeborenen überwacht werden soll. Das Medikament wird in die Muttermilch ausgeschieden - Sie sollten während der Einnahme von Olanzapin nicht stillen.
Nebenwirkungen:
Wenn injizierten Syndrom poiniekcyjny hat, die zu Symptomen wie Überdosierung von Olanzapin führen: Sedation (von mild bis Koma) und (oder), Delirium (einschließlich Verwirrung, Desorientierung, Erregung, Angstzuständen und andere kognitive Störungen ); zusätzlich: extrapyramidale Symptome, Sprachstörungen, Ataxie, Aggression, Schwindel, Schwäche, Bluthochdruck und Krämpfe. Andere Nebenwirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die mit der Zubereitung behandelt wurden, waren ähnlich denen von Olanzapin in oraler Form. Sedierung (4,7% der behandelten Patienten) In klinischen Studien war die einzige Nebenwirkung signifikant häufiger in der Behandlungsgruppe als in der Placebo-Gruppe. In klinischen Studien lag die Inzidenz von Nebenwirkungen an der Injektionsstelle bei ca. 8%. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung an der Injektionsstelle war Schmerz (5%). Einige der anderen berichteten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (durch die Häufigkeit des Auftretens abnimmt): Die Bildung von Knötchen, Erythem, unspezifische Reaktionen am Injektionsort, Reizung, Schwellung, Blutergüsse, Blutungen und Anästhesie. Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen traten nach oraler Verabreichung von Olanzapin auf, können jedoch auch nach der Verabreichung der Zubereitung auftreten. Sehr häufig: Gewichtszunahme, Benommenheit, erhöhte Plasma-Prolaktinspiegel. Häufig: Eosinophilie, Serum-Cholesterin, Serum Glukose, Serumtriglyzeride, Glykosurie, gesteigerter Appetit, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus, Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, leichte, vorübergehende anticholinerge (einschließlich Verstopfung und Mundtrockenheit). vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Leber ALT und AST (vor allem in der Anfangsphase der Behandlung) Transaminasen, Akne, männlicher erektiler Dysfunktion, verminderte Libido bei Männern und Frauen, Asthenie, Müdigkeit, Ödeme.Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Bradykardie, QTc, Thromboembolie (Lungenembolie und tiefe Venenthrombose einschließlich), Überempfindlichkeit gegen Licht, Haarausfall, Harninkontinenz, Harnverhalt, Amenorrhoe, Brustvergrößerung, Brustmilchproduktion außer während der Fütterung, Gynäkomastie oder bei Männern Brustvergrößerung, erhöhte eine hohe Aktivität von Kreatinkinase, Gesamt-Bilirubin. Nicht bekannt: Thrombozytopenie, allergische Reaktion, die Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes mellitus (gelegentlich im Zusammenhang mit Ketoazidose oder Koma, einschließlich einigen letalen Fälle), Hypothermie, Krampfanfälle (in den meisten Fällen Patienten mit Anfällen oder Risikofaktoren für ihr Auftreten in dem Interview), malignes Syndrom Neuroleptikum, Dystonie (einschließlich Okulogyration), Spätdyskinesien, Entzugserscheinungen (zB. Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit, Erbrechen), ventrikuläre Tachykardie oder ventrikuläre Fibrillation, plötzlicher Tod, Pankreatitis, Entzündung der Leber ( einschließlich einem hepatozellulären cholestatischen Leberschaden oder gemischt Leberschädigung), Myolyse, Gefühl von Druck auf der Blase, Entzugssyndrom bei Neugeborenen, Priapismus, erhöhte alkalische Phosphatase. Der Prozentsatz der Patienten, die klinisch relevanten Veränderungen der Gewichtszunahme, Blutzucker, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder Triglyceride erfahren erhöht sich mit der Zeit. Bei erwachsenen Patienten 9-12 Monate. Die Behandlung, die Steigerungsrate der durchschnittlichen Glukosekonzentration im Blut verringert ca.. 6 Monate. Bei älteren Patienten mit Demenz, erhöhte Inzidenz von unerwünschten Ereignissen und Mortalität von zerebrovaskulären. Sehr häufige Nebenwirkungen bei dieser Patientengruppe waren abnormaler Gang und Stürze; Pneumonia, erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Erythem, visuelle Halluzinationen und Harninkontinenz. Bei Parkinson-Patienten mit medikamenteninduzierter Psychose (Dopamin-Agonisten) wurden sehr häufig Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet. Bei Patienten mit Manie in der bipolaren Störung, die kombinierte Verwendung von Olanzapin und Valproat Auftreten von Neutropenie von 4,1%. Olanzapin mit Lithium oder Valproat häufig (> 10%) des Tremors, trockener Mund, erhöhten Appetit und Gewichtsverlust; Sprachstörungen wurden ebenfalls häufig berichtet. Im Zuge von Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Valproinsäure während der aktiven Phase der Behandlung (bis zu sechs Wochen). Bei 17,4% der Patienten hatte eine Gewichtszunahme von ≥7% im Vergleich zum Ausgangsgewicht. Langfristig (bis zu 12 Monate). Die Verwendung von Olanzapin zur Prävention von Rückfällen bei Patienten mit einem bipolaren Störung wurde mit einer Zunahme des Körpergewicht von ≥7% im Vergleich zum Ausgangsgewicht bei 39,9% der Patienten in Verbindung gebracht. Olanzapin ist für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angezeigt. Es gibt keine klinischen Studien, in denen die Auswirkungen des Medikaments auf Jugendliche und Erwachsene verglichen werden. Daten aus Studien mit Jugendlichen mit erwachsenen Ergebnissen wurden jedoch verglichen. Nebenwirkungen mit einer größeren Häufigkeit bei jugendlichen Patienten (13-17 Jahre) als bei erwachsenen Patienten und Nebenwirkungen nur bei kurzfristigen klinischen Studien bei Jugendlichen identifiziert: Sehr häufig: Gewichtszunahme, erhöhte Triglyceride im Blut, erhöhter Appetit, Sedierung ( einschließlich: Hypersomnie, Lethargie, Schläfrigkeit), erhöhte hepatische Transaminasen (ALT, AST), verringerte Gesamt-Bilirubin, GGT Anstieg, Serumprolaktinspiegeln; oft: Anstieg des Cholesterins, Trockenheit der Mundschleimhaut.
Dosierung:
Erwachsene. Das Präparat sollte nur in einer tiefen intramuskuläre Injektion in dem Gesäßmuskel verabreicht werden, von einer professionellen Gesundheit in den relevanten Techniken der Injektion ausgebildet und in Bedingungen, wo es die Möglichkeit der Beobachtung des Patienten nach der Injektion, und es ist der Zugang zu der entsprechenden medizinischen Versorgung im Fall einer Überdosierung. Seien Sie vorsichtig und befolgen Sie die entsprechende Injektionstechnik, um eine versehentliche Verabreichung des Arzneimittels in das Blutgefäß oder subkutan zu vermeiden.Mindestens 3 Stunden nach jeder Injektion muss der Patient in einer Gesundheitseinrichtung von entsprechend geschultem Personal beobachtet werden, um mögliche Anzeichen und Symptome einer Überdosierung von Olanzapin zu erkennen. Stellen Sie sicher, dass der Patient bewusst ist, orientiert und keine Anzeichen oder Symptome einer Überdosierung hat. Wenn der Verdacht auf eine Überdosierung besteht, sollte eine engmaschige medizinische Überwachung sichergestellt und der Patient überwacht werden, bis sich die Anzeichen und Symptome gebessert haben. Vor der Verabreichung des Präparats sollten die Patienten zunächst mit einer oralen Form von Olanzapin behandelt werden, um die Toleranz und das Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen. Um die erste Dosis bei allen Patienten zu bestimmen, folgen Sie dem folgenden Schema: Wenn die Zieldosis von Olanzapin oral 10 mg / Tag verabreicht wird, die empfohlene Anfangsdosis von 210 mg alle 2 Wochen oder 405 mg alle 4 Wochen, und die Dosis.. Wartung nach 2 Monaten der Behandlung mit dem Präparat ist 150 mg alle 2 Wochen oder 300 mg alle 4 Wochen; Wenn die Zieldosis von Olanzapin oral verabreicht wird, 15 mg / Tag, die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg alle 2 Wochen, und die Erhaltungsdosis nach 2 Monaten Therapie 210 mg alle 2 Wochen oder 405 mg alle 4 Wochen....; Wenn die Zieldosis von Olanzapin oral verabreicht wird, 20 mg / Tag, die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg alle 2 Wochen. Oder 405 mg alle 4 Wochen., Und die Erhaltungsdosis nach 2 Monaten. Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen. Der Während der ersten 1-2 Monate der Behandlung sollten Patienten aufgrund der Möglichkeit eines Wiederauftretens der Krankheitssymptome genau überwacht werden. Wenn Antipsychotika angewendet werden, kann nach einigen Tagen oder Wochen der Behandlung eine klinische Besserung eintreten - der Zustand des Patienten sollte während dieser Zeit genau überwacht werden. Während der Behandlung kann die Dosierung in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eingestellt werden. Nach der Neubewertung der Dosis kann von 300 mg bis 405 mg alle 4 Wochen. In klinischen Studien im Bereich von 150 mg bis 300 mg alle 2 Wochen. Oder im Bereich eingestellt wird, nicht mit oralem Olanzapin zur Supplementierung erlaubt. Wenn Supplementierung Olanzapin oral klinisch indiziert ist abgelagerte Gesamtdosis von Olanzapin in beiden Ausführungsformen vorgesehen, sollte nicht größer sein als entspricht der maximalen Dosis von Olanzapin als eine orale Dosis von 20 mg pro Tag. Olanzapinpamoat Salz hat eine langsame Auflösung, die für ca. kontinuierlich langsame Freisetzung des Arzneimittels sorgt für 6-8 Monate nach der letzten Injektion -.. Der Patient sollte unter der Aufsicht eines Arztes bleiben, vor allem in den ersten beiden Monaten nach dem Wegfall der Rezeption und dem Beginn der anderen Antipsychotikum. . Es wird nicht empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit> 75 Jahren zu beginnen. Bei Patienten über 65 Jahren wird die Anwendung des Präparats nicht empfohlen, es sei denn, es wurde ein gut verträgliches und wirksames Dosierungsschema für orales Olanzapin festgelegt. Eine niedrigere Initialdosis (150 mg alle 4 Wochen) wird normalerweise nicht empfohlen, sollte jedoch bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit klinischen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und (oder) der Leber ist nicht zur Verwendung empfohlen, wenn es gut und wirksame Dosierung verträgt eingerichtet wurde Regime ist oraler Olanzapin; eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (150 mg alle 4 Wochen). Bei mäßiger Leberinsuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh-Klasse A oder B) sollte die Anfangsdosis alle 4 Wochen 150 mg betragen und sorgfältig erhöht werden. Wenn es mehr als einen Faktor gibt, der zu einer Verlangsamung des Stoffwechsels führen kann (weibliches Geschlecht, hohes Alter, Nichttabakkonsum), sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden; Wenn bei diesen Patienten eine Dosissteigerung angezeigt ist, sollten sie mit äußerster Vorsicht durchgeführt werden.