Índice de drogas

El tratamiento de niños y adolescentes con leucemia mieloide crónica recién diagnosticada (LMC) con cromosoma Filadelfia (Ph bcr-abl +) que no son candidatos para la cirugía de trasplante de médula ósea como tratamiento de primera línea; niños con Ph + CML en fase crónica, cuando la terapia con interferón alfa es fase ineficaces o acelerado de la enfermedad, o en el curso de crisis blástica; pacientes adultos con Ph + CML en crisis blástica; pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda del cromosoma Filadelfia recientemente diagnosticada (LLA Ph +) en combinación con quimioterapia; pacientes adultos con monoterapia Ph + ALL recurrente o refractaria; pacientes adultos con MDS / mieloproliferativo (MDS / MPD) reordenamientos de los genes asociados con el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); pacientes adultos con síndrome de avanzada hipereosinofílico (HES) y (o) la leucemia eosinofílica crónica (CEL) reordenamiento FIP1L1-PDGFRa; pacientes adultos con piel guzowatymi resecable włókniakomięsakami (DFSP) y pacientes adultos con recurrentes y (o) metastásico DFSP que no son elegibles para la cirugía.precaución. Los efectos de imatinib sobre el resultado del trasplante de médula ósea no han sido evaluados. En los pacientes y los niños y adolescentes de adultos, la eficacia de imatinib fue evaluado sobre la base de una respuesta global hematológica y citogenética y la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en la tasa de respuesta LMC del hematológica y citogenética en LLA Ph +, SMD / SMP, el coeficiente de respuesta hematológica en SHE / OBJETIVO y basado en la tasa de respuesta objetiva en pacientes adultos con DFSP. La experiencia con el uso de imatinib en pacientes con MDS / MPD asociada con la reorganización del gen PDGFR es muy limitada. No hay ensayos clínicos controlados que muestren un beneficio clínico o una mayor supervivencia en estas indicaciones.

1 tabl POWL. Contiene 100 mg o 400 mg de mesilato de imatinib.

Agente antineoplásico - un inhibidor de la proteína tirosina-quinasa. Imatinib inhibe fuertemente la actividad de la tirosina quinasa (KT), Bcr-Abl y un número de tirosina quinasas receptoras: Kit, las células madre del receptor del factor de crecimiento (SCF) codificada por el protooncogén dominio del receptor c-Kit dyskoidynowej (DDR1 y DDR2) receptores, factor estimulante de colonias (CSF -1R), y el factor alfa y beta de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). También puede inhibir procesos celulares mediados por estos receptores de quinasa. Selectivamente inhibe la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl positivo así como células leucémicas recién tomadas de pacientes con CML (leucemia mieloide crónica), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) y de pacientes con ALL (leucemia linfoblástica aguda), cromosoma Filadelfia positivo . Imatinib también es un inhibidor de tirosina quinasas receptor del factor activador de plaquetas (PDGF), PDGF-R e inhibe los procesos celulares activados por PDGF. activación significativa de la quinasa del receptor de PDGF o una proteína-tirosina Abl mediante la fusión de diferentes proteínas correspondientes o producción significativa de PDGF se codifican en la patogénesis de la MDS / MPD (MDS / mieloproliferativo) HES / CEL (síndrome hipereosinofílico / leucemia eosinofílica crónica) y DFSP ( fibrosarcoma nodular). Imatinib inhibe la regulación alterada de señalización y la proliferación celular dependiente de la actividad de PDGFR y Abl quinasa. biodisponibilidad absoluta media es del 98% imatinib. Tras la administración oral de dicho gran variabilidad interindividual en la AUC del fármaco en la sangre. Drogas en 95% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y alfa-glicoproteína y en pequeña medida con la lipoproteína. El principal metabolito de imatinib es el derivado de N-demetilo de piperazinain vitro se caracteriza por una potencia similar a la del compuesto original. El AUC del metabolito en la sangre es solo el 16% del AUC de imatinib.CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 involucrada en la biotransformación de imatinib. El medicamento se excreta principalmente como metabolitos en las heces, en una pequeña medida en la orina. El 25% de la dosis de imatinib se excreta sin cambios (de los cuales el 20% en las heces, el 5% en la orina). T_0,5 es aproximadamente 18 horas.

Hipersensibilidad a los componentes de la preparación.

Al mismo tiempo, no se deben utilizar inductores potentes de CYP3A4 e imatinib (riesgo de fracaso terapéutico). Se debe tener precaución cuando se utiliza imatinib con inhibidores potentes de CYP3A4, sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, o sustratos de CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho. Durante el tratamiento con imatinib, se debe realizar un análisis de sangre completo regularmente; si tiene neutropenia o trombocitopenia, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento con imatinib. La función hepática (aminotransferasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe evaluarse regularmente; El monitoreo cuidadoso es especialmente deseable para los pacientes con deterioro de la función hepática (para ser también seguir de cerca la sangre periférica de imagen), y el uso concurrente de imatinib y la quimioterapia, que son conocidos por causar disfunción hepática. Cabe señalar que los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) pueden tener metástasis en el hígado que pueden conducir a la disfunción. Durante el uso de la droga, se han reportado casos de hipotiroidismo presente en los pacientes después de la eliminación de la glándula tiroides, que levotiroxina sustituto administra - en debe ser monitoreados TSH estos pacientes. Debido al riesgo de retención de líquidos, los pacientes deben controlarse regularmente para detectar el peso. El aumento de peso inesperado y rápido se debe analizar cuidadosamente y se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado según sea necesario. El riesgo de retención de líquidos significativa es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca (incluida la historia), tenga cuidado. Los pacientes con enfermedad cardíaca, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia renal deben controlarse cuidadosamente. En pacientes con síndrome hipereosinofílico latente infiltración hipereosinofílico celular síndrome en el miocardio, la ocurrencia de un solo caso de la disfunción choque / ventricular izquierda cardiogénico se ha asociado con el síndrome hipereosinofílico desgranulación celular antes del tratamiento con imatinib. Debido a los efectos secundarios ocasionales que afectan al corazón después de la aplicación de imatinib antes de iniciar el tratamiento puede valorar cuidadosamente el beneficio a los riesgos asociados con el tratamiento de imatinib en una población de SHE / LEC. MDS / MPD con reordenamiento del gen PDGFR puede estar asociado con eosinofilia significativa. Por lo tanto, en pacientes con HES / CEL y los pacientes con MDS / MPD se extiende una eosinofilia sustancial, antes del tratamiento debe ser considerado cardiología consulta, ecocardiograma, y ​​la troponina I en el suero. Si cualquiera de estos resultados es incorrecta, la observación más se debe considerar el uso cardiaca y profiláctico de esteroides sistémicos (1-2 mg / kg) durante 1 o 2 semanas. Al comienzo de la terapia, concurrentemente con la administración de imatinib. Antes de comenzar el tratamiento con imatinib debido a la posibilidad de síndrome de lisis tumoral, es aconsejable para corregir la deshidratación y reducción clínicamente relevante de los niveles elevados de ácido úrico. Los pacientes con GIST no quirúrgicos y / o metastásicos tienen hemorragia gastrointestinal y hemorragia intratumoral. No existen factores predisponentes que puedan identificar a los pacientes con TEGI con un mayor riesgo de uno de estos dos tipos de hemorragia. Como el incremento de la vascularidad y la propensión para el sangrado es el sello de cuadro clínico natural y GIST, utilizar prácticas y procedimientos estándar para la vigilancia y el tratamiento de hemorragias en todos los pacientes. En pacientes con insuficiencia renal, el efecto total de imatinib en el cuerpo parece ser mayor que en pacientes con función renal normal. Esto es probablemente debido a la mayor concentración de la alfa glucoproteína ácida, imatinib la proteína de unión en el plasma de estos pacientes.En pacientes con función renal alterada, debe administrarse con precaución, especialmente en caso de trastornos renales graves; si es intolerante, reduzca la dosis del medicamento. Los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado con imatinib en el crecimiento en los niños son desconocidos - se recomienda una estrecha vigilancia del crecimiento en los niños. No hay experiencia con respecto al uso de imatinib en niños con LMC <2 años de edad. Existe una experiencia limitada con el uso de imatinib en niños con Ph + ALL. La experiencia con el uso de imatinib en niños con MDS / MPD, DFSP y HES / CEL es muy limitada: no se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento, no se puede hacer una recomendación de posología.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (en estos casos, el paciente debe ser informado de los posibles riesgos para el feto). Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con la preparación. Imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. Teniendo en cuenta la concentración combinada de imatinib y el metabolito y la ingesta diaria máxima de leche para lactantes, el total predijo exposición es pequeño (~ 10% de la dosis). Sin embargo, debido a los efectos de la exposición infantil a pequeñas dosis de imatinib son desconocidas, las mujeres que toman imatinib no deben amamantar.

Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, indigestión, dolor abdominal, edema periorbital, dermatitis, eczema, erupción cutánea, espasmos musculares, dolor musculoesquelético (incluyendo dolor en los músculos, articulaciones y huesos) , retención de líquidos e hinchazón, fatiga, aumento de peso. Frecuentes: pancitopenia, neutropenia febril, anorexia, insomnio, mareos, parestesia, disgeusia, hipoestesia, edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa, enrojecimiento facial, sangrado, dificultad para respirar, hemorragias nasales , tos, hinchazón, distensión abdominal, reflujo gastro-esofágico, estreñimiento, boca seca, gastritis, aumento de las enzimas hepáticas, comezón, hinchazón de la cara, piel seca, eritema, alopecia, sudores nocturnos, reacción de fotosensibilidad, hinchazón de las articulaciones, debilidad, fiebre, hinchazón del tejido subcutáneo, escalofríos, rigidez muscular, pérdida de peso. Poco frecuentes: infección de virusHerpes simple, H. zoster, Nasofaringitis, neumonía, sinusitis, celulitis, la inflamación del tracto respiratorio superior, la gripe, neumonía, gastroenteritis tracto urinario, sepsis, trombocitosis, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía, hipopotasemia, aumentó apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, la hiponatremia, la depresión, disminución de la libido, ansiedad, migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral , irritación ocular, dolor ocular, inflamación de la cuenca del ojo, twardówkowy hemorragia, sangrado de la retina, blefaritis, edema macular, mareos laberíntica origen, tinnitus, pérdida de la audición, palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, hipertensión, hematoma, hematoma subdural, dedos fríos de piernas y manos, hipotensión, síndrome de Raynaud, derrame pleural, dolor de garganta y laringitis, faringitis, estomatitis, úlceras en la boca, hemorragia gastrointestinal, eructos, alquitranadas, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, vómitos con sangre, queilitis, disfagia , pancreatitis, hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia, erupción pustular, moretones, aumento de la sudoración, urticaria, subcutánea hemorragia, mayor tendencia a causar moretones, cabello escaso, decoloración de la piel, dermatitis exfoliativa, uñas quebradizas, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollosas, rigidez de las articulaciones y el dolor muscular, riñón, hematuria, insuficiencia renal aguda, micción frecuente, ginecomastia, disfunción eréctil, la menorragia, menstruación irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento de pecho, hinchazón del escroto, dolor en el pecho, malestar, aumento de la creatinina en suero y la creatina fosfoquinasa, lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina en la sangre.Raras: infecciones fúngicas, síndrome de lisis tumoral, la anemia hemolítica, hipercalemia, hipomagnesemia, confusión, aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica, catarata, glaucoma, congestiva disco, arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho , derrame pericárdico, dolor asociado con pleuresía, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar, colitis, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia hepática, necrosis hepática, dermatosis aguda con fiebre y síndrome de neutrofilia (Sweet), uñas descoloridas, edema angioneurótico, exantema ampollar, eritema multiforme, vasculitis leukoklastyczne, síndrome de Stevens-Johnson, aguda erupción pustular generalizada (PEAG), debilidad muscular, artritis, rabdomiolisis / miopatía, luteum hemorrágica corpus / quiste ovárico hemorrágico, un aumento en el activo amilasa ósea en la sangre. Después de la introducción en el mercado observó: la hemorragia de un necrosis tumoral / tumor, shock anafiláctico, edema cerebral, hemorragia vítrea, pericarditis, taponamiento cardiaco, trombosis / embolia, insuficiencia respiratoria aguda (informes de muertes en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia significativa y otras comorbilidades graves), enfermedad pulmonar intersticial, obstrucción intestinal, perforación del sistema digestivo, diverticulitis, palmar plantar eritrodisestesia, liquenoide actínica, liquen plano, necrosis, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis aséptica de la femoral / necrosis de la cabeza del hueso femoral, retraso del crecimiento en niños, necrotizante y hepatitis colestásica y fallo hepático (incluyendo los casos en que las muertes).

Por vía oral. El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con tumores malignos hematológicos y sarcomas malignos.CML en adultos600 mg / día en el curso de crisis blástica (el número de blastos en la sangre o médula ósea o ≥30% es focos detectable de enfermedad extramedular que no sea el hígado o el bazo). En ensayos clínicos, el tratamiento continuó hasta que la enfermedad progresó. El efecto de la interrupción del tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa. En los pacientes que no tienen efectos secundarios graves y neutropenia severa o trombocitopenia no causado la leucemia se puede considerar aumentar la dosis de 600 mg a 800 mg en crisis blástica en los siguientes casos: progresión de la enfermedad (en cada paso); sin respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento; sin respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; pérdida de una respuesta hematológica y / o citogenética lograda previamente.CML en niños y adolescentes: la dosis debe determinarse en función del área de la superficie del cuerpo (pc). Se recomienda una dosis de 340 mg / m para niños con LMC crónica y fases avanzadas de CML² pc. diariamente (no use una dosis total mayor a 800 mg). La formulación se puede administrar en una sola dosis al día o la dosis diaria se puede dividir en dos partes - una para la mañana y una vez por la noche. Sin experiencia en el tratamiento de niños <2 años. En los niños que no tienen efectos secundarios graves y neutropenia severa o trombocitopenia no causados ​​leucemia, se puede considerar un aumento de la dosis de 340 mg / m² pc. hasta 570 mg / m² pc. diariamente (no use una dosis total mayor a 800 mg) en los siguientes casos: progresión de la enfermedad (en cada etapa); sin respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento; sin respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; pérdida de una respuesta hematológica y / o citogenética lograda previamente.Ph + ALL en adultos: 600 mg / día en combinación con quimioterapia durante el tratamiento de inducción, consolidación y mantenimiento. La duración del tratamiento puede variar según el programa de tratamiento elegido, pero en general la exposición más prolongada a la preparación dio mejores resultados. Para los pacientes con Ph recaída o refractario + ALL monoterapia imatinib 600 mg / día es seguro, eficaz y puede ser utilizado hasta la progresión de la enfermedad.MDS / MPD en adultos: 400 mg / día. Duración del tratamiento: en el único estudio clínico realizado hasta ahora, el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad.En el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 47 meses (24 días - 60 meses).HES / CEL en adultos: 100 mg / día. Se puede considerar un aumento en la dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de efectos secundarios si los estudios muestran una respuesta inadecuada al tratamiento. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente se beneficie de él.DFSP en adultos: 800 mg / día.Ajuste de la dosis debido a los efectos secundarios. Efectos secundarios no hematológicos. Si se presentan efectos secundarios graves, el tratamiento con imatinib debe suspenderse hasta su resolución. Luego, dependiendo de la gravedad inicial del evento adverso, se puede reanudar el tratamiento apropiado. Si la concentración de bilirrubina mayor que 3 veces el límite superior de transaminasas normales (ULN) o del hígado exceda de cinco veces el ULN debe interrumpirse hasta que el fármaco cuando la bilirrubina es <1,5 veces el ULN y aminotransferasas es <2,5 -GGN valor. El tratamiento puede continuarse con dosis diarias reducidas. En los adultos, la dosis debe ser reducida a partir de 400 mg a 300 mg o de 600 mg a 400 mg o de 800 mg a 600 mg, en niños de 340 mg / m² pc. hasta 260 mg / m² pc. todos los díasEfectos secundarios hematológicos: trombocitopenia, neutropenia. SHE / LEC (dosis inicial 100 mg): ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1. suspender el medicamento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reinicie el tratamiento con la dosis utilizada anteriormente (es decir, antes del inicio de un efecto secundario grave).HES / CEL (después de la dosis de 400 mg), MDS / MPD (dosis inicial de 400 mg): ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1. suspender el tratamiento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reiniciar el tratamiento a la dosis utilizada previamente (es decir, antes del inicio de un efecto secundario grave); 3. si el ANC vuelve a disminuir <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l, repita el procedimiento dado en el punto 1, y luego regrese a la administración del medicamento en una dosis reducida a 300 mg.CML en la fase crónica en niños y adolescentes (después de una dosis de 340 mg / m² PC).: ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1. suspender el tratamiento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reiniciar el tratamiento a la dosis utilizada previamente (es decir, antes del inicio de un efecto secundario grave); 3. si el ANC vuelve a disminuir <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l, repita el procedimiento dado en el punto 1, y luego regrese a la administración del medicamento a una dosis reducida a 260 mg / m² pc.CML en la fase de aceleración y crisis blástica en niños y adolescentes (dosis inicial de 340 mg / m² PC).ANC <0.5 x 10⁹/ ly / o plaquetas <10 x 10⁹/ l - 1. verificar si la deficiencia de células sanguíneas es causada por leucemia (aspiración o biopsia de médula ósea); 2. si la falta de células sanguíneas no está relacionada con la leucemia, reduzca la dosis a 260 mg / m² pc.; 3. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 2 semanas, reduzca la dosis a 200 mg / m² pc.; 4. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 4 semanas y aún no es causada por leucemia, suspenda el tratamiento hasta que ANC ≥ 1 x 10⁹/ l y plaquetas ≥20 x 10⁹/ l, luego reiniciar el tratamiento con una dosis de 200 mg / m² pc.Crisis blástica y Ph + ALL (dosis inicial de 600 mg)ANC <0.5 x 10⁹/ ly / o plaquetas <10 x 10⁹/ l - 1. verificar si la deficiencia de células sanguíneas es causada por leucemia (aspiración o biopsia de médula ósea); 2. si la deficiencia de células sanguíneas no está relacionada con la leucemia, reduzca la dosis de imatinib hasta 400 mg; 3. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 2 semanas, reduzca la dosis a 300 mg; 4. si la deficiencia de células sanguíneas persiste durante 4 semanas y aún no se debe a leucemia, suspenda el tratamiento hasta que ANC ≥ 1 x 10⁹/ l y plaquetas ≥ 20 x 10⁹/ l, luego reanude el tratamiento con una dosis de 300 mg.DFSP (en una dosis de 800 mg): ANC <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l - 1. suspender el tratamiento hasta ANC ≥ 1,5 x 10⁹/ l y plaquetas ≥75 x 10⁹/ L; 2. reiniciar el tratamiento con una dosis de 600 mg; 3. si el ANC se reduce de nuevo <1.0 x 10⁹/ ly / o plaquetas <50 x 10⁹/ l, repita el procedimiento dado en el punto 1, y luego regrese a la administración del medicamento a una dosis reducida a 400 mg.Grupos especiales de pacientes. Los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg / día; esta dosis puede reducirse si eres intolerante. Los pacientes con insuficiencia renal o diálisis deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg / día como dosis inicial; la dosis puede reducirse en el caso de la intolerancia; si la dosis es tolerada, puede aumentarse si no hay eficacia. No hay necesidad de una dosificación especial en pacientes de edad avanzada.Método de administración. Las tabletas deben tomarse con un vaso grande de agua durante la comida. La dosis diaria de 400 mg y 600 mg una vez al día, mientras que la dosis diaria de 800 mg debe administrarse en 2 dosis divididas (400 mg por la mañana y 400 mg por la noche). Las tabletas se pueden dividir en dosis iguales a lo largo de la línea divisoria. Para pacientes que no pueden tragar tabletas, puede suspender las tabletas en un vaso de agua mineral o jugo de manzana (en aproximadamente 50 ml - 100 mg y en aproximadamente 200 ml - 400 mg comprimidos) mezclar y beber inmediatamente después de la desintegración completa de la tableta.