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Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der Belastbarkeit und Linderung der Symptome bei Patienten mit Funktionsstörungen der Klasse III nach WHO-Klassifikation. Wirksamkeit bei den folgenden Krankheiten wurde nachgewiesen: primäre (idiopathische und erbliche) TNP; sekundäres TNP im Verlauf der systemischen Sklerose ohne signifikante interstitielle Lungenveränderungen; TNP assoziiert mit angeborenem links-rechts-leel und Eisenmenger-Syndrom. Es gab auch eine Verbesserung bei Patienten mit funktioneller Klasse-II-WHO nach WHO-Klassifikation.

1 Tabl powl. enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat).

Bosentan ist ein Antagonist des dualen Endothelinrezeptors (ERA) mit Affinität für die Rezeptoren vom Typ A und B (ET_A und ET_B). Konkurrieren um die Bindung an ET-Rezeptoren_A, ET_B mit Endothelin 1 (ET-1), das einer der stärksten Vasokonstriktoren ist und auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie, Remodellierung und proinflammatorische Wirkungen fördern kann. Bosentan blockiert selektiv ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren. Es reduziert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einer erhöhten Herzleistung ohne Erhöhung der Herzfrequenz führt. Die Gesamtbioverfügbarkeit von Bosentan beträgt etwa 50% und ändert sich in Gegenwart von Nahrung nicht. C_max innerhalb von 3 bis 5 Stunden erreicht.Nach wiederholter Verabreichung nimmt die Konzentration von Bosentan im Blutnach und nach auf 50% -65% der Konzentration ab, die nach einer Einzeldosisverabreichungbeobachtet wird, was wahrscheinlich auf eine Autoinduktion metabolisierenderEnzyme zurückzuführen ist. Der stationäre Zustand ist innerhalb von 3-5 Tagen erreicht. Bosentan> 98% an Plasmaproteine ​​gebunden. Es wird in der Leber unter Beteiligung von CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert (ein Metabolit hat pharmakologische Aktivität) und hauptsächlich in der Galle ausgeschieden. T_0,5 in der letzten Phase der Beseitigung ist 5.4 Stunden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Moderate und schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C). Anfangswerte der Lebertransaminasen (AST und / oder ALT)> 3-fache obere Normgrenze (ULN). Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin A. Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.

Die Wirksamkeit des Präparats wurde bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nicht nachgewiesen. Im Falle einer klinischen Verschlechterung sollte eine Umstellung auf eine Behandlung, die im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung empfohlen wird (z. B. Epoprostenol), erwogen werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie der Klasse I in Funktionsstörungen der Klasse I wurde nicht ermittelt. Die Behandlung mit dem Produkt kann nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck> 85 mmHg ist. Die Behandlung mit Bosentan ist mit einem dosisabhängigen Anstieg der Lebertransaminasen verbunden. Die Aminotransferase-Aktivität sollte vor Behandlungsbeginn und monatlichen Abständen während der Behandlung bestimmt werden. Darüber hinaus sollten die Aminotransferase-Spiegel 2 Wochen nach jeder Dosiserhöhung gemessen werden. Wenn ALT und AST> 3 und ≤5 x ULN erhöht werden, sollte das Ergebnis durch Wiederholung des Tests bestätigt werden. falls bestätigt, sollte von Fall zu Fall entschieden werden, dass jeder Patient die Zubereitung (gegebenenfalls in reduzierter Dosis) weiter verwendet oder die Behandlung abbricht; die Überwachung der Aminotransferase sollte mindestens alle zwei Wochen fortgesetzt werden; Wenn die Aminotransferase-Spiegel wieder auf die Werte vor der Behandlung ansteigen, sollte die Behandlung mit Bosentan in Erwägung gezogen oder neu gestartet werden. Wenn ALT und AST> 5 und ≤ 8 x ULN sind, sollte dies durch Wiederholung des Tests bestätigt werden. falls bestätigt, sollte die Behandlung abgebrochen und der Aminotransferase-Spiegel mindestens alle zwei Wochen überwacht werden; Wenn die Aminotransferase-Werte wieder auf die Werte vor der Behandlung ansteigen, sollte eine erneute Einleitung von Bosentan erwogen werden.Wenn ALT und AST> 8 x ULN erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Sie sollten nicht in Betracht ziehen, die Behandlung mit Bosentan neu zu beginnen. Im Fall von klinischen Symptomen einer Leberschädigung, dh. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Müdigkeit, grippeähnliche Symptome sollten die Behandlung unterbrechen und nicht zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan in Betracht gezogen werden sollten. Wiedereinführung von Bosentan Verwaltung sollte nur berücksichtigt werden, wenn der mögliche Nutzen der Therapie, die potenziellen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferase-Spiegel ist im Bereich der Vorbehandlung Wertes. Eine Konsultation mit einem Hepatologen wird empfohlen. Aminotransferase-Werte innerhalb von 3 Tagen nach Wiederbeginn der Behandlung überprüft werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen. Und dann in Übereinstimmung mit den oben genannten Empfehlungen. Leberdysfunktion Risiko kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln erhöht werden, die Inhibitoren von Bosentan Ausscheidung von Gallensalzen sind (z. B. Rifampicin, Glibenclamid, Cyclosporin A). Die Behandlung mit Bosentan ist mit einer dosisabhängigen Abnahme des Hämoglobins verbunden. Hämoglobinwerte sollten vor Beginn der Behandlung überwacht werden, jeden Monat während der ersten 4 Monate. Die Behandlung und dann einmal ein Viertel. Wenn eine klinisch relevante Abnahme der Hämoglobinkonzentration, ist es notwendig, eine weitere Bewertung und Prüfung zu organisieren, die Ursache und die Notwendigkeit für spezialisierte Behandlung zu bestimmen. Wenn die Symptome eines Lungenödems bei der Verwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie sollten mit dieser Krankheit wenookluzyjnej assoziiert betrachtet werden. Keine spezifischen Studien bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und begleitenden linksventrikulärer Dysfunktion. Es wird empfohlen, dass die Patienten Symptome einer Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme, Ödeme) überwacht werden, insbesondere dann, wenn sie auch die schwere systolische Dysfunktion leiden. Wenn diese auftreten, ist es ratsam, die Behandlung mit Diuretika oder steigenden Dosen von Diuretika zu starten. Bei Patienten mit Symptomen einer Flüssigkeitsretention im Körper vor der Behandlung mit Bosentan sollte eine Behandlung mit Diuretika in Betracht gezogen werden. Es gibt nur wenig Erfahrung in der Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit HIV-Infektion, mit antiretroviralen Arzneimittel behandelt. Bosentan Starten eines behandlungsbedürftigen Patienten, Ritonavir-Proteaseinhibitoren verstärkte Bosentan Toleranz genau überwacht werden muß (vor allem in der frühen Anfangsphase) Hypotension zu erkennen, sollte es auch Leberfunktionstests durchzuführen; Es kann nicht langfristige Risiko von Hepatotoxizität und hämatologischen Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Bosentan und antiretrovirale Therapie und das Risiko von Wechselwirkungen ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie (CYP-Induktion durch Bosentan) beeinflussen könnten; Sie sollten den Verlauf der HIV-Infektion überwachen. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) auftritt, eine Zunahme der Minutenventilation und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung; Die häufigste Nebenwirkung war Dyspnoe, die nach Absetzen von Bosentan verschwand.

Das Medikament ist in der Schwangerschaft (bei Tieren teratogen und embryotoxisch) kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen wird (negativer Schwangerschaftstest vor der Behandlung) und ein wirksame Empfängnisverhütung zu implementieren. Aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen können Bosentan hormonelle Verhütungsmittel zu Ineffizienz führen, damit Frauen im gebärfähigen Alter darf nicht als einzige Verhütungsmethode, hormonelle Kontrazeption (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermal oder Implantat) eingesetzt werden, sondern müssen verwenden eine zusätzliche oder alternative wirksame Verhütungsmethode. Während der Behandlung mit Bosentan wird ein monatlicher Schwangerschaftstest zur Früherkennung der Schwangerschaft empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht - das Stillen während der Behandlung wird nicht empfohlen.

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Leberfunktionsstörungen, Ödeme, Flüssigkeitsretention im Körper.Häufig Anämie, verminderte Hämoglobin, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Juckreiz und Hautausschlag), Synkope, Palpitationen, Spülung (vor allem das Gesicht), Hypotonie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Durchfall, Hautausschlag. Gelegentlich: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, erhöhte Aminotransferase-Spiegel im Zusammenhang mit Hepatitis und (oder), Gelbsucht. Selten: Anaphylaxie und / oder Angioödem, Leberzirrhose, Leberversagen. Nicht bekannt: Anämie oder Abnahme des Hämoglobins, die eine Transfusion der Erythrozytenmasse erfordert. In der Zeit nach der Markteinführung (selten) wurde über Lungenödem bei Patienten berichtet, die Bosentane erhielten, bei denen der Verdacht auf eine Venenverschlusskrankheit bestand.

Oral verabreicht werden. Erwachsene zunächst 62,5 mg zweimal täglich für 4 Wochen. Und erhöhten dann auf die Erhaltungsdosis von 125 mg zweimal täglich. Kinder ≥2 Jahre: Initial- und Erhaltungsdosis beträgt 2 mg / kg. 2 mal am Tag. Studien zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von 2 mg / kg wurden nicht durchgeführt. und 4 mg / kg 2 mal am Tag bei Kindern. Die klinische Erfahrung bei Kindern <2 Jahre ist begrenzt.Verfahren bei klinischer Verschlechterung von PAH. Im Fall einer Verschlechterung der PAH für mindestens 8 Wochen trotz Bosentan (z. B. Verringerung des Abstands während des Sechs-Minuten-Gehstrecken von mindestens 10% im Vergleich zur Vorbehandlung Messung verhandelt). (Zieldosis für mindestens 4 Wochen.) alternative Behandlungsmöglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. einige Patienten jedoch, die keine Antwort nach 8 Wochen zeigen. Die Therapie kann vorteilhaft nach weiteren 4-8 Wochen antworten. Die Behandlung. Im Falle einer späten klinischen Verschlechterung trotz Bosentan (zB. Nach einigen Monaten der Behandlung) sollte neu bewertet werden. Einige Patienten reagieren nicht auf verabreicht zweimal täglich eine Dosis von 125 mg kann leicht die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern, wenn die Dosis auf 250 mg zweimal täglich erhöht wird. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig bewertet werden, wenn man berücksichtigt, dass die hepatische Toxizität dosisabhängig ist.Abbruch der Behandlung. Es gibt begrenzte Erfahrung des abrupten Absetzens von Bosentan. Keine Anzeichen für akutes Wiederauftreten der Krankheitssymptome, aber es sollte eine Verjüngung (der halben Dosis für 3-7 Tage) in Betracht gezogen werden. Während der Wartezeit wird eine intensivere Überwachung des Patienten empfohlen. Gleichzeitig sollte eine andere Behandlung für PAH eingeführt werden.Spezielle Patientengruppen. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse, und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh) keine Dosisanpassung. Nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung anwenden.Art der Verabreichung. Die Tabletten sollten morgens und abends, mit oder ohne Nahrung, mit Wasser eingenommen werden.