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Tratamiento del cáncer medular de tiroides agresivo y sintomático, inoperable, localmente avanzado o metastásico. En pacientes que no han detectado una mutación RET u obtenido un resultado negativo, es posible lograr una menor efectividad del fármaco, esto se debe considerar antes de decidir tratar al paciente.

1 tabl POWL. contiene 100 mg o 300 mg de vandetanib.

Un medicamento contra el cáncer, un inhibidor de proteína quinasa. El vandetanib es un potente inhibidor de la segunda receptor para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2), también conocido como receptor KDR, factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) y la tirosina quinasa RET. Vandetanib es también menos que un inhibidor micromolar del receptor de la tirosina cinasa del tercer factor de crecimiento endotelial. Inhibe la migración estimulada por VEGF, la proliferación y la supervivencia de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos en modelos de angiogénesisin vitro. Además, inhibe las tirosina quinasas receptoras de EGF estimuladas por EGF en células tumorales y células endoteliales. Vandetanib inhibe la proliferación celular dependiente de EGFR y la supervivencia celularin vitro. También inhibe la RET "salvaje" y la mayoría de las formas mutadas y activadas de RET e inhibe significativamente la proliferación de líneas celulares de cáncer de tiroides medular (RRT)in vitro. Wandetanib usóin vivo causó una reducción de la angiogénesis inducida por las células tumorales, disminución de la permeabilidad vascular, la densidad de microvasos tumor y el crecimiento tumoral y la reducción del tumor en una variedad de modelos de xenoinjerto de tumor humano en ratones atímicos. Vandetanib también inhibió el crecimiento de tumores de xenoinjerto de RRTin vivo. El mecanismo exacto de acción de vandetanib en RRT localmente avanzado o metastásico es desconocido. Después de la administración oral, vandetanib se absorbe lentamente con C_máxgeneralmente se logra en el período de 4 -10 h después del ingreso (mediana - 6 h). Fármaco se acumula en el cuerpo claros 8 veces esta concentración después de dosis repetidas, un estado estacionario se alcanza después de aprox. 2 meses. Vandetanib une a la albúmina de suero humano y glicoproteína 1-alfa ácido, en el que las condiciones dein vitro la unión a las proteínas es aproximadamente del 90%. Después de la administración oral, el fármaco inalterado y sus metabolitos, vandetanib N-óxido y N-desmetil vandetanib, se detectaron en el plasma, la orina y las heces. El conjugado glucurónido era solo un metabolito menor encontrado en las excretas. N-demetylowandetanib se produce principalmente por el CYP3A4 y la enzima wandetanibu N-óxido de monooxigenasa que contiene flavina (FMO3 y FM01). T_0,5 en plasma es de aproximadamente 19 días. Después de una dosis única, el 69% de la dosis se excretó dentro de los 21 días, incluido el 44% en las heces y el 25% en la orina.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de los excipientes. Síndrome congénito de intervalo QTc largo. Pacientes con un intervalo QTc superior a 480 ms. Uso concomitante con los siguientes medicamentos que también se sabe que prolongan el intervalo QTc y (o) inducen el síndromeTorsades de pointes: Arsénico, cisaprida, eritromicina administra por vía intravenosa, toremifeno, mizolastina, moxifloxacina, antiarrítmicos de clase IA y III. Lactancia materna.

En vista de los posibles riesgos asociados con wandetanibu es esencial el uso del tratamiento farmacológico se limitó a pacientes que realmente lo necesitan, es decir. Para los pacientes sintomáticos con un curso agresivo. Una única enfermedad sintomática o solo progresiva no es una indicación suficiente para la implementación del tratamiento con vandetanib. El ritmo de cambio de los niveles de los biomarcadores, tales como calcitonina (CTN) y (o) el antígeno carcinoembrionario (CEA), y la tasa de cambio en el volumen del tumor determinado durante la observación cuidadosa del paciente puede ayudar no sólo en la selección de pacientes realmente en necesidad de tratamiento, sino que también puede ayudar a identificar inicio óptimo del tratamiento con vandetanib. El uso de 300 mg de vandetanib se asocia con una prolongación del QTc significativa y dependiente del fármaco (media de 28 ms, mediana de 35 ms). La aparición de los primeros eventos de prolongación QTc se encontró con mayor frecuencia en los primeros 3 meses.tratamiento, pero también después de este tiempo fueron encontrados por primera vez. T_0,5 vandetanib (19 días) hace que la evaluación del tiempo de ocurrencia de la prolongación del QTc sea particularmente problemática. Riesgo de ocurrenciaTorsades de pointes puede aumentar en pacientes con desequilibrio electrolítico. Vandetanib no debe iniciarse en pacientes cuya duración de QTc en el electrocardiograma es superior a 480 ms. Wandetanib no debe usarse en pacientes con torsades de pointes en una entrevista, a menos que todos los factores de riesgo que conducen aTorsades de pointes ellos han sido corregidos No se han realizado estudios sobre el uso de vandetanib en pacientes con arritmia ventricular o un infarto de miocardio reciente. Se debe realizar ECG, se deben determinar los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio y los niveles de hormona estimulante del tiroides (TSH) deben iniciarse a las 1, 3, 6 y 12 semanas después del inicio del tratamiento y luego cada 3 meses durante al menos un año después del tratamiento. Dicho régimen debe utilizarse en el período posterior a la reducción de la dosis debido a la prolongación del intervalo QTc y después de la interrupción del uso durante más de 2 semanas. Se deben realizar ECG y análisis de sangre cuando haya una indicación clínica durante y después del tratamiento. Se debe continuar la monitorización frecuente de los intervalos QT en el ECG. El potasio sérico debe mantenerse a 4 mEq / L o más. La concentración de magnesio y calcio en el suero debe mantenerse dentro del rango normal para reducir el riesgo de prolongación del intervalo QT en el ECG. Se requiere un control adicional de QTc, concentraciones de electrolitos y función renal, especialmente en el caso de diarrea y / o empeoramiento de diarrea / deshidratación, en el caso de desequilibrio electrolítico, disfunción renal. Si la prolongación del intervalo QTc se mantiene hasta 500 ms o más, es aconsejable consultar a un cardiólogo. Si el intervalo QTc aumenta significativamente pero persiste por debajo de 500 ms, consulte a un cardiólogo. El uso de vandetanib simultáneamente con medicamentos que prolongan el intervalo QTc en el ECG está contraindicado o no se recomienda. No se recomienda el uso concomitante de vandetanib y ondansetron. Los pacientes con un solo ECG corregido QTc ≥500 ms deben suspender vandetanib. Tomar el medicamento puede reanudarse con una dosis reducida después del regreso confirmado de la duración del QTc al valor antes del tratamiento y corrigiendo el posible desequilibrio electrolítico. Se debe considerar la posibilidad de un síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) para cualquier paciente que use vandetanib en casos de convulsiones, cefalea, alteraciones visuales, confusión o trastornos mentales. En pacientes con una mutación RET, la eficacia del tratamiento con vandetanib puede verse reducida, y la relación beneficio / riesgo en este grupo de pacientes puede ser diferente que en el grupo de RET mutante. En pacientes con un estado de mutación, la decisión de tratar vandetanib en un paciente dado debe considerarse cuidadosamente debido al riesgo de un tratamiento menos efectivo. Por esta razón, se recomienda probar la mutación RET. Al determinar el estado de la mutación RET, las muestras de tejido deben tomarse tanto como sea posible cuando se inicia el tratamiento en lugar de diagnosticar. Si las reacciones cutáneas tratadas con vandetanib son leves a moderadas, puede ser suficiente el alivio sintomático, la reducción de la dosis o la interrupción. Las reacciones cutáneas graves (como el síndrome de Stevens-Johnson) pueden requerir el uso de glucocorticoides de acción general y la interrupción completa de vandetanib. Se debe tener precaución cuando se expone a la luz solar mediante el uso de ropa protectora y / o protección solar debido al riesgo de reacciones fototóxicas. En caso de diarrea, se recomienda el uso de agentes antidiarreicos estándar; El intervalo QTc y los electrolitos séricos se deben controlar con mayor frecuencia. En caso de diarrea severa (CTCAE grados 3-4), vandetanib debe suspenderse hasta que la diarrea persista. Después de resolver o disminuir la gravedad de la diarrea, se debe reanudar el tratamiento con una dosis reducida del medicamento. Debido al riesgo de hemorragia intracraneal, vandetanib se debe usar con precaución en pacientes con metástasis cerebrales.En pacientes que desarrollan insuficiencia cardíaca, puede ser necesario suspender el tratamiento de manera temporal o completa. La insuficiencia cardíaca puede ser irreversible y persistir después de la interrupción de vandetanib. En algunos casos, ocurrió la muerte. Debido al riesgo de hipertensión (incluida la crisis hipertensiva), los pacientes deben controlarse y controlarse adecuadamente. Si la presión arterial alta no puede ser controlado adecuadamente con la medicación, el tratamiento no debe reiniciarse hasta vandetanib es la hipertensión clínicamente controlada. Una reducción de dosis puede ser necesaria. Vandetanib no se recomienda para uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica de 1,5 veces el LSN), porque sólo hay datos limitados en estos pacientes, y la seguridad y eficacia del tratamiento no han sido determinadas. Se recomienda el monitoreo periódico de la actividad de ALT. Si los síntomas de las vías respiratorias (por ejemplo. Dificultad para respirar, tos y fiebre), el tratamiento con vandetanib se debe suspender inmediatamente y apropiadas investigaciones. Si se encuentra enfermedad pulmonar intersticial, vandetanib debe suspenderse y debe iniciarse el tratamiento médico apropiado. Beneficios de pacientes wandetanibu, pacientes cuyo suero calcitonina es inferior a 500 pg / ml no se han definido y por lo tanto utilizar en este grupo de pacientes deberá considerarse cuidadosamente a causa de los posibles riesgos asociados con el tratamiento con vandetanib. Todos los prescriptores deben leer la información y las pautas del médico para el tratamiento. El médico debe discutir con el paciente los riesgos asociados con el tratamiento con el paciente y pasar la tarjeta de alerta. La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas - vandetanib no está indicado para uso en niños y adolescentes.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante al menos 4 meses. Después de la última dosis. La droga tiene un impacto significativo en todas las etapas de la reproducción en ratas hembras. Si se utiliza vandetanib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con vandetanib, debe ser advertido sobre la posibilidad de defectos de nacimiento o el riesgo de aborto involuntario. El uso en mujeres embarazadas puede continuar sólo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo para el niño. Durante la terapia con vandetanib, la lactancia está contraindicada. En ratas, vandetanib no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina, pero perjudica la fertilidad de la hembra.

Muy a menudo, la inflamación de la mucosa de la nasofaringe, bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, disminución del apetito, hipocalcemia, insomnio, depresión, dolor de cabeza, parestesia, disestesia, mareos, visión borrosa, los cambios estructurales de la córnea (incluyendo depósitos córneas u opacidad corneal), prolongación del intervalo QTc en el ECG, hipertensión, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, dispepsia, reacciones de hipersensibilidad, erupción y otras reacciones de la piel (incluyendo el acné, piel seca, dermatitis, prurito ), cambios en las uñas, proteinuria, cálculos renales, astenia, fatiga, dolor, hinchazón. Común: neumonía, sepsis, la gripe, la cistitis, la sinusitis, laringitis, foliculitis, forúnculos, infecciones por hongos, pielonefritis, hipotiroidismo, hipopotasemia, hipercalcemia, hiperglucemia, deshidratación, hiponatremia, inquietud, ansiedad, temblor , letargo, pérdida de conciencia, alteración del equilibrio, alteración del gusto, visión borrosa, el efecto "halo", flashes, glaucoma, conjuntivitis, ojo seco, queratopatía, crisis hipertensiva, trastornos vasculares cerebrales isquémicos, epistaxis, hemoptisis, neumonía, colitis, sequedad de boca, estomatitis, alteración de la deglución, estreñimiento, gastritis, sangrado gastrointestinal, el montaje de la vesícula biliar de eritrodisestesia palmar planar, alopecia, disuria, hematuria, insuficiencia renal, polaquiuria , presión de la vejiga, fiebre, con aumento de ALT sérico y AST, pérdida de peso, aumento de la creatinina en la sangre.apendicitis Poco frecuentes, infección por estafilococos, diverticulitis, celulitis, abscesos de la pared abdominal, la malnutrición, convulsiones, clonus, edema cerebral, cataratas, alteraciones de la acomodación del ojo, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, la frecuencia cardiaca y ritmo cardiaco, la realización, arritmia ventricular, paro cardíaco, insuficiencia respiratoria, neumonía por aspiración, pancreatitis, peritonitis, obstrucción intestinal, perforación intestinal, incontinencia, dermatitis bullosa, cromaturia (orina), anuria, alteración de la cicatrización, aumento de la hemoglobina, aumento en la actividad de la amilasa sérica En pacientes que usan vandetanib como monoterapia, casos como:Torsades depointes, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, enfermedad pulmonar intersticial y el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES). Se espera que estos efectos secundarios sean poco comunes en pacientes que reciben vandetanib en el tratamiento del cáncer de tiroides medular. Los pacientes que usan vandetanib en el tratamiento del cáncer medular de tiroides a menudo tienen trastornos oculares, como visión borrosa. Los estudios que utilizaron una lámpara de hendidura revelaron opacidades corneales en pacientes tratados; sin embargo, no se requiere un examen de rutina con un tubo de diafragma en pacientes que usan vandetanib. Dependiendo del tiempo de exposición, la mediana del nivel de hemoglobina en los pacientes tratados con vandetanib aumentado en 0,5-1,5 g / dl en comparación con la línea base.

Adultos. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del carcinoma medular de tiroides y en la realización de la terapia con medicamentos contra el cáncer, así como experiencia en la interpretación de ECG. Solo se permite prescribir una cantidad suficiente de medicamento para un ciclo de tratamiento. Para proporcionarle al paciente otra porción del medicamento, se requiere una nueva receta. La dosis recomendada es de 1 tabl. 300 mg una vez al día, tomados durante o entre comidas, a la misma hora todos los días. Si olvida la dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. Si quedan menos de 12 horas antes de tomar la siguiente dosis, no tome la dosis olvidada. No tome una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada. Vandetanib puede usarse siempre que los beneficios del tratamiento sean evidentes en pacientes con cáncer de tiroides medular. Antes del tratamiento, es necesaria una evaluación cuidadosa del intervalo QTc en ECG. En el caso de CTCAE de grado 3 o mayor toxicidad o prolongar el intervalo QT (ECG) debería ser al menos interrumpir temporalmente el uso wandetanibu, y cuando la toxicidad han desaparecido o se mejorará para el nivel de la primera escala CTCAE reanudar su uso a una dosis reducida . Si es necesario, una dosis diaria de 300 mg puede reducirse a 200 mg o hasta 100 mg. La condición del paciente debe controlarse adecuadamente. Debido a la T de 19 días_0,5 los medicamentos, los efectos secundarios, incluido el intervalo QTc prolongado, pueden no desaparecer en un corto tiempo. No es necesario cambiar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de vandetanib en pacientes mayores de 75 años con cáncer medular de tiroides. En pacientes con insuficiencia renal leve, no se requiere un ajuste de dosis inicial. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con problemas renales moderados o graves. están disponibles datos limitados para la dosis de aplicación de 300 mg en sujetos con insuficiencia renal moderada: en 5 de 6 pacientes la dosis tuvo que ser reducido a 200 mg. Aunque la reducción de la dosis inicial de 200 mg en sujetos con una dosis segura y eficaz insuficiencia renal moderada de 200 mg no especificados. Vandetanib no se recomienda para uso en pacientes con deterioro de la función hepática (niveles de bilirrubina más alta que 1,5 veces la ULN). No se requiere un cambio en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Para los pacientes que tienen dificultad para tragar, la tableta puede disolverse en medio vaso de agua sin gas. No use otros líquidos. Vierta la tableta en agua, no la aplaste, revuelva hasta que se disuelva (aproximadamente 10 minutos) y tómela de inmediato.Cualquier residuo en el vaso debe mezclarse con medio vaso de agua y beberse. El líquido también se puede administrar a través de un tubo nasogástrico o de gastrostomía.