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Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (ALL) en pacientes pediátricos con enfermedad en recaída o refractario después de al menos dos ciclos estándar anteriores, y cuando no hay otras opciones para predecir la respuesta a largo plazo. La eficacia y la seguridad se evaluaron en estudios en pacientes ≤ 21 años de edad en el primer diagnóstico.

1 vial contiene 20 mg de clofarabina. El medicamento contiene cloruro de sodio (180 mg en 1 vial).

Anti-metabolite purine nucleoside. Se cree que los resultados de la actividad antitumoral de los tres mecanismos: inhibición de la ADN polimerasa α que la síntesis de ADN elongación de la cadena de detención y el ADN (o) / reparación; inhibición de la ribonucleótido reductasa junto con la reducción de los desoxirribonucleósidos trifosfatos celulares; alteración de la integridad de la membrana mitocondrial con la liberación de citocromo C y otros factores proapoptóticos conducen a la muerte celular programada incluso en el caso de células que no se dividen. investigaciónin vitro demostraron que la clofarabina inhibe el crecimiento celular y es citotóxica para varias células tumorales hematológicas y sólidas que proliferan rápidamente. También tiene un efecto sobre los linfocitos y macrófagos inactivos. Además, clofarabina retrasa el crecimiento tumoral y en algunos casos causa regresión tumoral en varios tumores humanos y de ratón trasplantados en ratones. La farmacocinética de la droga depende del peso corporal. El medicamento se excreta del cuerpo como resultado de la excreción renal combinada y la excreción extrarenal. Después de 24 horas, aproximadamente el 60% de la dosis se excreta sin cambios en la orina.

Hipersensibilidad a clofarabina o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia renal o hepática severa. Debe dejar de amamantar antes, durante o después del tratamiento.

Los pacientes sometidos a tratamiento con clofarabina deben ser estrechamente monitorizados siguientes parámetros: Examinar periódicamente el recuento sanguíneo completo y recuento de plaquetas, con mayor frecuencia en pacientes que desarrollen citopenias; función renal y hepática antes, durante y después del tratamiento (el fármaco debe suspenderse inmediatamente si se observa un aumento significativo de creatinina o bilirrubina); valores de parámetros respiratorios, presión sanguínea, balance hídrico y peso corporal durante el tratamiento e inmediatamente después del período de 5 días de administración de clofarabina. Supresión de médula ósea debe esperarse; se han notificado casos de supresión grave de la médula ósea, también con neutropenia, anemia y trombocitopenia. En los ensayos clínicos al comienzo del tratamiento, la mayoría de los pacientes presentaban un deterioro hematológico como signo de leucemia. Estos pacientes están en un mayor riesgo de infecciones graves oportunistas, incluyendo sepsis grave, que puede conducir a la muerte debido a un trastorno antes que resulta en una reducción de la resistencia y neutropenia prolongada, lo que puede ser el resultado de la clofarabina. Los pacientes deben controlarse para detectar signos y síntomas de infecciones y, si es necesario, el tratamiento debe iniciarse inmediatamente. Los pacientes tratados con clofarabina deben ser evaluados y monitoreados signos y síntomas del síndrome de lisis tumoral y la liberación de citoquinas (por ejemplo. Taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que se puede convertir en el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) / síndrome de fuga capilar o trastorno funciones del órgano. Si se anticipa hiperuricemia (descomposición del tumor), se debe considerar el uso profiláctico de alopurinol. Para reducir los efectos de la descomposición tumoral y otros eventos, los pacientes deben recibir líquidos por vía intravenosa durante todo el período de 5 días de tratamiento con clofarabina. Corticosteroides profilácticos (p. Ej., Hidrocortisona a una dosis de 100 mg / m² desde el día 1 hasta el día 3) puede prevenir los signos y síntomas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) o síndrome de fuga capilar.Clofarabina se debe suspender inmediatamente en caso de signos o síntomas de síndrome de fuga SIRS / capilar o disfunción orgánica sustancial y tratamiento de soporte adecuado tempranas. Además, el tratamiento con clofarabina debe interrumpirse si se desarrolla hipotensión dentro de los 5 días de la administración (independientemente de la causa). Además clofarabina, generalmente a una dosis más baja, puede ser considerado cuando los pacientes se estabilizan y los parámetros de salida de la reconstitución de las funciones de órganos. Durante el tratamiento con clofarabina, los pacientes con enfermedades cardíacas y los pacientes que toman medicamentos que afectan la presión arterial o la función cardíaca deben ser monitoreados de cerca. No hay ensayos clínicos en niños y adolescentes con insuficiencia renal (creatinina sérica ≥2 x LSN para la edad) - se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Deben evitarse, especialmente durante la clofarabina 5 días, el uso combinado de fármacos nefrotóxicos y se excreta por la secreción tubular renal; debes usar drogas que no tengan efectos nefrotóxicos. Debido al riesgo de vómitos y diarrea, el paciente debe aplicar medidas apropiadas para prevenir la deshidratación. Los pacientes deben ser instruidos para ver a un médico si se sienten mareados, desmayos o reducción de la producción de orina. El uso profiláctico de antieméticos debe ser considerado. No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica> 1,5 x LSN además de AST y ALT> 5 x LSN) - debe utilizarse con precaución clofarabina en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Siempre que sea posible, se debe evitar la administración conjunta de medicamentos hepatotóxicos. Si se produce toxicidad hematológica y neutropenia de grado 4 (ANC <0.5 x 10⁹/ l) durante ≥ 4 semanas, reduzca la dosis en un 25% en el próximo ciclo. Clofarabina debe interrumpirse si un tercero si experimenta síntomas de toxicidad no hematológica grave (toxicidad de grado 3 NCI CTC), los síntomas de toxicidad grave que no desaparece dentro de 14 días (excluyendo náuseas y vómitos) o toxicidad no hematológica y que amenaza la vida no infecciosa o discapacidad (toxicidad de grado 4 según NCI CTC). En los pacientes que previamente han trasplantados con trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) después del tratamiento con clofarabina (40 mg / m²) en combinación con etopósido (100 mg / m)²) y ciclofosfamida (440 mg / m)²) puede haber un mayor riesgo de hepatotoxicidad sugestiva de enfermedad venooclusiva hepática. Se han notificado eventos hepatotóxicos graves en niños con leucemia aguda recurrente o refractaria. Actualmente, se dispone de datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de clofarabina administrada durante más de 3 ciclos de tratamiento. 1 formulación vial contiene 180 mg de cloruro de sodio, que corresponde a 3,08 mmol (o 70,77 mg) y sodio debe ser tomado en consideración para los pacientes en dieta controlada de sodio.

No hay datos sobre el uso de clofarabine en mujeres embarazadas. Se presume que la clofarabina utilizada durante el embarazo puede causar defectos de nacimiento graves. No debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, si esto no es absolutamente necesario (es decir., Sólo cuando los beneficios potenciales superan los riesgos para la madre al feto). No se sabe si la clofarabina o sus metabolitos se secretan en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en la alimentación de los lactantes alimentados con leche materna debe ser detenido antes, durante y después del tratamiento con clofarabina. Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos efectivos. Se han observado efectos tóxicos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos en animales; se desconoce el efecto del tratamiento con clofarabina sobre la fertilidad en humanos; el médico debe discutir con el paciente la planificación de tener descendencia.

Muy frecuentes: neutropenia febril (35%), la ansiedad (12%), cefalea (24%), rubor (11%), vómitos (59%), náuseas (61%), diarrea (20%), fatiga ( 14%), fiebre (19%), mucositis (11%), un eritrodisestesia palmar plantar (15%), el prurito (20%).Común: choque séptico, sepsis, bacteriemia, neumonía, herpes zoster, herpes, aftas boca, síndrome de lisis tumoral, la neutropenia, la hipersensibilidad, la anorexia, disminución del apetito, deshidratación, agitación, ansiedad, alteración del estado mental, somnolencia, neuropatía periférica, parestesia, mareos, temblores, pérdida, derrame pericárdico, taquicardia, hipotensión, síndrome de fuga capilar, hematoma, insuficiencia respiratoria, hemorragia de la nariz, falta de aliento, respiración rápida, tos, sangrado de la boca, sangrado de las encías, hemoptisis, dolor abdominal de la audición, la inflamación mucosa oral, dolor abdominal superior, dolor rectal, ulceración de la mucosa oral, hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad venooclusiva hepática, aumento de ALT y AST, el síndrome de insuficiencia multiorgánica inflamatoria sistémica reacción, dolor de cabeza, escalofríos, irritabilidad, edema, edema periférico, sensación caliente, sensación de malestar, erupción maculopapular, hematomas, eritema, erupción pruriginosa, exfoliación de la piel, erupción generalizada, alopecia, hiperpigmentación de la piel, eritema generalizado, erupción eritematosa, piel seca, sudoración excesiva, dolor en las extremidades, dolor muscular, dolor de huesos, dolor en la pared torácica, artralgia, dolor de cuello y espalda, hematuria, pérdida de peso, trauma. Desconocido: colitis causada porClostridium difficile, Pancreatitis, amilasa y lipasa elevados niveles, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis neutropénica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica epidérmica tóxica.
El trastornos hematología más común observado en pacientes tratados con clofarabina incluyen anemia (83,3%), leucopenia (87,7%); linfopenia (82,3%), neutropenia (63,7%) y trombocitopenia (80,7%); la mayoría de estos efectos secundarios fueron ≥ 3 grados. Antes del tratamiento con clofarabina, el 48% de los pacientes tenían una o más infecciones. Después del tratamiento con clofarabina, el 83% de los pacientes tenían al menos una infección, incluidas infecciones fúngicas, virales y bacterianas; 18,3% se consideraron relacionados con la clofarabina de los cuales catéter infección relacionada (1 Event), sepsis (2 eventos) y choque séptico (2 eventos; 1 paciente falleció) se consideraron significativos. El síntoma más común de la toxicidad renal en niños fueron elevados de creatinina sérica (en el 8% de los pacientes experimentaron un aumento de la creatinina sérica de grado 3 ó 4); signos de nefrotoxicidad puede aumentar debido a agentes nefrotóxicos, de lisis tumoral, y lisis tumoral acompañados por niveles elevados de ácido úrico. Seis eventos del hígado y el tracto biliar se consideraron relacionados con la clofarabina, de los cuales el principal colecistitis considerado aguda (1 Event), colelitiasis (1 Event), el daño a la hepato celular (1 evento; paciente falleció), hiperbilirrubinemia (1 evento: el paciente suspendió el tratamiento); 2 casos de enfermedad venooclusiva (VOD). síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de fuga capilar (signos y síntomas asociados con la liberación de citoquinas, por ejemplo. taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar) se informó en 5% de los casos. Casos de inflamación intestinal, incluyendo colitis neutropénica o colitis inducidaC. difficile más a menudo ocurrió dentro de los 30 días de tratamiento y en el caso del uso combinado de quimioterapia. Tres pacientes murieron como consecuencia de los siguientes eventos adversos considerados como relacionados con el tratamiento con clofarabina: insuficiencia respiratoria, daño a las células del hígado y el síndrome de fuga capilar (1 persona), sepsis y fallo multiorgánico (1 persona), y el choque séptico y fallo multiorgánico (1 persona).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda. La información actual es insuficiente para determinar la seguridad y eficacia de clofarabina en pacientes adultos (incluidos pacientes de edad avanzada). Niños y adolescentes: la dosis recomendada es de 52 mg / m² pc. administrado como una infusión intravenosa que dura 2 horas por día durante 5 días consecutivos. La superficie del cuerpo debe calcularse utilizando la altura y el peso real del paciente antes del inicio de cada ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento deben repetirse cada 2 a 6 semanas.(contando desde el primer día del ciclo anterior) después de la restauración de la hematopoyesis normal (es decir ANC ≥0.75 × 10⁹/ l) y regresar a los parámetros iniciales de la función del órgano. Es posible reducir la dosis en un 25% en pacientes con alta toxicidad. La experiencia actual con pacientes que reciben más de 3 ciclos de tratamiento es limitada. En la mayoría de los pacientes que responden a la terapia con clofarabina, la respuesta se obtiene después de 1 o 2 ciclos de tratamiento. Después de 2 ciclos de tratamiento, los beneficios potenciales y los riesgos asociados con la continuación del tratamiento deben evaluarse en pacientes que no muestran mejoría hematológica y / o clínica. En niños sobre el mes <20 kg con el fin de reducir los síntomas de la ansiedad y la irritabilidad, y para evitar el pico no deseado clofarabina concentración en cuenta la extensión del tiempo de infusión de> 2 h no los datos sobre la farmacocinética, seguridad y eficacia de la clofarabina en lactantes.; se debe determinar una dosis segura y efectiva recomendada en estos pacientes (<1 año). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 - <60 ml / min), la dosis debe reducirse a la mitad.Reducción de la dosis en pacientes con toxicidad hematológica:. Si el ANC no mejora dentro de las 6 semanas desde el inicio del ciclo, con el fin de determinar la enfermedad refractaria al tratamiento se debe realizar la aspiración / biopsia de médula ósea. Si la leucemia persistente no es evidente, a continuación, después ANC reducción de la dosis ≥0,75 x 109 / l para el siguiente ciclo de 25%. Si hay más de 4 semanas después del comienzo del último ciclo, el ANC será menor a 0.5 × 10⁹/ l, se recomienda reducir la dosis en el siguiente ciclo en un 25%.Reducción de la dosis en pacientes con toxicidad no hematológica. Infecciones: si se produce una infección clínicamente significativa, la clofarabina puede suspenderse hasta que se haya logrado la infección clínica. Entonces el tratamiento puede reanudarse a dosis completa. En caso de otra infección clínicamente significativa, el tratamiento con clofarabina debe suspenderse hasta que se controle la infección clínica y luego reanudarse a una dosis reducida en un 25%. Los eventos no asociados con la infección: si experimenta uno o más graves toxicidades de grado 3 (NCI CTC, además de náuseas y vómitos), el tratamiento debe retrasarse hasta que la toxicidad de los parámetros de línea de base o al punto en que ya no tóxico es pesada y los beneficios potenciales de la continuación de la terapia con clofarabina superan los riesgos. Se recomienda administrar clofarabina a una dosis reducida en un 25%. Si un segundo toxicidad grave, el tratamiento debe ser retrasado hasta que la toxicidad a los parámetros de línea de base o al punto en que tales efectos tóxicos ya no son severos y el beneficio potencial de un tratamiento continuado con clofarabina mayor que el riesgo. Se recomienda administrar clofarabina a una dosis reducida en un 25% adicional. Si el tercer toxicidad severa tiempo que no remite dentro de los 14 días (ver más arriba para las exclusiones), o la toxicidad pondrá en peligro la vida o la causa de mal funcionamiento (toxicidad de grado 4 de acuerdo con el NCI CTC, el tratamiento debe interrumpirse clofarabina.
El producto debe administrarse como una infusión intravenosa a pesar del hecho de que en ensayos clínicos en curso el medicamento se administra a través de un catéter insertado en la vena central. La preparación no se debe mezclar o administrar simultáneamente en el mismo conjunto de infusión intravenosa con otros medicamentos.