Índice de drogas

El tratamiento de niños y adolescentes con leucemia mieloide crónica recién diagnosticada (LMC), cromosoma Filadelfia (BRC-abl, Ph +), que no pueden clasificarse para la cirugía de trasplante de médula ósea como tratamiento de primera línea; niños y adolescentes con Ph + CML en la fase crónica cuando el tratamiento con interferón alfa es ineficaz o en la fase acelerada de la enfermedad; pacientes adultos, así como niños y adolescentes con Ph + CML en el curso de la crisis blástica; pacientes adultos y niños y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada con cromosoma Filadelfia (Ph + ALL) en combinación con quimioterapia; pacientes adultos con monoterapia Ph + ALL recurrente o refractaria; pacientes adultos con MDS / mieloproliferativo (MDS / MPD) reordenamientos de los genes asociados con el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); pacientes adultos con síndrome de avanzada hipereosinofílico (HES) y (o) la leucemia eosinofílica crónica (LEC) reordenamiento FIP1L1-PDGFR. Los efectos de imatinib no han sido evaluados sobre el resultado del trasplante de médula ósea. Además, el fármaco está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con piel guzowatymi resecable włókniakomięsakami (DFSP) y pacientes adultos con recurrente y (o) metastásico DFSP que no son elegibles para la cirugía. En los pacientes y los niños y adolescentes de adultos, la eficacia de imatinib fue evaluado sobre la base de una respuesta global hematológica y citogenética y la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en la tasa de respuesta LMC del hematológica y citogenética en LLA Ph +, SMD / SMP, el coeficiente de respuesta hematológica en SHE / OBJETIVO y basado en la tasa de respuesta objetiva en pacientes adultos con DFSP inoperable y / o metastásico. La experiencia con el uso de imatinib en pacientes con MDS / MPD asociada con la reorganización del gen PDGFR es muy limitada. Excepto en la leucemia mieloide crónica recién diagnosticada (CML) ensayos controlados que demuestren un beneficio clínico o aumento de la supervivencia para estas indicaciones.

1 tabl POWL. contiene 100 mg o 400 mg de imatinib como metanosulfonato; Tabla. contiene naranja amarillo.

Agente antineoplásico - un inhibidor de la proteína tirosina-quinasa. Imatinib inhibe fuertemente la actividad de la tirosina quinasa (KT), Bcr-Abl y un número de tirosina quinasas receptoras: Kit, las células madre del receptor del factor de crecimiento (SCF) codificada por el protooncogén dominio del receptor c-Kit dyskoidynowej (DDR1 y DDR2) receptores, factor estimulante de colonias (CSF -1R), y el factor alfa y beta de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). También puede inhibir procesos celulares mediados por estos receptores de quinasa. Selectivamente inhibe la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl positivos y en células leucémicas frescas de pacientes con CML (leucemia mieloide crónica), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +). biodisponibilidad absoluta media es del 98% imatinib. Tras la administración oral de dicho gran variabilidad interindividual en la AUC del fármaco en la sangre. Está un 95% unido a proteínas plasmáticas. El principal metabolito de imatinib es el derivado de N-demetilo de piperazinain vitro se caracteriza por una potencia similar a la del compuesto original. El AUC del metabolito en la sangre es solo el 16% del AUC de imatinib. CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 involucrada en la biotransformación de imatinib. El medicamento se excreta principalmente como metabolitos en las heces, en una pequeña medida en la orina. El 25% de la dosis de imatinib se excreta sin cambios (de los cuales el 20% en las heces, el 5% en la orina). T_0,5 es aproximadamente 18 horas.

Hipersensibilidad a los componentes de la droga.

Durante el tratamiento con imatinib informado de casos clínicos de hipotiroidismo presente en los pacientes después de la eliminación de la glándula tiroides, que sustituto levotiroxina tratada; en tales pacientes, la concentración de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) debe controlarse de cerca.Los pacientes con insuficiencia hepática (leve, moderada o grave) deben controlarse de cerca en busca de enzimas hepáticas y de sangre periférica. Cabe señalar que los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) pueden tener metástasis en el hígado que pueden conducir a la disfunción. El daño hepático, incluida la insuficiencia hepática y la necrosis hepática, se ha informado con imatinib. En el caso de la terapia de combinación con imatinib y la quimioterapia en dosis altas, ha habido un aumento en la incidencia de reacciones adversas hepáticas graves. La función hepática debe controlarse cuidadosamente cuando se administra imatinib de forma concomitante con regímenes de quimioterapia que se sabe que causan problemas hepáticos. Aproximadamente el 2,5% de los pacientes con LMC recién diagnosticada que tomaban imatinib presentaban retención de líquidos significativa (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial); es muy recomendable monitorear regularmente el peso de los pacientes. En ensayos clínicos, hubo un aumento en el número de tales casos en pacientes de edad avanzada y pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca; se debe tener precaución en pacientes con disfunción cardíaca. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia cardíaca deben controlarse de cerca y todos los pacientes con signos y síntomas compatibles con insuficiencia cardíaca o renal requieren evaluación médica y tratamiento. En pacientes con síndrome hipereosinofílico latente infiltración hipereosinofílico celular síndrome en el miocardio, la ocurrencia de un solo caso de la disfunción choque / ventricular izquierda cardiogénico se ha asociado con el síndrome hipereosinofílico desgranulación celular antes del tratamiento con imatinib. Se ha informado que esta condición es reversible después de la administración de esteroides con efectos sistémicos, el uso de agentes de mantenimiento circulatorio y la suspensión temporal de imatinib. Debido a que se informaron eventos adversos cardíacos ocasionalmente después de la exposición a imatinib, se debe realizar una evaluación cuidadosa del equilibrio beneficio-riesgo del tratamiento con imatinib en la población de HES / CEL antes del tratamiento. Los síndromes mielodisplásicos / mieloproliferativos con reordenamiento del gen PDGFR pueden estar asociados con altas concentraciones de eosinófilos; Antes de comenzar el tratamiento, se debe considerar consultar al cardiólogo, realizar un ecocardiograma y determinar el nivel de troponina en el suero. Si cualquiera de estos resultados es incorrecta, la observación más se debe considerar el uso cardiaca y profiláctico de esteroides sistémicos (1-2 mg / kg) durante 1 o 2 semanas. Al comienzo de la terapia, concurrentemente con la administración de imatinib. En el estudio en pacientes con GIST inoperable y / o metastásico, se encontraron hemorragia gastrointestinal y hemorragia intratumoral. Basado en los datos disponibles no se especifica factores predisponentes (por ejemplo. Tamaño del tumor, la localización del tumor, trastornos de la coagulación) que pueden identificar a los pacientes con GIST en mayor riesgo de uno de estos dos tipos de sangrado. Como el incremento de la vascularidad y la propensión para el sangrado es el sello de cuadro clínico natural y GIST, utilizar prácticas y procedimientos estándar para la vigilancia y el tratamiento de hemorragias en todos los pacientes. Debido a la posibilidad del síndrome de descomposición del tumor (TLS), se recomienda corregir la deshidratación y el tratamiento clínicamente significativos para reducir los niveles elevados de ácido úrico antes de comenzar el tratamiento. En pacientes que toman el medicamento, se debe realizar un análisis de sangre completo regularmente. El tratamiento con imatinib en pacientes con LMC puede estar asociado con la aparición de neutropenia o trombocitopenia. Los glóbulos Sin embargo, el aspecto puede haberse deteriorado, dependerá de la severidad de la enfermedad y es más frecuente en pacientes en fase acelerada de la enfermedad o en la crisis blástica que en pacientes con LMC en fase crónica. En tales casos, el tratamiento puede suspenderse o reducirse la dosis. En pacientes que reciben el medicamento la función hepática (aminotransferasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe evaluarse regularmente. En pacientes con insuficiencia renal, el efecto total de imatinib en el cuerpo parece ser mayor que en pacientes con función renal normal. Esto probablemente se deba al aumento de la glucoproteína alfa-ácida (AGP), proteína de unión a imatinib, en el plasma de estos pacientes. En pacientes con insuficiencia renal, se debe utilizar una dosis inicial mínima. Los pacientes con insuficiencia renal severa deben tratarse con precaución. En el caso de la intolerancia, la dosis puede reducirse.Ha habido informes de retraso en el crecimiento de adolescentes que reciben adolescentes antes de la adolescencia. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento a largo plazo con imatinib sobre el crecimiento en niños; Se recomienda una estrecha vigilancia del crecimiento en los niños durante el tratamiento con imatinib. No hay experiencia con respecto al uso en niños con LMC por debajo de los 2 años y en niños con LLA Ph + menores de 1 año. La experiencia de uso en niños con MDS / MPD, DFSP y HES / CEL es muy limitada. En los ensayos clínicos, no la seguridad y eficacia del imatinib en niños con SMD / SMP, DFSP y SHE / LEC menores de 18 años.

El medicamento no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (en estos casos, el paciente debe ser informado de los posibles riesgos para el feto). Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre la necesidad de usar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. Imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. Teniendo en cuenta la concentración combinada de imatinib y el metabolito y la ingesta diaria máxima de leche para lactantes, el total predijo exposición es pequeño (~ 10% de la dosis). Sin embargo, debido a los efectos de la exposición infantil a pequeñas dosis de imatinib son desconocidas, las mujeres que toman imatinib no deben amamantar.

Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, indigestión, dolor abdominal, edema periorbital, dermatitis, eczema, erupción cutánea, espasmos musculares, dolor musculoesquelético (incluyendo dolor en los músculos, articulaciones y huesos) , retención de líquidos e hinchazón, fatiga, aumento de peso. Frecuentes: pancitopenia, neutropenia febril, anorexia, insomnio, mareos, parestesia, disgeusia, hipoestesia, edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa, enrojecimiento facial, sangrado, dificultad para respirar, hemorragias nasales , tos, hinchazón, distensión abdominal, reflujo gastro-esofágico, estreñimiento, boca seca, gastritis, aumento de las enzimas hepáticas, comezón, hinchazón de la cara, piel seca, eritema, alopecia, sudores nocturnos, reacción de fotosensibilidad, hinchazón de las articulaciones, debilidad, fiebre, hinchazón del tejido subcutáneo, escalofríos, rigidez muscular, pérdida de peso. Poco frecuentes: infección de virusHerpes simple, H. zoster, Nasofaringitis, neumonía, sinusitis, celulitis, la inflamación del tracto respiratorio superior, la gripe, neumonía, gastroenteritis tracto urinario, sepsis, trombocitosis, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía, hipopotasemia, aumentó apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, la hiponatremia, la depresión, disminución de la libido, ansiedad, migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral , irritación ocular, dolor ocular, inflamación de la cuenca del ojo, twardówkowy hemorragia, sangrado de la retina, blefaritis, edema macular, mareos laberíntica origen, tinnitus, pérdida de la audición, palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, hipertensión, hematoma, hematoma subdural, dedos fríos de piernas y manos, hipotensión, síndrome de Raynaud, derrame pleural, dolor de garganta y laringitis, faringitis, estomatitis, úlceras en la boca, hemorragia gastrointestinal, eructos, alquitranadas, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, vómitos con sangre, queilitis, disfagia , pancreatitis, hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia, erupción pustular, moretones, aumento de la sudoración, urticaria, subcutánea hemorragia, mayor tendencia a causar moretones, cabello escaso, decoloración de la piel, dermatitis exfoliativa, uñas quebradizas, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollosas, rigidez de las articulaciones y el dolor muscular, riñón, hematuria, insuficiencia renal aguda, micción frecuente, ginecomastia, disfunción eréctil, la menorragia, menstruación irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento de pecho, hinchazón del escroto, dolor en el pecho, malestar, aumento de la creatinina en suero y la creatina fosfoquinasa, lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina en la sangre.Raras: infecciones fúngicas, síndrome de lisis tumoral, la anemia hemolítica, hipercalemia, hipomagnesemia, confusión, aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica, catarata, glaucoma, congestiva disco, arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina angina, derrame pericárdico, dolor asociado con pleuresía, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar, colitis, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia hepática, necrosis hepática, dermatosis aguda con fiebre y síndrome de neutrofilia (Sweet), decoloración de la uña , angioedema, exantema vesicular, eritema multiforme, vasculitis leukoklastyczne, síndrome de Stevens-Johnson, aguda erupción pustular generalizada (PEAG), debilidad muscular, artritis, rabdomiolisis / miopatía, luteum hemorrágica corpus / quiste ovárico hemorrágico, el aumento actividad de amilasa en sangre. Después de la introducción en el mercado observó: la hemorragia de un necrosis tumoral / tumor, shock anafiláctico, edema cerebral, hemorragia vítrea, pericarditis, taponamiento cardiaco, trombosis / embolia, insuficiencia respiratoria aguda (informes de muertes en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia significativa y otras comorbilidades graves), enfermedad pulmonar intersticial, obstrucción intestinal, perforación del sistema digestivo, diverticulitis, palmar plantar eritrodisestesia, liquenoide actínica, liquen plano, necrosis, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis aséptica de la femoral / necrosis de la cabeza del hueso femoral, retraso del crecimiento en niños, necrotizante y hepatitis colestásica y fallo hepático (incluyendo los casos en que las muertes).

Por vía oral. El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con tumores malignos hematológicos y sarcomas malignos.CML en adultos600 mg / día en el curso de crisis blástica (el número de blastos en la sangre o médula ósea o ≥30% es focos detectable de enfermedad extramedular que no sea el hígado o el bazo). En ensayos clínicos, el tratamiento continuó hasta que la enfermedad progresó. El efecto de la interrupción del tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa. En los pacientes que no tienen efectos secundarios graves y neutropenia severa o trombocitopenia no causado la leucemia se puede considerar aumentar la dosis de 600 mg a 800 mg en crisis blástica en los siguientes casos: progresión de la enfermedad (en cada paso); sin respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento; sin respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; pérdida de una respuesta hematológica y / o citogenética lograda previamente.CML en niños: la dosis debe determinarse en función del área de la superficie del cuerpo (pc). Se recomienda una dosis de 340 mg / m para niños con LMC crónica y fases avanzadas de CML² pc. diariamente (no use una dosis total mayor a 800 mg). El fármaco se puede administrar en una sola dosis al día o la dosis diaria se puede dividir en dos partes - una para la mañana y una vez por la noche. Sin experiencia en el tratamiento de niños <2 años. En los niños que no tienen efectos secundarios graves y neutropenia severa o trombocitopenia no causados ​​leucemia, se puede considerar un aumento de la dosis de 340 mg / m² pc. hasta 570 mg / m² pc. diariamente (no use una dosis total mayor a 800 mg) en los siguientes casos: progresión de la enfermedad (en cada etapa); sin respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento; sin respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; pérdida de una respuesta hematológica y / o citogenética lograda previamente.Ph + ALL en adultos: 600 mg / día. Sobre la base de los datos existentes demostrado la eficacia y la seguridad de imatinib en una dosis de 600 mg por día en combinación con la inducción de la fase de la quimioterapia, la consolidación y el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con Ph + de diagnóstico reciente ALL. La duración del tratamiento con imatinib puede variar dependiendo del programa de tratamiento seleccionado, pero la exposición generalmente más largo a imatinib dio mejores resultados. Para los pacientes adultos con Ph recaída o refractario + ALL monoterapia imatinib a 600 mg por día es seguro, eficaz y puede ser utilizado hasta la progresión de la enfermedad.Ph + ALL en niños: La dosificación debe determinarse en función del área de superficie corporal (pc). Se recomienda una dosis diaria de 340 mg / m² pc. (No use una dosis total mayor a 600 mg).MDS / MPD en adultos: 400 mg / día. En el único ensayo clínico realizado hasta el momento, se continuó el tratamiento con imatinib hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 47 meses (24 días - 60 meses).HES / CEL en adultos: 100 mg / día. Se puede considerar la escalada de dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas a medicamentos si los estudios muestran una respuesta inadecuada al tratamiento. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente se beneficie de él.DFSP en adultos: 800 mg / día.Ajuste de la dosis debido a los efectos secundarios. Efectos secundarios no hematológicos. Si se presentan efectos secundarios graves, el tratamiento con imatinib debe suspenderse hasta su resolución. Luego, dependiendo de la gravedad inicial del evento adverso, se puede reanudar el tratamiento apropiado. Si la concentración de bilirrubina mayor que 3 veces el límite superior de transaminasas normales (ULN) o del hígado exceda de cinco veces el ULN debe interrumpirse hasta que el fármaco cuando la bilirrubina es <1,5 veces el ULN y aminotransferasas es <2,5 -GGN valor. El tratamiento puede continuarse con dosis diarias reducidas. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 mg a 300 mg, de 600 mg a 400 mg o de 800 mg a 600 mg, y en niños con 340 mg / m² pc. hasta 260 mg / m² pc. todos los díasEfectos secundarios hematológicos: trombocitopenia, neutropenia. HES / CEL (dosis inicial de 100 mg): ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1. suspender el tratamiento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reinicie el tratamiento con la dosis utilizada anteriormente (es decir, antes del inicio de un efecto secundario grave).MDS / MPD (dosis inicial 400 mg); HES / CEL (después de una dosis de 400 mg): ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1. suspender el tratamiento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reiniciar el tratamiento a la dosis utilizada previamente (es decir, antes del inicio de un efecto secundario grave); 3. si el ANC vuelve a disminuir <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l, repita el procedimiento en la sección 1 y luego regrese a la medicina en una dosis reducida a 300 mg.CML en la fase crónica en niños y adolescentes (dosis 340 mg / m² PC).: ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1. suspender el tratamiento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reiniciar el tratamiento a la dosis utilizada previamente (es decir, antes del inicio de un efecto secundario grave); 3. si el ANC vuelve a disminuir <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l, repita el procedimiento dado en el punto 1, y luego regrese a la administración del medicamento a una dosis reducida a 260 mg / m² pc.Crisis explosiva y Ph + ALL (dosis inicial de 600 mg): ANC <0.5 x 10⁹/ ly / o plaquetas <10 x 10⁹/ l - 1. verificar si la deficiencia de células sanguíneas es causada por leucemia (aspiración o biopsia de médula ósea); 2. si la falta de células sanguíneas no está relacionada con la leucemia, la dosis debe reducirse hasta 400 mg; 3. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 2 semanas, la dosis debe reducirse a 300 mg; 4. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 4 semanas y aún no es causada por la leucemia, el tratamiento debe suspendersehasta ANC ≥ 1.0 x 10⁹/ l y plaquetas ≥20 x 10⁹/ l, entonces, el tratamiento debe reanudarse con una dosis de 300 mg.CML en la fase de aceleración y crisis blástica en niños y adolescentes (dosis inicial de 340 mg / m² PC).ANC <0.5 x 10⁹/ ly / o plaquetas <10 x 10⁹/ l - 1. verificar si la deficiencia de células sanguíneas es causada por leucemia (aspiración o biopsia de médula ósea); 2. si la falta de células sanguíneas no está relacionada con la leucemia, reduzca la dosis a 260 mg / m² pc.; 3. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 2 semanas, reduzca la dosis a 200 mg / m² pc.; 4. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 4 semanas y aún no es causada por leucemia, suspenda el tratamiento hasta que ANC ≥ 1 x 10⁹/ l y plaquetas ≥20 x 10⁹/ l, luego reiniciar el tratamiento con una dosis de 200 mg / m² pc.DFSP (800 mg): ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1.suspender el tratamiento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reiniciar el tratamiento con una dosis de 600 mg; 3. si el ANC se reduce de nuevo <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l, repita el procedimiento en la sección 1 y luego regrese a una dosis reducida a 400 mg.Grupos especiales de pacientes. Los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg / día; esta dosis puede reducirse si eres intolerante. Los pacientes con insuficiencia renal o diálisis deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg / día como dosis inicial; la dosis puede reducirse en el caso de la intolerancia; si la dosis es tolerada, puede aumentarse si no hay eficacia. No hay necesidad de una dosificación especial en pacientes de edad avanzada.Método de administración. Las tabletas deben tomarse con un vaso grande de agua durante la comida. La dosis diaria de 400 mg y 600 mg una vez al día, mientras que la dosis diaria de 800 mg debe administrarse en 2 dosis divididas (400 mg por la mañana y 400 mg por la noche). Las tabletas se pueden dividir en dos dosis iguales a lo largo de la línea divisoria. Para pacientes que no pueden tragar tabletas, puede suspender las tabletas en un vaso de agua mineral o jugo de manzana (en aproximadamente 50 ml - 100 mg y en aproximadamente 200 ml - 400 mg comprimidos) mezclar y beber inmediatamente después de la desintegración completa de la tableta.