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Die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der körperliche Leistungsfähigkeit und zur Verringerung Symptome bei Patienten mit Klasse III nach funktionellen Abnormalitäten zu verbessern, die Klassifikation. Wirksamkeit wurde bei den folgenden Krankheiten nachgewiesen: primäre (idiopathische und erbliche) PAH; PAH im Verlauf der systemischen Sklerose ohne signifikante Lungenveränderungen; TNP assoziiert mit kongenitaler Links-Rechts-Leckage und Eisenmenger-Syndrom. Es gab auch eine Verbesserung bei Patienten mit funktioneller Klasse-II-WHO nach WHO-Klassifikation.

1 Tabl powl. enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat).

Bosentan ist ein Antagonist des dualen Endothelinrezeptors (ERA) mit Affinität für die Rezeptoren vom Typ A und B (ET_A und ET_B). Konkurrieren um die Bindung an ET-Rezeptoren_A, ET_B mit Endothelin-1 (ET-1), das eines der potentesten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie, Umbau- und proinflammatorische fördern. Bosentan blockiert selektiv ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren. Es reduziert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einer erhöhten Herzleistung ohne Erhöhung der Herzfrequenz führt. Die Gesamtbioverfügbarkeit von Bosentan beträgt etwa 50% und ändert sich in Gegenwart von Nahrung nicht. C_max Es wird in 3-5 Stunden erreicht. Nach wiederholter Verabreichung, Bosentan Konzentration im Blut verringert sich allmählich auf 50% -65% derjenigen nach Einzeldosen beobachtet, was durch die Auto-metabolisierende Enzyme sein kann. Der stationäre Zustand ist innerhalb von 3-5 Tagen erreicht. Bosentan> 98% an Plasmaproteine ​​gebunden. Es wird in der Leber durch CYP2C9 und CYP3A4 (ein pharmakologisch aktiver Metabolit) und beseitigt in der Galle metabolisiert. T_0,5 in der letzten Phase der Beseitigung ist 5.4 Stunden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Moderate und schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C). Anfangswerte der Lebertransaminasen (AST und / oder ALT)> 3-fache obere Normgrenze (ULN). Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin A. Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.

Die Wirksamkeit des Präparats wurde bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nicht nachgewiesen. Im Falle einer klinischen Verschlechterung sollte die Umstellung auf die Behandlung berücksichtigen, die in den fortgeschrittenen Stadien der Krankheit empfohlen wird (z. B.. Epoprostenol). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie der Klasse I in Funktionsstörungen der Klasse I wurde nicht ermittelt. Die Behandlung mit dem Produkt kann nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck> 85 mmHg ist. Die Behandlung mit Bosentan ist mit einem dosisabhängigen Anstieg der Lebertransaminasen verbunden. Die Aminotransferase-Aktivität sollte vor Behandlungsbeginn und monatlichen Abständen während der Behandlung bestimmt werden. Darüber hinaus sollten die Aminotransferase-Spiegel 2 Wochen nach jeder Dosiserhöhung gemessen werden. Wenn ALT und AST> 3 und ≤5 x ULN erhöht werden, sollte das Ergebnis durch Wiederholung des Tests bestätigt werden. in dem Fall, dass die Entscheidung für jeden Patienten individuell hergestellt werden, um weiterhin die Formulierung (oder eine reduzierte Dosis) oder Abbruch der Behandlung anzuwenden; die Überwachung der Aminotransferase sollte mindestens alle zwei Wochen fortgesetzt werden; Wenn die Aminotransferase-Spiegel wieder auf die Werte vor der Behandlung ansteigen, sollte die Behandlung mit Bosentan in Erwägung gezogen oder neu gestartet werden. Wenn ALT und AST> 5 und ≤ 8 x ULN sind, sollte dies durch Wiederholung des Tests bestätigt werden. falls bestätigt, sollte die Behandlung abgebrochen und der Aminotransferase-Spiegel mindestens alle zwei Wochen überwacht werden; Wenn die Aminotransferase-Werte wieder auf die Werte vor der Behandlung ansteigen, sollte eine erneute Einleitung von Bosentan erwogen werden. Wenn ALT und AST> 8 x ULN erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Sie sollten nicht in Betracht ziehen, die Behandlung mit Bosentan neu zu beginnen.Im Fall von klinischen Symptomen einer Leberschädigung, dh. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Müdigkeit, grippeähnliche Symptome sollten die Behandlung unterbrechen und nicht zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan in Betracht gezogen werden sollten. Wiedereinführung von Bosentan Verwaltung sollte nur berücksichtigt werden, wenn der mögliche Nutzen der Therapie, die potenziellen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferase-Spiegel ist im Bereich der Vorbehandlung Wertes. Eine Konsultation mit einem Hepatologen wird empfohlen. Die Aminotransferase-Spiegel sollten innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Behandlung erneut, dann nach weiteren 2 Wochen und dann wie oben beschrieben überprüft werden. Leberdysfunktion Risiko kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln erhöht werden, die Inhibitoren von Bosentan Ausscheidung von Gallensalzen sind (z. B. Rifampicin, Glibenclamid, Cyclosporin A). Die Behandlung mit Bosentan ist mit einer dosisabhängigen Abnahme des Hämoglobins verbunden. Die Hämoglobinwerte sollten vor Beginn der Behandlung überwacht werden, monatlich während der ersten 4 Behandlungsmonate und dann einmal pro Quartal. Wenn es zu einer klinisch signifikanten Verringerung der Hämoglobinkonzentration kommt, sollten weitere Untersuchungen und Tests durchgeführt werden, um die Ursache und Notwendigkeit einer fachärztlichen Behandlung zu ermitteln. Wenn die Symptome eines Lungenödems bei der Verwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, sollten Sie die Venenverschlusskrankheit. Spezifische Tests wurden bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit gleichzeitiger linksventrikulärer Dysfunktion nicht durchgeführt. Es wird empfohlen, dass die Patienten Symptome einer Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme, Ödeme) überwacht werden, insbesondere dann, wenn sie auch die schwere systolische Dysfunktion leiden. Wenn die oben beschriebenen Symptome auftreten, wird empfohlen, die Behandlung mit Diuretika zu beginnen oder die Dosis der verwendeten Diuretika zu erhöhen. Bei Patienten mit Symptomen einer Flüssigkeitsretention im Körper vor der Behandlung mit Bosentan sollte eine Behandlung mit Diuretika in Betracht gezogen werden. Die Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, ist begrenzt. Bosentan Starten eines behandlungsbedürftigen Patienten, Ritonavir-Proteaseinhibitoren verstärkte Bosentan Toleranz genau überwacht werden muß (vor allem in der frühen Anfangsphase) Hypotension zu erkennen, sollte es auch Leberfunktionstests durchzuführen; Es kann nicht langfristige Risiko von Hepatotoxizität und hämatologischen Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Bosentan und antiretrovirale Therapie und das Risiko von Wechselwirkungen ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie (CYP-Induktion durch Bosentan) beeinflussen könnten; Sie sollten den Verlauf der HIV-Infektion überwachen. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) auftritt, eine Zunahme der Minutenventilation und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung; Die häufigste Nebenwirkung war Dyspnoe, die nach Absetzen von Bosentan verschwand.

Das Medikament ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (bei Tieren ist es teratogen und embryotoxisch). Vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen wird (negativer Schwangerschaftstest vor der Behandlung) und ein wirksame Empfängnisverhütung zu implementieren. Aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen können Bosentan hormonelle Verhütungsmittel zu Ineffizienz führen, damit Frauen im gebärfähigen Alter darf nicht als einzige Verhütungsmethode, hormonelle Kontrazeption (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermal oder Implantat) eingesetzt werden, sondern müssen verwenden eine zusätzliche oder alternative wirksame Verhütungsmethode. Während der Behandlung mit Bosentan wird ein monatlicher Schwangerschaftstest zur Früherkennung der Schwangerschaft empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht - das Stillen während der Behandlung wird nicht empfohlen.

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Leberfunktionsstörungen, Ödeme, Flüssigkeitsretention im Körper.Häufig Anämie, verminderte Hämoglobin, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Juckreiz und Hautausschlag), Synkope, Palpitationen, Spülung (vor allem das Gesicht), Hypotonie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Durchfall, Hautausschlag. Gelegentlich: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, erhöhte Aminotransferasen im Zusammenhang mit Hepatitis und / oder Gelbsucht. Selten: Anaphylaxie und / oder Angioödem, Leberzirrhose, Leberversagen. Nicht bekannt: Anämie oder Abnahme des Hämoglobins, die eine Transfusion der Erythrozytenmasse erfordert. In der Zeit nach der Markteinführung (selten) wurde über Lungenödem bei Patienten berichtet, die Bosentane erhielten, bei denen der Verdacht auf eine Venenverschlusskrankheit bestand.

Oral verabreicht werden. Erwachsene: anfänglich 62,5 mg zweimal täglich für 4 Wochen, dann die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 125 mg 2-mal täglich erhöhen. Kinder ≥2 Jahre: Initial- und Erhaltungsdosis beträgt 2 mg / kg. 2 mal am Tag. Basierend auf pharmakokinetischen Daten kann gefolgert werden, dass höhere Dosen wahrscheinlich nicht wirksamer sind. Studien zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von 2 mg / kg wurden nicht durchgeführt. und 4 mg / kg 2 mal am Tag bei Kindern. Die klinische Erfahrung bei Kindern <2 Jahre ist begrenzt.Verfahren bei klinischer Verschlechterung von PAH. Im Fall einer Verschlechterung der PAH für mindestens 8 Wochen trotz Bosentan (z. B. Verringerung des Abstands während des Sechs-Minuten-Gehstrecken von mindestens 10% im Vergleich zur Vorbehandlung Messung verhandelt). (Zieldosis für mindestens 4 Wochen.) alternative Behandlungsmöglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Einige Patienten, die nach einer achtwöchigen Behandlung mit dem Produkt nicht angesprochen haben, können jedoch erst nach weiteren 4-8 Wochen der Behandlung positiv reagieren. Im Falle einer späten klinischen Verschlechterung, trotz Behandlung mit Bosentan (zB nach mehreren Monaten Behandlung), sollte die Behandlung erneut beurteilt werden. Bei einigen Patienten, die nicht zweimal täglich auf eine Dosis von 125 mg ansprechen, kann die Belastungsfähigkeit leicht verbessert werden, wenn die Dosis auf 250 mg 2-mal täglich erhöht wird. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig bewertet werden, wenn man berücksichtigt, dass die hepatische Toxizität dosisabhängig ist.Abbruch der Behandlung. Es gibt begrenzte Erfahrung des abrupten Absetzens von Bosentan. Es gab keine Anzeichen für einen akuten Rückfall der Krankheit, jedoch sollte eine allmähliche Dosisreduktion (Dosisreduktion um die Hälfte für 3-7 Tage) in Betracht gezogen werden. Während der Wartezeit wird eine intensivere Überwachung des Patienten empfohlen. Gleichzeitig sollte eine andere Behandlung für PAH eingeführt werden.Spezielle Patientengruppen. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse, und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh) keine Dosisanpassung. Nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung anwenden.Art der Verabreichung. Die Tabletten sollten morgens und abends, mit oder ohne Nahrung, mit Wasser eingenommen werden.