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Verringerung der Toxizität und Verhinderung der Auswirkungen von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der Behandlung von Zytostatika und im Falle einer Überdosierung bei erwachsenen Patienten und Kindern. Zytotoxische Behandlung, dieses Verfahren ist in der Regel als Calciumfolinat Schutzbehandlung bekannt. Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) zur zytotoxischen Behandlung.

1 ml Lösung enthält 10,8 mg Calciumfolinat, entsprechend 10 mg Folinsäure. Das Medikament enthält Natrium (3,05 mg / ml).

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyl-tetrahydrofolsäure, ein aktiver Metabolit von Folinsäure und ein wichtiger Co-Enzym in der Biosynthese von Nukleinsäuren bei der Behandlung einer Exposition gegenüber zytotoxischen Mitteln. Calciumfolinat- und Folatantagonisten haben den gleichen Träger beim Transport durch die Zellmembranen und konkurrieren um den Eintritt in die Zelle, was das Ausströmen des Antagonisten stimuliert. Calciumfolinat schützt die Zelle vor den toxischen Wirkungen von Folsäureantagonisten durch Ergänzung des Folatmangels. Calciumfolinat dient als Quelle für zuvor reduziertes H-4-Folat; daher kann es die Blockade von Folsäureantagonisten umgehen und eine Quelle für verschiedene Coenzyme von Folsäure bereitstellen. Es beteiligt sich auch an der biochemischen Umwandlung von Fluorpyrimidin (5-Fluorouracil) und erhöht seine cytotoxische Aktivität. 5-Fluorouracil Thymidylat-Synthetase hemmt (TS), ein Schlüsselenzym bei der Biosynthese von Pyrimidinen beteiligt und Calciumfolinat durch den Gehalt an Folat in der Zelle zu erhöhen erhöht die Hemmung von TS Stabilisierungskomplex von 5-FU-TS und ihre Aktivität erhöht. Nach intramuskulärer Verabreichung ist die systemische Bioverfügbarkeit vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung, jedoch C_max es ist kleiner. Calciumfolinat ist ein Racemat, die aktive Form des L-Enantiomer (L-5-formyl-Tetrahydrofolat, L-5-Formyl-THF). Der Hauptmetabolit der Folinsäure ist 5-Methyltetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die hauptsächlich in der Leber und der Darmschleimhaut gebildet wird. T_0,5 in der Eliminationsphase beträgt sie jeweils 32-35 min für die aktive Form L. Total final T_0,5 aktive Metaboliten sind etwa 6 Stunden (nach intravenöser und intramuskulärer Verabreichung). 80-90% des Arzneimittels im Urin (inaktive Metaboliten von 5- und 10-formyl-tetrahydrofoliany) und 5-8% in den Fäzes ausgeschieden.

Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat oder einen der sonstigen Bestandteile. Behandlung von perniziöser Anämie oder anderer megaloblastischer Anämie, verursacht durch Vitamin-B-Mangel₁₂. Die Verwendung von Calciumfolinat mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Calciumfolinat sollte in der klinischen Anwendung von Zytostatika erfahrenen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes verwendet werden. Die Behandlung mit Folinsäure kann die Symptome einer perniziösen Anämie oder einer anderen Anämie aufgrund eines Vitamin-B-Mangels verschleiern₁₂. Viele zytotoxische Medikamente - direkte oder indirekte Inhibitoren der DNA-Synthese (Hydroxyurea, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin) - führt zu makrocytemii - so makrocytemii sollte nicht Folinsäure behandelt werden. Bei Patienten mit Epilepsie behandelt mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und bursztynianami besteht das Risiko einer erhöhten Häufigkeit der Anfälle aufgrund einer Abnahme der Konzentration von Antiepileptika im Blut. Es wird empfohlen, wenn möglich, die Konzentration der Antiepileptika im Plasma zu überwachen und gegebenenfalls ihre Dosis während und nach der Calciumfolinatbehandlung anzupassen. Das Medikament hat keinen Einfluss auf die Toxizität von Methotrexat in keinem Zusammenhang mit dem hämatopoetischen Systems, wie zum Beispiel durch die Ablagerung von Methotrexat und (oder) seine Metaboliten in den Nieren verursacht Nephrotoxizität. Bei Patienten, bei denen es eine Verzögerung im Beginn der Elimination von Methotrexat kann reversible Niereninsuffizienz und andere Symptome der Toxizität von Methotrexat entwickeln (siehe auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Methotrexat). Das Vorhandensein von bereits bestehenden oder durch Methotrexat Nierenversagen induziert wird, möglicherweise mit einem verzögerten Ausscheidung von Methotrexat verbunden und kann die Verwendung von höheren Dosen oder längere Anwendung von Calciumfolinat erforderlich machen. Sollte zu hohen Dosen von Calciumfolinat vermieden werden, weil sie mit der Antitumor-Wirkung von Methotrexat beeinträchtigen kann, insbesondere im Fall von ZNS-Tumoren, wobei das Calciumfolinat nach der Anwendung von aufeinander folgenden Behandlungszyklen ansammelt.Die Resistenz gegenüber der Behandlung mit Methotrexat als Folge des verringerten Transports durch die Zellmembranen gilt auch für die Resistenz gegen die Folinsäure-Behandlung, da der Transportmechanismus beider Medikamente derselbe ist. In der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) ist das Risiko einer 5-FU-Toxizität durch Calciumfolinat besonders bei älteren oder geschwächten Patienten erhöht. Wenn Calciumfolinat und 5-FU in Kombination verwendet werden, sollte die 5-FU-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von 5-FU als Monotherapie häufiger reduziert werden als bei Toxizität. Die Behandlung von kombiniertem 5-FU mit Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität unabhängig von ihrem Schweregrad nicht eingeleitet oder aufrechterhalten werden, bis alle diese Symptome vollständig behoben sind. Da Diarrhoe ein Symptom für gastrointestinale Toxizität sein kann, sollten Patienten mit Diarrhoe sorgfältig überwacht werden, bis die Symptome verschwinden, da eine rasche Verschlechterung des klinischen Zustands zum Tod führen kann. Wenn Durchfall und / oder orale Entzündungen auftreten, sollte die 5-FU-Dosis reduziert werden, bis die Symptome vollständig behoben sind. Ältere Patienten mit geringer körperlicher Fitness aufgrund ihrer Erkrankung sind besonders anfällig für diese Toxizitäten; Bei der Behandlung solcher Patienten ist besondere Vorsicht geboten. Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer ersten Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 5-FU zu beginnen. Calciumfolinat darf nicht mit 5-FU in derselben Injektion oder Infusion in eine Vene gemischt werden. Bei Patienten, die 5-FU in Kombination mit Calciumfolinat erhalten, sollte der Kalziumspiegel überwacht werden, und wenn der Kalziumgehalt niedrig ist, sollte eine Kalzium-Ergänzung eingeleitet werden. Das Medikament enthält 3,05 mg / ml Natrium, was bei Patienten, die den Natriumgehalt der Diät kontrollieren, berücksichtigt werden sollte.

Es gibt keine adäquaten und kontrollierten klinischen Studien bei Schwangeren und während der Stillzeit. Es gibt keine offiziellen Tierstudien über die toxischen Wirkungen von Calciumfolinat auf die Reproduktion. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Folsäure bei Verabreichung während der Schwangerschaft unerwünschte Wirkungen auslöst. Während der Schwangerschaft kann Methotrexat nur verabreicht werden, wenn strikte Hinweise vorliegen, dass der Nutzen der Mutter die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt. Wenn Methotrexat oder andere Folsäure-Antagonisten trotz Schwangerschaft oder Stillzeit benötigt werden, gibt es keine Beschränkungen für die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder zur Bekämpfung der Auswirkungen. Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist während der Schwangerschaft generell kontraindiziert und während der Stillzeit kontraindiziert, einschließlich der gleichzeitigen Anwendung von Calciumfolinat in Kombination mit 5-Fluorouracil. Calciumfolinat kann während des Stillens verwendet werden, wenn seine Verwendung notwendig ist, wie durch therapeutische Indikationen angezeigt.

Gelegentlich: Fieber. Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression (nach Anwendung hoher Dosen des Medikaments); Erhöhung der Häufigkeit von epileptischen Anfällen; Magen-Darm-Störungen (nach hohen Dosen). Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil (im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil vom 5-Fluorouracil-Behandlungsschema aufgrund der erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil ab) - Monatsschema: sehr häufig - Übelkeit und Erbrechen; (schwere) Entzündung der Schleimhaut; Wochenplan: sehr häufig - Durchfall mit höheren Graden an Toxizität und Austrocknung, auch bei stationärer Behandlung und Tod.

Schutzbehandlung für Methotrexat. Die Verabreichung des Arzneimittels ist erforderlich, wenn Methotrexat in Dosen von mehr als 500 mg / m verwendet wird² pc. Wenn Methotrexat in Dosen von 100-500 mg / m verabreicht wird² pc., sollte die Notwendigkeit für Calciumfolinat in Betracht gezogen werden. Die Dosierung und Dauer der protektiven Behandlung hängt von dem verwendeten Methotrexat-Regime und / oder vom Beginn der toxischen Symptome ab, die durch das Arzneimittel hervorgerufen werden, und von der individuellen Fähigkeit, Methotrexat auszuscheiden. Schutzbehandlung für hohe und mittlere Methotrexat-Dosen: Die übliche Anfangsdosis beträgt 15 mg / m² pc. und wird 12-24 h (spätestens 24 h) nach Beginn der Methotrexat-Infusion verabreicht. Die Dosis wird alle 6 Stunden innerhalb von 72 Stunden wiederholt.Nach der parenteralen Verabreichung mehrerer Dosen kann die orale Verabreichung begonnenwerden.Die Restkonzentration von Methotrexat im Blut sollte 48 Stunden nach Beginn der Infusion bestimmt werden; wenn es mehr als 0,5 mmol / l ist, stellt die Dosierung der Formulierung wie folgt: Restkonzentration von Methotrexat ≥0,5 mmol / L - zusätzlich verabreichte Dosis etwa alle 6 Stunden für 48 h, bis den Wert der Konzentration von Methotrexat unter 0,5 mmol / l ist 15 mg / m² pc. Rest-Methotrexat-Konzentration ≥ 1,0 μmol / l - zusätzliche Dosis des Präparats beträgt 100 mg / m² pc. Restmethotrexatkonzentration ≥2,0 μmol / l - eine zusätzliche Dosis des Präparats beträgt 200 mg / m² pc.Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Kolonkarzinom. Die Dosierung hängt von der Behandlung ab.Zwei-Wochen-DiagrammCalciumfollinat wird in einer Dosis von 200 mg / m verabreicht² pc. in einer 2-stündigen intravenösen Infusion, dann 400 mg / m² pc. 5-FU durch schnelle intravenöse Injektion und 600 mg / m² pc. in einer 22-Stunden-Infusion für 2 aufeinanderfolgende Tage, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.Wochenplan: Calciumfolinat wird in einer Dosis von 20 mg / m verabreicht² pc. in einer schnellen intravenösen Injektion oder 200-500 mg / m² pc. in einer 2-stündigen Infusion und 5-FU in einer Dosis von 500 mg / m² pc. (Bolus) während (in der Mitte) oder am Ende der Calciumfolinat-Infusion.Monatsdiagramm: Calciumfolinat wird in einer Dosis von 20 mg / m verabreicht² pc. in einer schnellen intravenösen Injektion oder 200-500 mg / m² pc. in einer 2-stündigen Infusion und 5-FU in einer Dosis von 425 mg / m² pc. oder 370 mg / m² pc. (Bolus) für 5 aufeinanderfolgende Tage.Überdosierung von Folsäure-Antagonisten. Toxicity trymetreksatu Prävention - Calciumfolinat werden täglich verabreicht und 72 Stunden nach der letzten Dosis, verabreicht intravenös mit einer Dosis von 20 mg / m² pc. innerhalb von 5 bis 10 Minuten, alle 6 Stunden bis zu einer Gesamttagesdosis von 80 mg / m² pc. oder oral in 4 Dosen von 20 mg / m² pc. in regelmäßigen Abständen verabreicht werden; Überdosierung - Nach Beendigung der Trimtrexat-Verabreichung sollte Calciumfolat in einer Dosis von 40 mg / m verabreicht werden² pc. intravenös, alle 6 Stunden für 3 Tage. Toxizität Trimethoprim: nach der Behandlung Trimethoprim Calciumfolinat in einer Dosis von 3-10 mg pro Tag bis zur Rückkehr von normaler peripherer Blutbild verabreicht werden. Pyrimethamin Toxizität: in hohen Dosen oder niedrigen Dosen von Langzeit-Behandlung mit Pyrimethamin gleichzeitig Calciumfolinat in einer Dosis von 5-50 mg pro Tag je nach Bild peripherem Blut verwendet.
parenterale Verabreichung von Calciumfolinat für Patienten mit Malabsorption oder anderer Magen-Darm-Dysfunktion (Erbrechen, Durchfall, Darmverschluss, etc.) empfohlen routine, wenn es keine Garantie für die richtige intestinale Resorption des Arzneimittels ist. Dosen über 25-50 mg sollten parenteral in Bezug auf die Sättigung der intestinalen Calciumabsorption mit Folinat verabreicht werden. Im Fall der intravenösen Verabreichung aufgrund des Calciumgehalt der Lösung soll nicht mehr als 160 mg / min Calciumfolinat injiziert werden.
Das Arzneimittel sollte parenteral durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Das Medikament sollte nicht intrathekal gegeben werden.