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Prävention von Knochen (pathologische Frakturen, spinaler Kompression, Bestrahlung oder Chirurgie zu Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) bei erwachsenen Patienten.

1 Durchstechflasche (5 ml) enthält 4 mg Zoledronsäure.

Ein Medikament aus der Klasse der Bisphosphonate, ein Inhibitor der Knochenresorption durch Osteoklasten. Zoledronsäure hemmt die Knochenresorption, ohne die Bildung, Mineralisierung und mechanischen Eigenschaften des Knochengewebes zu beeinträchtigen. Zoledronsäure hat auch Anti-Krebs-Eigenschaften, die ihre allgemeine Wirksamkeit bei der Behandlung von Knochenmetastasen beeinflussen können:in vivo - Hemmung der Knochenresorption durch Osteoklasten, die die Knochenmark-Mikroumgebung verändern, wodurch sie weniger anfällig für Tumorzellwachstum, antiangiogene Aktivität und analgetische Wirkung ist;in vitro - Hemmung der Proliferation von Osteoblasten, direkter zytostatischer und pro-apoptotische Aktivität auf Tumorzellen, synergistischer zytostatischer Aktivität anderer antineoplastischer Agenzien und antiadhäsive Wirkung przeciwinwazyjne. Nach Beginn der Infusion steigt die Plasmasäurekonzentration stark an und erreicht am Ende der Infusion die maximale Konzentration. Gefolgt von einer schnellen Abnahme eines Medikaments für die <10% der Peak nach 4 h und <1% des Maximalwertes nach 24 Stunden. Dann wird für eine lange Zeit auf eine zweite Infusion von Zoledronsäure am Tag 28 gab es sehr niedrigen Konzentrationen nicht 0,1 übersteigen % des Maximalwerts. Die Ausscheidung des Arzneimittels erfolgt in drei Phasen: in Form einer schnellen, zweiphasigen Entfernung des Arzneimittels aus dem allgemeinen Kreislauf von T_0,5α 0,24 h und T_0,5β 1,87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit T_0,5γ in der letzten Phase der Elimination von 146 Std. Keine Akkumulation von Zoledronsäure im Plasma nach wiederholter Verabreichung alle 28 Tage. Zoledronsäure wird nicht metabolisiert und unverändert über die Nieren ausgeschieden. Während der ersten 24 Stunden erscheinen 39 ± 16% der verabreichten Dosis des Arzneimittels im Urin, während der Rest hauptsächlich mit dem Knochengewebe assoziiert ist. Das Medikament wird sehr langsam aus den Knochen in den systemischen Kreislauf freigesetzt und über die Nieren ausgeschieden. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zoledronsäure ist hoch. Zoledronsäure zeigt keine Affinität zu den morphotischen Komponenten des Blutes, die Plasmaproteinbindung ist gering (etwa 56%) und hängt nicht von der Konzentration von Zoledronsäure ab.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile. Stillen.

Die Patienten müssen vor der Verabreichung von Zoledronsäure untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie ausreichend hydratisiert sind. Vermeiden Sie die Überleitung bei Patienten mit einem Risiko für Herzinsuffizienz. Nach Beginn der Zoledronsäuretherapie sollten metabolische Standardparameter, die mit einer Hypercalcämie in Zusammenhang stehen, wie Calcium, Phosphat und Magnesium im Serum, sorgfältig überwacht werden. Bei Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzfristige adjuvante Therapie erforderlich sein. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie neigen zu einem gewissen Grad an eingeschränkter Nierenfunktion, so dass bei solchen Patienten eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden sollte. Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt werden, sollten keine anderen Bisphosphonate gleichzeitig erhalten, da die kombinierte Wirkung dieser Medikamente nicht bekannt ist. Der Zustand von Patienten mit TIH und die Symptome einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollten angemessen beurteilt werden, um zu entscheiden, ob der erwartete Nutzen der Verabreichung von Zoledronsäure das mögliche Risiko überwiegt. Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse zu behandeln, sollte bedenken, dass der Beginn der therapeutischen Wirkung tritt nach 2-3 Monaten. Faktoren, die das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion sind Dehydrierung, Niereninsuffizienz vor der Behandlung können die Verabreichung erhöhen viele Zyklen von Zoledronsäure und anderen Bisphosphonaten und die Verwendung anderer Arzneimittel mit Nierentoxizität. Obwohl dieses Risiko geringer ist, wenn Zoledronsäure in einer Dosis von 4 mg für 15 Minuten verabreicht wird, ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion immer noch möglich. Eine Nierenfunktionsstörung wurde bei Nierenversagen und Dialysebedarf bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer einzelnen 4 mg Zoledronsäure berichtet.Bei einigen Patienten, die Zoledronsäure über einen längeren Zeitraum in den empfohlenen Dosen erhalten, um Knochenkomplikationen zu verhindern, kann es auch zu einem Anstieg des Serumkreatinins kommen, wenn auch seltener. Die Serum-Kreatinin-Konzentration sollte vor jeder weiteren Zoledronsäure-Dosis bestimmt werden. Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung werden niedrigere Dosen von Zoledronsäure empfohlen. Bei Patienten mit Symptomen einer Verschlechterung der Nierenfunktion während der Behandlung sollte Zoledronsäure abgesetzt werden. Die Therapie sollte nur fortgesetzt werden, wenn die Serum-Kreatininspiegel mit einer Abweichung von 10% auf den Ausgangswert zurückkehren. Die Behandlung mit Zoledronsäure sollte mit der gleichen Dosis wie vor dem Absetzen der Behandlung fortgesetzt werden. Keine Details der klinischen Sicherheit bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin ≥400 mmol / l oder ≥4,5 mg / dl bei Patienten mit TIH und ≥265 mmol / l oder ≥3,0 mg / dl für Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen) und nur begrenzten pharmakokinetischen Daten für diese Patienten (Creatinin-Clearance <30 ml / min) ist nicht für die Verwendung von Zoledronsäure bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Aufgrund begrenzter klinischer Daten in der Gruppe von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung können für diese Patientengruppe keine speziellen Empfehlungen gegeben werden. Osteonekrose des Kiefers wurde hauptsächlich bei Patienten berichtet, bei denen Krebs diagnostiziert wurde und die mit Knochenresorptionsinhibitoren wie Zoledronsäure behandelt wurden. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Kortikosteroide. In den meisten Fällen war das Auftreten von Osteonekrose mit früheren Operationen auf dem Gebiet der oralen Chirurgie, beispielsweise Zahnextraktion, verbunden. Viele Patienten haben Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Bei der Beurteilung muss die individuelle Risiko einer Osteonekrose des Kiefers berücksichtigt werden folgende Faktoren: die Wirksamkeit der Bisphosphonat (höheres Risiko nach der Verabreichung eines hochwirksamen auftritt) Art der Verabreichung (erhöhtes Risiko besteht für die parenterale Verabreichung) und kumulative Dosis; Krebsdiagnose, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroidbehandlung, Rauchen; Zahnkrankheiten in der Vergangenheit, unzureichende Mundhygiene, Parodontitis, invasive Zahnbehandlungen und schlecht sitzende Zahnprothesen. Bei Patienten mit Risikofaktoren sollten vor Beginn der Bisphosphonattherapie eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete Präventivmaßnahmen durchgeführt werden. Patienten in dieser Gruppe sollten invasive Zahnbehandlungen so weit wie möglich während der Behandlung vermeiden. Wenn eine Osteonekrose des Kiefers während der Bisphosphonattherapie auftritt, kann eine Operation im Bereich der Kiefer- und Gesichtschirurgie zur Schwere dieser Erkrankung beitragen. Für Patienten, die Zahnbehandlungen benötigen, gibt es keine Daten, die bestätigen würden, dass das Absetzen der Bisphosphonattherapie das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert. In jedem Fall muss der Arzt den klinischen Zustand des Patienten beurteilen und das Risiko-Nutzen-Verhältnis berücksichtigen. Bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, wurden schwere und gelegentlich behindernde Schmerzen in Knochen, Gelenken und / oder Muskeln berichtet. Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome kann von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung variieren. Bei den meisten Patienten sind diese Symptome nach der Behandlung gemildert. Bei einigen Patienten trat ein Wiederauftreten der Symptome nach der Wiederaufnahme von Zoledronsäure oder anderen Bisphosphonaten auf. Fälle von atypischen subtrochantäre Frakturen und Femurschaft bei Patienten Bisphosphonate, insbesondere bei Patienten mit Langzeit-Behandlung von Osteoporose nehmen. Für diese Art von Frakturen nach minimalem oder keinem Trauma auftreten und einige Patienten Oberschenkelschmerzen oder Schmerzen in der Leiste auftreten, die Imaging-Studien, die oft für Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Fraktur des Oberschenkelknochens zu finden, sind Brüche sichtbar Merkmale einer Überlastung. Frakturen sind häufig bilateral und deshalb in Bisphosphonat-behandelten Patienten, die Fraktur des Oberschenkelschaft berichtete, die Oberschenkelknochen in dem zweiten Teil untersuchen. Eine schlechte Heilung dieser Frakturen wurde ebenfalls berichtet.Auf der Grundlage einer individuellen Beurteilung der Nutzen-Risiko-Patienten mit Verdacht auf atypischer Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonate, bis die Beurteilung in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten jeden Fall von Schmerzen im Oberschenkel, Hüfte oder in der Leiste, und jeden Patienten mit solchen Symptomen zu berichten beraten werden sollte prüfen, ob es hat unvollständige Femurfraktur gewesen. Hypocalcämie ist ein wichtiges und identifiziertes Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zoledronsäure in zugelassenen Indikationen. Es gab Berichte über schwere Hypokalzämie, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten. In einigen Fällen kann Hypokalzämie für den Patienten lebensbedrohlich sein. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern bis 17 Jahren ist noch nicht erwiesen.

Das Medikament sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden - unzureichende Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren. Das Medikament ist während des Stillens kontraindiziert.

Sehr oft: Hypophosphatämie. Häufig: Anämie, Kopfschmerzen, Konjunktivitis, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, generalisierte Schmerzen, eingeschränkte Nierenfunktion, Fieber, grippeähnliche Symptome (einschließlich Müdigkeit, Schüttelfrost, Unwohlsein und Spülung), erhöhten Kreatinin und Harnstoff im Blut, Hypokalzämie. Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Überempfindlichkeitsreaktionen, Angstzustände, Schlafstörungen, Schwindel, Parästhesien, Dysgeusie, Hypästhesie, Parästhesie, Tremor, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Skleritis und Entzündung der Augenhöhle, Hypertonie, Hypotonie, Vorhofflimmern, Blutdruckabfall was zu einer Synkope oder Kreislaufkollaps, Atemnot, Husten, Bronchospasmus, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Entzündung der Mundschleimhaut, Trockenheit der Mundschleimhaut, Juckreiz, Hautausschlag (einschließlich erythematöser und Makula Ausschlag), vermehrtes Schwitzen, Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers, akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie, Asthenie, peripheres Ödem, Injektionsstelle Reaktionen (einschließlich Schmerzen, Reizung, Schwellung, Induration), Brustschmerzen, Gewichtszunahme, Anaphylaxie / Schock. Urtikaria, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie. Selten: Panzytopenie, Quincke-Ödem, Verwirrung, Bradykardie, Hyperkaliämie, Hypernatriämie, interstitielle Lungenerkrankung. Sehr selten: Uveitis, Episkleritis, Herzrhythmusstörungen (sekundär zu Hypokalzämie). Osteonekrose Knochen (in erster Linie des Kiefer und Unterkiefer), insbesondere bei Krebspatienten mit Medikamenten behandelt, die Knochenresorption, wie Zoledronsäure hemmen. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis, und die meisten dieser Berichte beziehen sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Zahnarztpraxen. Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kiefers und des Unterkiefers sind eine Diagnose von Krebs, begleitende Therapien (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (wie Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). In einer randomisierten, doppelblinden, Versuch 3 Jahre kontrolliert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure 5 mg einmal im Jahr bewertet, und es wurde mit einem Placebo bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) verglichen - einem leichten Anstieg der Inzidenz von Vorhofflimmern beobachtet wurde. Das Ungleichgewicht in dieser Studie beobachtet wurde, in anderen Studien mit Zoledronsäure, auch in Studien von Zoledronsäure bei einer Dosis von 4 mg alle 3-4 Wochen. Krebspatienten verabreicht verwendet beobachtet. Der Mechanismus, der für die erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern in dieser einen klinischen Studie verantwortlich ist, ist unbekannt. Akute-Phase-Reaktion (Fieber, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Arthralgien) ≤3 Tage nach der Infusion von Zoledronsäure kann, und diese Reaktion wird auch durch den Begriff „Grippe-ähnliche Symptome“ oder „Symptome bezeichnet nach der Dosis ". In den Postmarketing-Berichten von seltenen atypischen subtrochantäre Frakturen und Femurschaft (eine Nebenwirkung von Medikamenten zur Klasse der Bisphosphonate gehören).Darüber hinaus wurden bei schwerer Hypocalcämie Herzrhythmusstörungen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich epileptischer Anfälle, Taubheit und Tetanie) berichtet.

Es kann nur von Ärzten verschrieben und verabreicht werden, die Erfahrung mit der intravenösen Verabreichung von Bisphosphonaten haben. Intravenös. Erwachsene (einschließlich älterer Patienten).Prävention von Knochen-Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs mit Beteiligung der KnochenDie empfohlene Dosis beträgt 4 mg alle 3 bis 4 Wochen.Die Patienten sollten außerdem eine orale Calcium-Supplementierung in einer Dosis von 500 mg / Tag und Vitamin D in einer Dosis von 400 IE / Tag erhalten. Bei der Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vermeidung von Knochenkomplikationen zu behandeln, sollte berücksichtigt werden, dass der Beginn der Wirkung nach 2-3 Monaten eintritt.TIH-Behandlung: Die empfohlene Dosis für die Behandlung von Hyperkalzämie (Serumcalcium korrigiert für Albumin ≥12 mg / dl oder ≥3 mmol / l) ist eine Einzeldosis von 4 mg.Eingeschränkte Nierenfunktion. TIHBei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anwendung des Präparats erst nach der Risikobewertung des Nutzens der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit Serumkreatinin über 400 μmol / l oder 4,5 mg / dl von der Behandlung ausgeschlossen. Bei Patienten mit Serumkreatinin <400 μmol / l oder 4,5 mg / dl ist keine Dosisanpassung erforderlich.Prävention von Knochen-Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs mit Beteiligung der Knochen: Beim Beginn der Therapie mit Patienten mit multiplem Myelom oder mit Metastasen von soliden Tumoren am Knochen, Serum - Kreatinin - und Kreatinin - Clearance (CL_cr). Es ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor Beginn der Therapie angezeigt (CLcr <30 ml / min). In klinischen Studien wurden Patienten, bei denen Serum-Kreatinin 265 μmol / l oder 3,0 mg / dl überschritt, von der Behandlung ausgeschlossen. Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung wird vor Beginn der Therapie folgende Dosierung empfohlen: CL_cr > 60 ml / min - die empfohlene Dosis von 4 mg; CL_cr50-60 ml / min - die empfohlene Dosis von 3,5 mg; CL_cr40-49 ml / min - die empfohlene Dosis von 3,3 mg; CL_cr30-39 ml / min - die empfohlene Dosis von 3 mg. Nach Beginn der Therapie sollte das Serumkreatinin vor jeder Dosis gemessen werden, und die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert. In klinischen Studien, verminderte Nierenfunktion wie folgt definiert: Für Patienten mit normalen Ausgang Serumkreatininspiegel (<1,4 mg / dl und <124 mmol / l), eine Zunahme von 0,5 mg / dl oder 44 mmol / l; bei Patienten mit abnormem initialem Serumkreatinin (> 1,4 mg / dl oder> 124 μmol / l) ein Anstieg um 1,0 mg / dl oder 88 μmol / l. In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Zoledronsäure erst wieder aufgenommen, wenn die Kreatininkonzentration in den Ausgangsbereich von ± 10% zurückkehrte. Die Behandlung mit dem Produkt sollte mit der gleichen Dosis wie bei Beendigung der Behandlung fortgesetzt werden. Die aus der Durchstechflasche entnommene Konzentratmenge sollte in 100 ml der Lösung (0,9% ige Natriumchloridlösung oder 5% ige Glucoselösung) verdünnt werden. Das verdünnte Arzneimittel sollte als einmalige intravenöse Infusion verabreicht werden, die nicht weniger als 15 Minuten dauert.