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El fármaco está indicado solo o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o dexametasona en pacientes adultos con mieloma múltiple progresiva que han recibido al menos otra terapia y que tienen ya el trasplante de células madre hematopoyéticas o individuos que no cumplen los requisitos para ello. Preparación en combinación con melfalán y prednisona está indicado para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple no tratados previamente que no son elegibles para altas dosis de quimioterapia de citostáticos en combinación con el trasplante de células madre hematopoyéticas. Preparación en combinación con dexametasona o dexametasona y talidomida está indicada para el tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple no tratados anteriormente que son elegibles para altas dosis de quimioterapia de citostáticos en combinación con el trasplante de células madre hematopoyéticas. Preparación en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto previamente no tratado que no son elegibles para el trasplante de células madre hematopoyéticas.

1 vial contiene 3,5 mg de bortezomib (como manitol y ácido borónico). Después de la reconstitución, 1 ml de solución para inyección subcutánea contiene 2,5 mg de bortezomib. Después de la reconstitución, 1 ml de solución para inyección intravenosa contiene 1 mg de bortezomib.

Un medicamento contra el cáncer, un inhibidor del proteasoma. Inhibe la actividad de tipo quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteosoma 26S es un gran complejo proteico que degrada las proteínas "designadas" para la degradación por ubiquitina. La ruta ubiquitina-proteasoma juega un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, apoyando así la homeostasis intracelular. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteólisis planificada y afecta a las múltiples cascadas de mensajes dentro de la célula cancerosa, lo que en última instancia conduce a la muerte. Bortezomib es un compuesto altamente selectivo para el proteosoma. Se desconecta de la conexión del proteasoma en el tiempo T_0,5 - 20 minutos Esto demuestra que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. la inhibición del proteasoma por el bortezomib afecta a través de varias células de cáncer, incluyendo (pero no limitado a) cambiando las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y activar el factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteasoma causa detención del ciclo celular y apoptosis. NF-kB es un factor responsable de la transcripción, cuya activación es una condición necesaria para muchos aspectos del desarrollo del cáncer. Afecta el crecimiento y la supervivencia de las células, el desarrollo vascular, las interacciones entre las células y la metástasis tumoral. En el mieloma, bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microambiente de la médula ósea. Bortezomib actúa citotóxicamente en muchos tipos diferentes de células cancerosas. Además, las células cancerosas son más sensibles a los efectos apoptóticos debido a la inhibición del proteasoma que las células sanas. bortezomibin vivo causa la desaceleración del crecimiento tumoral en numerosos modelos tumorales no clínicos, incluido el mieloma múltiple. El medicamento aumenta la diferenciación y la función de los osteoblastos e inhibe la actividad de los osteoclastos. Después de una sola dosis rápida intravenosa de 1.0 mg / m² o 1.3 mg / m² (Bolo) a 11 pacientes con mieloma múltiple y el aclaramiento de creatinina valores superiores a 50 ml / min, la media después de la primera dosis máximas concentraciones plasmáticas de bortezomib eran 57 y 112 ng / ml. Después de las dosis posteriores, las concentraciones plasmáticas máximas medias oscilaron entre 67-106 ng / ml para la dosis de 1.0 mg / m² y 89-120 ng / ml para una dosis de 1.3 mg / m². Después de una dosis intravenosa o subcutánea rápida de 1.3 mg / m² para los pacientes con mieloma múltiple, el efecto total en el cuerpo después de la dosis repetida fue igual para la administración subcutánea e intravenosa. Concentración C_máx después de la administraciónsc. (20,4 ng / ml) fue menor que después de la administracióniv. (223 ng / ml). Bortezomib se distribuye significativamente a los tejidos periféricos. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es en promedio 82.9%.Bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación por enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19 y 1A2. La vía metabólica principal es deboronacja a dos metabolitos que posteriormente se someten a hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos de bortezomib cancelados son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S. Medium T_0,5 eliminación de bortezomib se administra en múltiples dosis fue 40 a 193 h. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la administración de la primera dosis que después de dosis consecutivas.

Hipersensibilidad a la sustancia activa, boro o a cualquiera de los excipientes. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y pericardio. En el caso del uso de bortezomib en combinación con otros medicamentos, verificar las contraindicaciones que figuran en la ficha técnica de estos medicamentos.

El medicamento no debe administrarse por vía intratecal. Debido al riesgo de obstrucción intestinal, los pacientes con estreñimiento deben controlarse cuidadosamente. En los pacientes con mieloma múltiple en recaída y tratado con bortezomib en pacientes con MCL no tratados previamente tratados con bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (bzr-CAP), una de la toxicidad hematológica más común fue la trombocitopenia. El recuento de plaquetas era el más pequeño en el día 11 de cada ciclo de bortezomib y por lo general volvió a la normalidad en el siguiente ciclo. No hubo signos de trombocitopenia acumulada, fase prolongada del estudio. El más pequeño identificado en el recuento de plaquetas fue de aproximadamente 40% de la línea de base en el estudio de múltiples monoterapia mieloma y 50% MCL ensayo. En los pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con recuento de plaquetas antes del tratamiento. Los pacientes con MCL, se observó con mayor frecuencia (56,7% frente a 5,8%), trombocitopenia grado de ≥3. bortezomib en el grupo de tratamiento (bzr-CAP) en comparación con bortezomib no tratado grupo (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona [CHOP-R]). Ambos grupos no difirieron en términos de la frecuencia general de eventos hemorrágicos. En el grupo de bzr-CAP 22,5% de los pacientes tenían una transfusión de plaquetas, en comparación con 2,9% de los pacientes en el R-CHOP. Debido al riesgo de hemorragia gastrointestinal y intracerebral a ensayar recuento de plaquetas antes de cada dosis de bortezomib. tratamiento Bortezomib debe interrumpirse si el recuento de plaquetas de menos de 25 000 / ml, y en el caso de combinación de melfalán y prednisona si las plaquetas ≤30 000 / ml. Debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio, especialmente en pacientes con trombocitopenia de moderada a grave riesgo y factores de sangrado. Durante el tratamiento con bortezomib, a menudo se debe realizar un hemograma completo con diferenciación, incluido el recuento de plaquetas. Para el tratamiento de la trombocitopenia, se debe considerar la transfusión de plaquetas si está clínicamente indicado. En los pacientes con MCL se observó entre los ciclos reversibles neutropenia transitoria, sin evidencia de neutropenia acumulativo. recuento de neutrófilos fue el más bajo en el día 11 de cada ciclo de bortezomib y por lo general volvió a la normalidad en el siguiente ciclo. Dado que los pacientes con neutropenia están en mayor riesgo de infecciones, que deben ser observados para detectar signos de infección y tratados con prontitud. De acuerdo con los estándares locales, los factores estimulantes de colonias de granulocitos pueden usarse para tratar la toxicidad hematológica. Considere el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en el caso de los repetidos retrasos en el ciclo de aplicación. Debido al aumento del riesgo del herpes zóster, la reactivación del virus en los pacientes que recibieron bortezomib se recomienda el uso de profilaxis antiviral. Cuando rituximab es para ser utilizado en combinación con bortezomib, siempre antes de iniciar el tratamiento realizar pruebas de VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. Los portadores de pacientes con hepatitis B con pacientes con hepatitis B y hepatitis B con una historia deben ser controlados cuidadosamente para detectar signos clínicos y resultados de laboratorio indicar una infección HBV activo durante y después de la terapia con la combinación de rituximab con bortezomib. Se debe considerar la profilaxis antiviral. Debido al riesgo de infección por el virus JC (que resulta en la aparición de PML) como parte del diagnóstico diferencial de los trastornos del SNC Los pacientes deben someterse a pruebas regulares, si hay en ellos una nueva síntomas neurológicos o empeoramiento de la corriente o síntomas sugestivos de LMP.Si se sospecha PML, se debe derivar a los pacientes a un especialista para PML y se debe iniciar un diagnóstico de PML apropiado. Bortezomib debe suspenderse si se diagnostica PML. Debido al riesgo de neuropatía periférica (se observó la mayor intensidad en el ciclo 5 de tratamiento), los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para los síntomas de la neuropatía quema sensación, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad. La incidencia de la neuropatía periférica, cuando se administra en bortezomib intravenosa es mucho mayor que con la subcutánea (grado eventos ≥2 41% -. I.v., 24% - por vía subcutánea). Los pacientes que son diagnosticados con nuevos síntomas o empeoran el curso de la neuropatía periférica existente deben someterse a un examen neurológico. Puede ser necesario ajustar la dosis, el programa de uso o la vía de administración subcutánea. Se han usado varios tratamientos para la neuropatía, incluido el tratamiento sintomático. Considere la observación temprana y regular y la evaluación de los síntomas neurológicos de la neuropatía inducida por fármacos en pacientes que reciben bortezomib en combinación con fármacos asociados con la aparición de la neuropatía (por ejemplo. La talidomida). También se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Además de la neuropatía periférica, neuropatía autonómica puede contribuir a algunos efectos secundarios adversos, tales como hipotensión postural y severa íleo estreñimiento. Los datos sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo y su efecto sobre los efectos secundarios mencionados anteriormente son limitados. Se debe tener especial cuidado cuando se trata a pacientes que están en riesgo de desarrollar convulsiones. Debido al riesgo de hipotensión ortostática / hipotensión dependiente de la posición del cuidado del cuerpo debe ser tomado en el tratamiento de pacientes con una historia de síncope tratados con medicamentos conocidos por causar hipotensión o deshidratado por diarrea recurrente o vómitos. En el tratamiento de la hipotensión ortostática puede incluir el ajuste de medicamentos antihipertensivos, re-hidratación, la administración de mineralocorticoides y los simpaticomiméticos (o). Los pacientes deben ser instruidos para buscar consejo médico cuando observan los siguientes síntomas: mareos, aturdimiento y desmayos periódicos. A los pacientes que desarrollen un síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) durante el tratamiento se les recomendará interrumpir el tratamiento con bortezomib. Cuando bortezomib tratamiento desarrollo agudo o exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva y (o) la aparición de una reducción en ventricular izquierda fracción de eyección del corazón. La retención de líquidos puede ser un factor predisponente para los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes que tienen una enfermedad cardíaca o que están en riesgo de que ocurra deben ser monitoreados de cerca. En los ensayos clínicos, se encontraron casos únicos de prolongación del QT en el ECG (no se estableció una relación causal). Debido al riesgo de enfermedades pulmonares agudas, la formación de infiltración difusa de etiología desconocida (por ejemplo, neumonía, neumonitis, infiltrados pulmonares y síndrome de dificultad respiratoria aguda -. SDRA) se recomienda la radiografía de tórax antes del tratamiento para determinar el estado para la evaluación de cambios potenciales en los pulmones después del tratamiento. En el caso de síntomas nuevos o empeoramiento de la enfermedad respiratoria (por ejemplo:. Tos, disnea) se debe realizar la evaluación de diagnóstico y aplicar el tratamiento apropiado. Debe considerarse la relación beneficio / riesgo antes de continuar con la terapia con bortezomib. En un ensayo clínico, dos pacientes (de dos) recibieron una dosis alta de citarabina (2 g / m² un día) por infusión continua durante 24 h junto con daunorrubicina y bortezomib recaída de la leucemia mieloide aguda murió de SDRA tratamientos tempranos, y el estudio se dio por terminado. Por lo tanto, este tratamiento no se recomienda en combinación con una dosis alta de citarabina (2 g / m2)² diariamente) en infusión continua durante 24 horas. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con la función hepática moderada y grave se deben administrar a una dosis reducida de bortezomib y cuidadosamente monitorizados para detectar signos de toxicidad.Debido bortezomib es un agente citotóxico y puede matar rápidamente maligno de células plasmáticas y células MCL, puede haber complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Un gran riesgo de síndrome tumoral está cargado con pacientes que tenían una gran masa de cáncer antes del tratamiento. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y tomar precauciones apropiadas. Los pacientes a los que se administra bortezomib en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 deben ser estrechamente monitorizados. Se debe tener precaución cuando se administre bortezomib concomitantemente con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19. En pacientes que reciben agentes antidiabéticos orales concomitantes, se debe confirmar la función hepática adecuada y se debe tener precaución. Donde hay reacciones graves asociados con complejos inmunes (tales como reacciones de tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa), Bortezomib debe interrumpirse.

Bortezomib no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si bortezomib se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar sobre el posible riesgo para el feto. La talidomida es una sustancia activa con efectos teratogénicos conocidos que incluyen malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida no puede ser utilizado por mujeres embarazadas o mujeres que puedan quedar embarazadas sólo si se cumplen todos los requisitos "Prevención del Embarazo Programa de la talidomida". Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben seguir los principios del programa mencionado anteriormente. Para obtener más información, vea Thalidomide SmPC. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 3 meses después del tratamiento. No se sabe si bortezomib se excreta en la leche humana. Debido a los posibles efectos secundarios graves que pueden ocurrir en los lactantes, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Efectos secundarios en pacientes con mieloma múltiple que reciben bortezomib solo o con terapia de combinación. Muy frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia, disminución del apetito, neuropatía sensorial periférica Neuropatía, dyzestezja, neuralgia, náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor musculoesquelético, fiebre, fatiga, astenia. herpes zoster (incluyendo diseminado y ocular), neumonía, herpes simple, infección por hongos, leucopenia, linfopenia, deshidratación, hipopotasemia, hiponatremia, un anormal, hipocalcemia, enzimas anormales, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño,: Común neuropatía motora, pérdida de la conciencia (incluyendo síncope), mareos, disgeusia, letargo, dolor de cabeza, inflamación del ojo, visión anormal, conjuntivitis, vértigo, hipotensión, hipotensión ortostática, la hipertensión, la falta de aliento, sangrado de la nariz, la inflamación la vía aérea superior o inferior, tos, hemorragia gastrointestinal (incluyendo la mucosa), dispepsia, inflamación de la boca, distensión abdominal, dolor, la boca y la garganta, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal dolor) trastornos de la boca, flatulencia , enzimas hepáticas anormales, erupción cutánea, prurito, eritema, sequedad corteza, calambres musculares, dolor en las extremidades, debilidad muscular, problemas renales, edema (incluyendo periférica), escalofríos, dolor, malestar, pérdida de peso. infección Poco frecuentes, infección bacteriana, infección viral, sepsis (incluyendo shock séptico), bronconeumonía, herpes, meningitis herpética y el cerebro, la bacteriemia (incluyendo Staphylococcus), Cebada, influenza, celulitis, infección relacionada con la presencia del catéter, infección de la piel, infección de oído, infección por estafilococos, infección del diente, pancitopenia, neutropenia febril, coagulopatía, leucocitosis, linfadenopatía, anemia hemolítica, edema vascular, hipersensibilidad, síndrome de Cushing 'a, hipertiroidismo, la secreción inapropiada de hormona antidiurética, síndrome de lisis tumoral, retraso del crecimiento, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipercaliemia, hipercalcemia, hipernatremia, ácido úrico anormal, diabetes, retención de líquidos, trastornos mentales, alucinaciones,trastornos psicóticos, confusión, agitación, temblores y sensoriomotor neuropatía periférica, discinesia, trastornos cerebelosos coordinación y trastornos del equilibrio, trastornos de la memoria (excluyendo demencia), encefalopatía, PRES, neurotoxicidad, trastornos convulsivos, neuralgia post herpética, trastorno del habla, inquieto piernas, migraña, ciática, trastorno de déficit de atención, reflejos anormales, alucinación el olfativo, hemorragia ocular, infección, párpado, inflamación del ojo, visión doble, ojo seco, irritación ocular, dolor ocular, lagrimeo, secreción ocular, trastorno auditivo (incluido el ruido), trastornos de la audición (sordera oídos malestar inclusive), taponamiento cardíaco, fibrilación, parada cardiorrespiratoria del corazón (incluyendo fibrilación), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículo izquierdo y derecho), arritmia, taquicardia, palpitaciones , angina, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico) cardiomiopatía, disfunción cardíaca bradicardia ventricular, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, hemorragia, tromboflebitis (incluyendo venas superficiales), colapso cardiovascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, enrojecimiento, hematomas (incluyendo la bengala). mala circulación periférica , vasculitis, congestión (incluyendo ocular), embolia pulmonar, efusión pleural, edema pulmonar (incluyendo aguda), sangrado, folicular, broncoespasmo, la EPOC, la hipoxia, la congestión de las vías respiratorias, hipoxia, pleuresía, hipo , secreción nasal, disfonía, sibilancias, pancreatitis (incluyendo crónica), vómito de sangre, labios hinchados, obstrucción del estómago y los intestinos (incluyendo íleo), malestar abdominal, úlceras en la boca, enfermedad inflamatoria intestinal, sangrado gástrico, enfermedad de las encías, reflujo gastro-esofágico, colitis (incluyendo bacterias causadas por Clostridium difficile), Colitis isquémica, gastroenteritis, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales no especificados, lengua sucia, trastornos de trastornos de motilidad gastrointestinal, las glándulas salivales, hepatotoxicidad (incluyendo trastornos del hígado), hepatitis, colestasis , eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica aguda con fiebre, erupción de la piel tóxico, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis, trastornos del pelo, hematomas, contusión, daño de la piel, púrpura, protuberancias en la piel, psoriasis, aumentó transpiración, sudores nocturnos, úlceras por presión, acné, ampollas, trastornos de la pigmentación, espasmos musculares, edema, artritis, rigidez, miopatías, pesadez, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, infección del tracto urinario, los signos y síntomas del tracto urinario sangriento orina, retención urinaria, trastornos de la micción, la proteinuria, azotemia, oliguria, frecuencia, sangrado vaginal, dolor, órganos sexuales para la disfunción eréctil, el deterioro general de la salud física, edema facial, reacción en el lugar de la inyección, las membranas mucosas anormales, dolor en el pecho , trastorno de la marcha, sensación de frío, extravasación, complicaciones asociadas con el uso de un catéter sed cambios vasculares, molestias en el pecho, sensación de los cambios de temperatura corporal, dolor en el sitio de inyección, hiperbilirrubinemia, proteinograma anormal, aumento de peso, resultados de pruebas de sangre anormal, aumento de Proteína C-reactiva, caída, lesión. meningitis Rare (incluyendo bacteriana), la infección, Epstein-Barr, herpes, tonsilitis y mastoiditis, síndrome de fatiga cáncer powirusowy, leucemia de células plasmáticas, cáncer de células renales, un tumor, micosis fungoide, tumor benigno. coagulación intravascular diseminada, trombocitosis, síndrome de hiperviscosidad, otro no especificado púrpura trombocitopénica anormal de plaquetas, otros trastornos de la sangre no especificados, diátesis hemorrágica, la infiltración linfocítica, choque anafiláctico, amiloidosis, complejo inmune de tipo de reacción III, hipotiroidismo, hipermagnesemia, acidosis, desequilibrio electrolítico , el exceso de líquido, hipocloremia, hipovolemia, hipercloremia, hiperfosfatemia, enfermedad metabólica, deficiencia de vitaminas B, deficiencia de vitamina B₁₂, Gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol, pensamientos de suicidio trastornos, ajuste,delirio, Disminución de la libido, hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragia), edema cerebral, ataque isquémico transitorio, coma, desequilibrio del sistema nervioso autónomo, neuropatía autonómica, parálisis del nervio craneal, parálisis, paresia, aturdimiento, tronco cerebral síndrome, trastornos vasculares cerebrales, daños a las raíces nerviosas, mayor actividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos no especificados, trastornos del movimiento, otros trastornos del sistema nervioso no especificados, la inflamación de la raíz nerviosa, salivación, hipotensión, daño a la córnea, mirada fija, retinitis, escotoma, otros trastornos oculares sin especificar ( en el párpado), inflamación de la glándula lagrimal adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía, visión borrosa diversos grados (incluyendo ceguera), oído sangrado, inflamación del nervio vestibular, otros trastornos del oído no especificados, aleteo auricular, infarto de glándula adrenal infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, trastornos cardiovasculares (incluido el shock cardiogénico),torsade de pointes, Angina de pecho trastornos inestable, insuficiencia cardíaca valvular, enfermedad de la arteria coronaria, parando embolia sinusal, linfedema, palidez, policitemia miembro doloroso, vasodilatación, venas decoloración, insuficiencia venosa, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), apnea, neumotórax, atelectasis, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación, falta de tipo de respiraciónortopnea, Neumonía, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, bronquitis anormal, la hipocapnia, enfermedad pulmonar intersticial, infiltrados pulmonares, la presión en la garganta, garganta seca, aumento de la secreción en las vías respiratorias superiores, las vías respiratorias síndrome de irritación de la garganta tos superiores, la pancreatitis aguda, peritonitis, edema de lengua, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, esfínter atonía, piedras fecales, ulceración y perforación del estómago y los intestinos, hiperplasia gingival, colon enorme, la descarga desde el ano, ampollas en la boca y de garganta, dolor en la boca, periodontitis, fisura anal, cambio de hábito intestinal, dolor rectal, heces anormales, hígado, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari y hepatitis CMV, hemorragia hepática, colelitiasis, reacción de la piel, infiltraciones linfocíticas Jessner'a. síndrome mano-pie, hemorragia subcutánea, hematomas veteado ca, esclerodermia, pellets, reacción de fotosensibilidad, seborrea, sudores fríos, otras enfermedades de la piel no especificados, decoloración de la piel, ulceraciones de la piel, lesiones de la placa de la uña, rabdomiolisis, banda bólowo-disfuncional de la articulación temporomandibular, fístulas, dolor de la artritis pleural mandíbula enfermedad ósea, infección y la inflamación de la musculoesquelético y conectivo sinovial quiste tejido, irritación de la vejiga, los núcleos anormales, prostatitis, trastorno, hembra epididimitis sensibilidad en las mamas, epididimitis, dolor pélvico, ulceración de la vagina, defectos aplasia D gastroenteritis, ictiosis, la muerte (incluido súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragia en el sitio de la inyección, hernia (incluyendo hiato), alteración de la herida, inflamación, flebitis en el lugar de la inyección dolor, úlcera, irritabilidad, dolor en el pecho sin dolor del corazón, dolor causado por la introducción del catéter vascular ium, sensación de un cuerpo extraño, el deterioro de los gases en sangre en ayunas, ECG anormal (incluyendo prolongación del intervalo QT), INR anormal, la disminución del pH gástrico, aumento de la agregación plaquetaria, aumento de los niveles de troponina I, virus y serología positiva, análisis de orina anormal , reacciones de transfusión, fracturas, escalofríos, trauma facial, traumatismos articulares, quemaduras, cortes, el dolor causado por los procedimientos médicos, lesiones después de la irradiación, la activación de los macrófagos. se observaron en 40% y 8.5%, respectivamente.Efectos secundarios en pacientes con linfoma de células del manto tratado con BAC-CAP. Muy a menudo, la neumonía, trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia, disminución del apetito, neuropatía sensorial periférica, dyzestezja, neuralgia, náuseas y vómitos, diarrea, estomatitis, estreñimiento, pelo anormal, fiebre, fatiga, astenia.Común: sepsis (incluyendo shock séptico), herpes zoster (incluyendo forma diseminada, y ocular), infección por virus herpes, la infección bacteriana, la infección de la infección superior / inferior del tracto respiratorio, infección fúngica, herpes simplex, la hipersensibilidad, la hipopotasemia, la glucosa deteriorada, hiponatremia, diabetes, retención de líquidos, trastornos del sueño, neuropatía, neuropatía motora, pérdida de la conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía, neuropatía sensitiva periférica, mareos, disgeusia, neuropatía autonómica, visión anormal, trastorno de la audición (incluyendo el ruido), la fibrilación auricular del corazón ( este aurículas) arritmias, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículo izquierdo y derecho), isquemia cardiaca, disfunción ventricular, hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática, disnea, tos, hipo, sangrado de la gastrointestinal (incluyendo la mucosa) distensión abdominal, indigestión, dolor de boca y garganta, gastritis, úlceras e boca, malestar abdominal, disfagia, gastroenteritis, dolor abdominal (incluyendo dolor de estómago, los intestinos y el bazo), trastornos de la cavidad oral, hepatotoxicidad (incluyendo trastornos del hígado), comezón, inflamación, erupción, calambres muscular, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades, infección del tracto urinario, edema (incluyendo periférica), escalofríos, reacciones en el sitio de la inyección, malestar, vasodilatación, proteinograma anormal, pérdida de peso, aumento de peso. infección Poco frecuentes con hepatitis B, bronconeumonía, pancitopenia, anafilaxia, síndrome de lisis tumoral, la falta de equilibrio autónomo, vértigo, problemas de audición (sordera inclusive), trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), una síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), embolia pulmonar, neumonía, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo aguda), colitis (incluyendo la causada por bacteriasClostridium difficile), insuficiencia hepática.Diferencias significativas en el perfil de seguridad de la monoterapiabortezomib administrada por vía subcutánea en comparación con la administración intravenosa. En una fase III pacientes del ensayo que recibieron s.c. bortezomib comparación con la administración intravenosa fueron 13% menor incidencia global de tratamiento relacionados con eventos adversos toxicidad de grado 3 o superior y 5% menor incidencia de bortezomib interrupción. La incidencia global de diarrea, dolor de estómago, estómago e intestinos, debilitante infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue de aproximadamente 12-15% menor en el grupo que en la vena subcutánea. La incidencia de neuropatías toxicidad periférica de grado 3 o superior era 10% menor y la tasa de interrupción debido a neuropatías periféricas era 8% menos que en el grupo de la vena subcutánea. El 6% de los pacientes informaron efectos secundarios locales para la administración subcutánea, principalmente enrojecimiento. Estas reacciones se resolvieron en la mediana de 6 días, en 2 pacientes fue necesario ajustar la dosis. 2 (1%) pacientes tuvieron reacciones severas: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento. La frecuencia de muertes durante la terapia fue del 5% en el grupo subcutáneo y del 7% en el grupo intravenoso. Las muertes debidas a la "enfermedad progresiva" ocurrieron en el 18% en el grupo de administración subcutánea y el 9% en el grupo de administración intravenosa.Reanudación del tratamiento en pacientes con recurrencia de mieloma múltiple. En un estudio en el que 130 pacientes con mieloma múltiple en recaída se trataron de nuevo con bortezomib (pacientes previamente al menos parcialmente de responder al tratamiento con bortezomib en complejo Scheme) se informó de que, en al menos 25% de los eventos adversos (todos los grados) eran trombocitopenia (55%) neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%) y estreñimiento (28%). Neuropatía periférica de todos los grados y grado ≥3. se observaron en 40% y 8.5%, respectivamente.

Tratamiento del mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos otro programa de tratamiento). monoterapia. Un ciclo de tratamiento dura 21 días (3 semanas). Bortezomib se administra por inyección en una vena o dosis subcutánea de 1.3 mg / m² PC, 2 veces por semana durante las primeras 2 semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguidos de un período de descanso de 10 días los días 12-21. Entre dosis bortezomib debería tener al menos 72 h. Se recomienda que los pacientes con una respuesta completa confirmada reciben 2 ciclos de bortezomib.Además, se recomienda que los pacientes que responden al tratamiento que no tienen remisión completa reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con bortezomib.Adaptación de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en monoterapia. El tratamiento con bortezomib debe suspenderse al inicio de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o al inicio de cualquier efecto tóxico en la etapa hematopoyética de 4 ° grado. Esto no se aplica a la neuropatía que se describe a continuación. Después del tratamiento con toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse a una dosis del 25% menor (1.3 mg / m² pc. reducido a 1.0 mg / m² pc.; dosis 1.0 mg / m² pc. reducido a 0.7 mg / m² ud.). Si la toxicidad persiste o recurre después de la dosis más baja, se debe considerar la interrupción del tratamiento con bortezomib a menos que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos.Ajuste de dosis en caso de bdolor neuropático y / o neuropatía periférica. Los pacientes que han experimentado una neuropatía severa antes de comenzar el tratamiento pueden recibir tratamiento con bortezomib solo después de una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios. Neuropatía de grado 1 (asintomática, abolición de los reflejos tendinosos profundos o parestesia) sin dolor ni pérdida de la función, sin modificación de la dosis. Neuropatía de grado 1 con dolor o Grado 2 (síntomas moderados, que limitan las actividades complejas de la vida diaria (AVD)) - reducción de la dosis hasta 1.0 mg / m² pc. o cambiar el horario de tratamiento a 1.3 mg / m² pc. una vez a la semana. Neuropatía de grado 2 con dolor o Grado 3 (síntomas graves, que limitan las actividades cotidianas (AVD) para el cuidado personal): el tratamiento con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas tóxicos desaparezcan; después de que los síntomas de toxicidad hayan resuelto el tratamiento debe comenzar nuevamente a una velocidad reducida a 0.7 mg / m² pc. dosis, una vez a la semana. Neuropatía de grado 4 (secuelas potencialmente mortales, intervención de emergencia está indicada) y / o neuropatía autonómica grave: el medicamento debe suspenderse.Terapia de combinación con doxorrubicina liposomal pegilada. Un ciclo de tratamiento dura 21 días (3 semanas). bortezomib administrado por inyección intravenosa o subcutánea en una dosis de 1.3 mg / m² PC, 2 veces por semana durante las primeras 2 semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguidos de un período de descanso de 10 días los días 12-21. Entre la administración de dosis posteriores de bortezomib debe permitirse al menos 72 h. La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg / m² pc. en el cuarto ciclo de tratamiento con bortezomib, una infusión que dura 1 hora, después de la inyección de bortezomib. Se pueden administrar hasta 8 ciclos de terapia combinada si el paciente no tiene progresión de la enfermedad y tolera el tratamiento. Los pacientes que reciben una respuesta completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos a partir de una respuesta completa, incluso si esto requeriría tratamiento durante más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúan disminuyendo después de 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras respondan al tratamiento y sean tolerados. Para más información sobre la doxorrubicina liposomal pegilada, ver la correspondiente SmPC.Terapia de combinación con dexametasona. Un ciclo de tratamiento dura 21 días (3 semanas). Bortezomib se administra por inyección en una vena o dosis subcutánea de 1.3 mg / m² pc, 2 veces por semana durante las primeras 2 semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un intervalo libre de 10 días 12-21. Entre dosis bortezomib debe esperar al menos 72 horas. La dexametasona se administró por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, segundo, cuarto, quinto, octavo, noveno, 11 y 12 de ciclo de bortezomib. Los pacientes que responden o se estabilizan después de 4 ciclos de terapia de combinación pueden continuar el mismo tratamiento combinado durante hasta 4 ciclos adicionales. Para obtener más información sobre la dexametasona, ver la correspondiente SmPC.Ajuste de dosis en terapia de combinación. Al ajustar la dosis de bortezomib en la terapia de combinación se deben usar las recomendaciones descritas en la sección de monoterapia.Tratamiento de pacientes no tratados previamente con mieloma múltiple que no son elegibles para el trasplante de células madre hematopoyéticas. Terapia de combinación con melfalán y prednisona. Un ciclo de tratamiento dura 6 semanas. Se dan los 9 ciclos de terapia de combinación. Durante los ciclos 1-4, bortezomib se administra por inyección intravenosa o subcutánea a una dosis de 1.3 mg / m² pc., 2 veces a la semana en los días 1, 4, 8, 11., 22., 25., 29. y 32. Durante los ciclos 5-9, bortezomib se administra como una dosis intravenosa o subcutánea de 1 , 3 mg / m² pc una vez a la semana los días 1, 8, 22 y 29. Entre las dosis de bortezomibendebe tomar al menos 72 h. Derretimiento oral, en el 1 °, 2 °, 3 ° y 4 ° días de la primera semana, melfalán (9 mg / m)² pc.) y prednisona (60 mg / m² ud.).Ajuste de la dosis durante la terapia y reinicio de la terapia de combinación con melfalán y prednisona. Antes del inicio del nuevo ciclo de tratamiento, el recuento de plaquetas debe ser ≥70 x 10⁹/ l, y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1,0 x 10⁹/ L; la toxicidad no hematológica no debe exceder el grado 1 o debe alcanzar la línea de base. Si se observa el ciclo anterior durante la neutropenia prolongada, trombocitopenia de Grado 4 y trombocitopenia, que fue acompañada por sangrado - para el siguiente ciclo en cuenta la reducción de la dosis de melfalán a 25%. Si el recuento de plaquetas es ≤30 x 10⁹/ l o el recuento absoluto de neutrófilos es ≤0.75 x 10⁹/ l el día de la administración de bortezomib (que no sea el día 1) - debe suspenderse la terapia con bortezomib. Si varias dosis de bortezomib en el ciclo está en pausa (≥ 3 dosis al tomar Esquema 2 veces por semana o a una dosis ≥ 2 Régimen de dosificación semanal) - bortezomib dosis debe ser reducida por un nivel de dosis (de 1,3 mg / m² pc. hasta 1 mg / m² pc. o con 1 mg / m² pc. hasta 0.7 mg / m² ud.). Si hay una toxicidad no hematológica de grado 3 ≥ - bortezomib debe interrumpirse el tratamiento hasta que los síntomas disminuyen la toxicidad de grado 1 o alcanzan la etapa de salida; luego, el bortezomib puede reiniciarse con una reducción de dosis de un nivel de dosis (desde 1.3 mg / m² pc. hasta 1 mg / m² pc. o con 1 mg / m² pc. hasta 0.7 mg / m² ud.). En el caso de dolor neuropático, y neuropatía periférica (o) asociado / relacionado con bortezomib, para mantener y (o) ajustar la cantidad de bortezomib acuerdo con el esquema descrito anteriormente - "ajuste de la dosis en el caso del dolor neuropático, y (o) neuropatía periférica". Para obtener información adicional sobre melfalán y prednisona, consulte el SPC correspondiente.Tratamiento de pacientes no tratados previamente con mieloma múltiple que son elegibles para el trasplante de células madre hematopoyéticas (inducción de la terapia). Terapia de combinación con dexametasona. Un ciclo de tratamiento dura 21 días (3 semanas). Bortezomib se administra por inyección en una vena o dosis subcutánea de 1.3 mg / m² PC, 2 veces por semana durante las primeras 2 semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguidos de un período de descanso de 10 días los días 12-21. Entre dosis bortezomib debe esperar al menos 72 horas. La dexametasona se administró por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11. El ciclo de bortezomib. Se dan cuatro ciclos de terapia de combinación.Terapia de combinación con dexametasona y talidomida. Un ciclo de tratamiento dura 28 días (4 semanas). Bortezomib se administra por inyección en una vena o dosis subcutánea de 1.3 mg / m² PC, 2 veces a la semana durante las primeras 2 semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un período de descanso en los días 12 a 28. Entre dosis bortezomib debe esperar al menos 72 horas. La dexametasona se administró por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11. El ciclo de bortezomib. La talidomida se administra por vía oral a una dosis de 50 mg al día en los días 1 a 14. y si la dosis es tolerada, entonces se aumenta a 100 mg al día en los días 15 a 28 y luego a 200 mg al día desde el ciclo 2. Se administran 4 ciclos de terapia de combinación. Se recomienda que los pacientes con una respuesta parcial reciban 2 ciclos adicionales.Ajuste de dosis en pacientes elegibles para trasplante. Si es necesario ajustar la dosis de bortezomib a causa de la neuropatía, para mantener y (o) ajustar la cantidad de bortezomib acuerdo con el esquema descrito anteriormente - "ajuste de la dosis en el caso del dolor neuropático, y (o) neuropatía periférica". Además, cuando bortezomib se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, se debe considerar una reducción correspondiente en la dosis de estos fármacos en el caso de toxicidad de acuerdo con instrucciones del SPC apropiado.Tratamiento de pacientes sin tratamiento previo con linfoma de células del manto (MCL). Terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP). Un ciclo de tratamiento dura 21 días (3 semanas). Bortezomib se administra por inyección intravenosa a una dosis de 1,3 mg / m² pc. 2 veces a la semana durante las primeras 2 semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un intervalo libre de 10 días 12-21.Entre dosis bortezomib debería tener al menos 72 h. Se recomienda que el bortezomib 6 ciclos, mientras que los pacientes con ciclo de respuesta confirmado 6 puede además dos ciclos de bortezomib. Los siguientes fármacos se administran por vía intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas: rituximab 375 mg / m² pc., ciclofosfamida en una dosis de 750 mg / m² pc. y doxorrubicina a una dosis de 50 mg / m² pc. La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg / m² pc. en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib.Ajuste de la dosis cuando se trata a pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente. Antes de iniciar un nuevo ciclo de la cuenta de plaquetas terapéutica debe ser ≥100 000 / ml, y recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 / ml; el recuento de plaquetas debe ser ≥75,000 / μl en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro de bazo; concentración de hemoglobina ≥8 g / dl; la toxicidad no hematológica no debe exceder el grado 1 o debe alcanzar la línea de base. Si la neutropenia de grado es ≥3. con fiebre, neutropenia de grado 4 que dura más de siete días, el recuento de plaquetas <10 000 / ml - detener el tratamiento con bortezomib durante dos semanas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se ≥750 / ml y el recuento de plaquetas ≥25000 / ml; si, después de suspender el uso de bortezomib, la toxicidad no disminuirá bortezomib permanente debe suspenderse; donde toxicidad persiste por ejemplo. el paciente tiene un recuento absoluto de neutrófilos ≥750 / ml y el recuento de plaquetas ≥25000 / ml, bortezomib se puede administrar a empezar de nuevo con la reducción de un nivel de dosis (de 1,3 mg / m² pc. hasta 1 mg / m² pc. o con 1 mg / m² pc. hasta 0.7 mg / m² ud.). Si el número de plaquetas en el estudio morfológico de <25.000 ml o recuento absoluto de neutrófilos de <750 ml en bortezomib dosis (que no sea el día 1) - se debe detener la terapia con bortezomib. Si hay un grado de toxicidad no hematológica ≥3 considerado como bortezomib - bortezomib debe interrumpirse el tratamiento hasta que los síntomas disminuyen el grado de toxicidad 2 o inferior, de inicio a continuación, bortezomib se puede administrar de nuevo con la reducción de un nivel de dosis (de 1,3 mg / m² pc. hasta 1 mg / m² pc. o con 1 mg / m² pc. hasta 0.7 mg / m² ud.). En el caso de dolor neuropático, y neuropatía periférica (o) asociado / relacionado con bortezomib, para mantener y (o) bortezomib ajustar la cantidad de acuerdo con el esquema descrito anteriormente - "ajuste de la dosis en el caso del dolor neuropático, y (o) neuropatía periférica". Además, cuando bortezomib se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, se debe considerar una reducción correspondiente en la dosis de estos fármacos en el caso de toxicidad de acuerdo con instrucciones del SPC apropiado.Grupos especiales de pacientes. Pacientes ancianos. No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en pacientes> 65 años de edad con mieloma múltiple o con linfoma de células de recubrimiento. No hay estudios sobre el uso de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratados previamente que son elegibles para citostáticos altas dosis de quimioterapia en combinación con el trasplante de células madre hematopoyéticas - por lo que no se puede desarrollar una serie de recomendaciones de dosificación para esta población. En un estudio en pacientes con linfoma de células del manto previamente no tratado, el 42,9% de los pacientes que recibieron bortezomib fueron de 65-74 años, y el 10,4% eran al menos 75 años. En el segundo grupo de pacientes, tanto BzR-CAP como R-CHOP fueron menos bien tolerados.Disfunción hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. En pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, el tratamiento bortezomib se debe iniciar a una dosis reducida, es decir. 0,7 mg / m² pc. durante el primer ciclo de terapia, se debe considerar un aumento de dosis de hasta 1.0 mg / m dependiendo de la tolerancia del paciente² PC, o una reducción adicional de la dosis a 0.5 mg / m² pc.Alteración de la función renal. Los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (CCr> 20 ml / min) no necesitan ajustar la dosis. No se sabe si la farmacocinética de bortezomib se altera en pacientes en diálisis (CCR <20 ml / min), con insuficiencia renal grave; Debido a que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después de la diálisis.Niños y adolescentes. No existen datos sobre la seguridad y eficacia de bortezomib en niños y adolescentes <18 años.Método de administración. Inyección intravenosa. La solución diluida debe administrarse como una inyección intravenosa en bolo de una duración de 3-5 s, la vena periférica o por un acceso venoso central, y el catéter venoso debe ser enjuagado con una solución de NaCl (0,9%).Inyección subcutánea. La solución diluida debe administrarse por inyección subcutánea en el muslo (derecha o izquierda) o barriga (derecha o izquierda). La solución debe inyectarse debajo de la piel en un ángulo de 45-90 grados. Los lados deben cambiarse durante las inyecciones posteriores. En el caso de una reacción local después de la inyección subcutánea, se administra preferiblemente por vía subcutánea solución bortezomib de concentración más baja, o el cambio en la administración intravenosa. Cuando bortezomib se administra en combinación con otros medicamentos, consulte las instrucciones para la administración en el SmPC apropiado.