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Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado: en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada; monoterapia en pacientes cuyo tratamiento con el régimen establecido de 5-fluorouracilo falló. Irinotecan en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal con metástasis la expresión del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), KRAS, que no fueron tratados previamente para la enfermedad metastásica o después de fracaso de la terapia citotóxica irinotecán. Irinotecan en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de colon o del recto. El irinotecán en combinación con capecitabina y bevacizumab o sin él está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

1 vial contiene 40 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg o 500 mg de hidrocloruro de irinotecán. La preparación contiene sorbitol.

Un fármaco anticancerígeno que inhibe selectivamente la actividad del ADN de la topoisomerasa I, un derivado semisintético de la camptotecina. En la mayoría de los tejidos se metaboliza en SN-38, un compuesto con una actividad mayor que irinotecan en comparación con la topoisomerasa I purificada y que tiene una actividad citotóxica más fuerte contra una variedad de líneas celulares de tumor de murino y humano. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por irinotecán o SN-38 causa la formación de secciones de ADN de cadena sencilla, el bloqueo de tenedor de replicación del ADN y la responsable de las propiedades citotóxicas de la droga. El efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S. Además del efecto anticancerígeno, el fármaco inhibe la acetilcolinesterasa. Irinotecán y SN-38 se unen a proteínas plasmáticas al 65% y al 95%, respectivamente. Se han caracterizado dos rutas metabólicas, cada una de las cuales afecta al menos el 12% de la dosis de fármaco administrada: hidrólisis con carboxil esterasa al metabolito activo SN-38; procesos de oxidación que involucran enzimas del citocromo P450 3A. Más del 50% de la dosis se excreta sin cambios, de los cuales el 33% en las heces a través de la bilis y el 22% en la orina. Medium T_0,5 en sangre en la primera fase del modelo de tres fases es de 12 minutos, en la segunda fase - 2.5 horas y la fase final de eliminación es de 14.2 horas.

Hipersensibilidad severa al irinotecan o a cualquiera de los excipientes. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y / o obstrucción intestinal. Concentración de bilirrubina más de 3 veces mayor que ULN. Falla grave de la médula ósea. El estado funcional del paciente según la clasificación de la OMS> 2. Uso concomitante de la hierba de San Juan. Embarazo y lactancia. Se pueden encontrar contraindicaciones adicionales para el uso de cetuximab, bevacizumab o capecitabina en los materiales de información de estas preparaciones.

El medicamento solo se debe administrar en departamentos especializados en el uso de quimioterapia citotóxica y bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia anticancerosa. Debido al tipo y frecuencia de eventos adversos, irinotecán debe ser prescrito sólo en los siguientes casos, después de una evaluación de los beneficios esperados contra los posibles riesgos: en pacientes de riesgo, sobre todo en un estado de grado funcional 2 según la clasificación de la OMS; En casos raros donde los pacientes son incapaces de cumplir con las recomendaciones para el tratamiento de los efectos adversos (la necesidad de antidiarreico tratamiento inmediato y a largo plazo conectado a beber grandes cantidades de fluidos tras la aparición de la diarrea retardada). En tales casos, se recomienda que los pacientes sean ingresados ​​en el hospital y sujetos a estricta observación. monoterapia con irinotecan se utiliza comúnmente régimen de cada 3 semanas. Sin embargo, en los pacientes que requieren una vigilancia más estrecha o particularmente en riesgo de neutropenia grave, consideran que el régimen de administración una vez por semana. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de diarrea, que puede ocurrir después de más de 24 horas después de la administración del fármaco o en cualquier momento antes de que el siguiente ciclo de tratamiento. Los pacientes deben informar de inmediato al médico tratante sobre la aparición de diarrea y comenzar el tratamiento apropiado de inmediato. Para los pacientes con un mayor riesgo de diarrea son: las personas con abdominal radioterapia previa o dolor pélvico, los pacientes con aumento de los recuentos de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento, los pacientes en el estado funcional según la OMS ≥2 y mujeres.Inmediatamente después de la aparición de diarrea, los pacientes deben empezar a beber grandes volúmenes de bebidas que contienen electrolitos y aplicar antidiarreico terapia (dosis altas de loperamida: la primera dosis de 4 mg seguido por 2 mg cada 2 horas) debe ser continuó durante 12 h después de la última heces líquidas. No modifique la dosis. antidiarreico terapia no debe en ningún caso ser utilizado por más de 48 horas debido al riesgo de íleo paralítico, y por menos de 12 horas. No le dé loperamida profiláctica, incluso en aquellos pacientes que presentaron diarrea tardía durante cursos anteriores de tratamiento con irinotecan. En casos de diarrea y neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 / mm)³), además del tratamiento antidiarreico, se usan profilácticamente antibióticos con un amplio espectro de actividad. Los pacientes deben ser hospitalizados por lo siguiente: diarrea acompañada de fiebre, diarrea severa (es necesario hidratación intravenosa), diarrea incesante dentro de las 48 horas desde el inicio de la terapia de loperamida en dosis altas. En pacientes que desarrollan diarrea severa, se recomienda reducir la dosis de irinotecán en cursos posteriores de tratamiento. Durante el tratamiento con irinotecan se recomienda un análisis de sangre semanal completo. Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. Neutropenia febril (temperatura> 38st.C y recuento de neutrófilos ≤1000 / mm³) deben ser tratados de inmediato en un entorno hospitalario, con antibióticos por vía intravenosa con un amplio rango de acción. En pacientes con reacciones adversas hematológicas graves, se recomienda una reducción de la dosis en cursos de tratamiento posteriores. En pacientes con diarrea severa existe un mayor riesgo de infección y la toxicidad hematológica en estos pacientes realizar hemogramas completos. Se deben realizar pruebas de los parámetros de la función hepática antes de comenzar el tratamiento y antes de cada tratamiento posterior. En pacientes con bilirrubina superior a 1,5-3 veces el LSN se debe realizar recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que estos pacientes el aclaramiento de irinotecán se reduce (riesgo de daño al sistema hematopoyético). Antes de cada administración de irinotecán, se recomienda la administración profiláctica de un antiemético. Los pacientes que experimentan vómitos y diarrea tardía deben ser hospitalizados de inmediato. En los casos de colinérgico agudo de miocardio ser sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea), a menos contraindicado lo contrario. Usar con precaución en pacientes con asma. Los pacientes que desarrollan el síndrome colinérgico agudo y severo, se recomienda que el uso profiláctico de sulfato de atropina con dosis posteriores de irinotecán. Los pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial (uso de fármacos tóxicos a los pulmones, la terapia de radiación y los factores estimulantes de colonias) deben ser estrechamente monitorizados o no síntomas, terapia respiratoria antes y durante el uso de irinotecán. Debido a la mayor prevalencia de disfunción biológica en pacientes de edad avanzada, especialmente la función hepática, se debe tener precaución al seleccionar la dosis del medicamento. Los pacientes con obstrucción intestinal no deben tratarse con irinotecán antes de que la oclusión haya remitido. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Si el irinotecan se administra a una dosis de 20 mg / ml en los pacientes que son homocigotos con respecto a la UGT1A1 polimorfismo * 28, siga la dosis inicial habitual. Sin embargo, debido a la relación entre el genotipo y la toxicidad hematológica, dichos pacientes deben controlarse cuidadosamente para detectar cambios hematológicos. En pacientes con toxicidad hematológica inaceptable durante el tratamiento previo, se debe considerar una reducción de la dosis. No se sabe exactamente cuánto se debe reducir la dosis en este grupo de pacientes, pero las modificaciones adicionales de la dosis se deben determinar en función de la tolerabilidad individual. Debido al contenido de sorbitol, la preparación no debe usarse para la intolerancia a la fructosa congénita. Debe evitarse el uso concomitante de irinotecan con inhibidores potentes o inductores de CYP3A4. Irinotecan no debe usarse en niños.

La preparación está contraindicada en el embarazo y la lactancia.Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de su finalización.

Muy frecuentes: alopecia transitoria, fiebre sin infección y sin neutropenia severa (monoterapia), diarrea severa, náuseas y vómitos, grave (monoterapia en pacientes tratados przeciwwymiotnie), aumentos transitorios de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina eran sin la progresión de las metástasis hepáticas (la terapia de combinación), neutropenia, anemia, infecciones (solo), trombocitopenia (en terapia de combinación). A menudo, la deshidratación causada por la diarrea y los vómitos, síndrome colinérgico agudo, náuseas y vómitos durante el tratamiento combinado, estreñimiento asociado a la utilización de irinotecán y loperamida solo - transitorios leves a moderadas elevaciones de las transaminasas séricas, fosfatasa alcalina, bilirrubina o (sin progresión de la metástasis hígado) y transitorio leve a moderado aumento en la creatinina sérica, fiebre, neutropenia severa, infecciones asociadas con neutropenia grave (solo en 2 casos fueron fatales, durante la terapia de combinación en 1 la muerte del paciente se produce), ya sea solo - trombocitopenia. Poco frecuentes: insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiovascular en pacientes con sepsis, reacciones alérgicas leves, neumonitis y neumonía con infiltrados pulmonares (reportaron síntomas tempranos como falta de aliento) en pacientes con deshidratación asociada con la diarrea y (o ) vómitos - insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiaca-circulatorio, obstrucción intestinal, hemorragia gastrointestinal, reacciones leves de la piel, reacciones leves en el sitio de infusión, en los casos de tratamiento de la colitis pseudomembranosa. Raras: anafiláctica o anafilactoide hipertensión durante o después de la administración de la infusión, colitis (incluyendo el ciego, colitis isquémica o ulcerosa), perforación intestinal, inflamación sintomática o asintomática del páncreas, pérdida de apetito, dolor abdominal, gastritis y intestinos, espasmos musculares, parestesia, hipocalemia, hiponatremia. trastornos del habla Muy raramente transitorios durante la infusión, aumento de la amilasa y (o) una lipasa en la terapia de combinación - el caso de trombocitopenia periférica a la presencia de anticuerpos antiplaquetarios.
Con frecuencia se observan síndrome colinérgico agudo - los síntomas principales fueron: diarrea temprana, dolor abdominal, conjuntivitis, congestión nasal, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar general, mareos, visión borrosa, miosis, lagrimeo, aumento de la salivación durante la administración o dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de irinotecan. Astenia fue grave en menos de 10% de los pacientes durante la monoterapia y en 6,2% de los pacientes que recibieron terapia de combinación (no establecido de forma inequívoca una relación causal con el uso de irinotecán). En el caso de tratamiento combinado con cetuximab se han reportado más efectos secundarios de este fármaco (por ejemplo. Acné Rash 88%). Para las reacciones adversas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecan además observados durante la monoterapia con capecitabina (o reportado más frecuentemente que con capecitabina solo) son muy comunes - trombosis / embolia; común - hipersensibilidad, isquemia de miocardio / infarto de miocardio, neutropenia febril. Para los eventos adversos de grado 3 y 4 se describe en los pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecan y bevacizumab además de los observados con la monoterapia con bevacizumab o reportado más frecuentemente que en la monoterapia con capecitabina incluyen: neutropenia, trombosis / embolia, la hipertensión y el infarto de isquemia / infarto miocardio. Temprana y tardía diarrea, neutropenia grave y potencialmente refractario, náuseas y (o) vómitos y dificultad para respirar son los síntomas de la toxicidad limitante de la dosis y reacciones adversas graves que requieren atención médica inmediata.

Solo en adultos La solución de dilución debe infundirse en una vena periférica o central.monoterapia (en pacientes tratados previamente): la dosis recomendada es de 350 mg / m² pc.cada 3 semanas, por infusión intravenosa durante 30-90 min.Terapia de combinación (en pacientes no tratados previamente): irinotecán con 5 FU / FA en el régimen cada 2 semanas - 180 mg / m² pc. irinotecan una vez cada 2 semanas como una infusión intravenosa que dura 30-90 min, seguido de una infusión de FA y 5FU. La dosis y el método de administración de cetuximab concomitante se encuentran en el Resumen de las Características del Producto (SmPC). Típicamente, se usa la misma dosis de irinotecán que en los últimos ciclos de un régimen de tratamiento anterior que contenía irinotecán. Irinotecan no se puede administrar antes de 1 hora después de completar la infusión de cytuximab. La dosificación y el método de administración de bevacizumab coadministrado se incluyen en el SPC. La dosificación y el método de administración de capecitabina concomitante se detallan a continuación y el RCP. Los datos de un ensayo aleatorizado y controlado de fase III confirman la conveniencia de usar capecitabina en una dosis inicial de 1000 mg / m.² pc. durante 2 semanas en ciclos de tres semanas en combinación con irinotecan, para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los datos del análisis transitorio de un estudio multicéntrico aleatorizado y controlado de fase II respaldan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 800 mg / m² pc. durante 2 semanas en ciclos cada 3 semanas, en combinación con irinotecán y bevacizumab, para tratar la primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.Modificaciones de dosis. La preparación se puede administrar después de la reducción de las reacciones adversas al grado 0 o 1 según la escala de toxicidad de NCI-CTC y la resolución completa de la diarrea asociada con el tratamiento. Al comienzo del siguiente ciclo de tratamiento, la dosis de irinotecan y, si corresponde, 5FU debe reducirse, dependiendo de los efectos secundarios más graves que ocurrieron durante el ciclo de tratamiento anterior. El tratamiento debe retrasarse de una a dos semanas para curar los efectos secundarios asociados con el tratamiento. dosis de irinotecán y (o) 5-FU se debe reducir en un 15-20% en el caso de: toxicidad hematológica (neutropenia de grado 4, la fiebre neutropénica / neutropenia de grado 3-4 y 2-4 fiebre grado, trombocitopenia y leucopenia de grado 4) o la toxicidad no hematológica - grado 3-4. Se deben seguir las recomendaciones de dosis para cetuximab administradas en combinación con irinotecan y bevacizumab en combinación con irinotecan / 5FU / FA en el SPC. Si la terapia combinada con capecitabina se usa en pacientes ≥65 años, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina a 800 mg / m² PC, administrado dos veces al día. El tratamiento con irinotecan debe continuarse hasta la progresión objetiva de la enfermedad o la toxicidad intolerable.Grupos especiales de pacientes. En pacientes en el estado funcional ≤2, el parámetro que determina la dosis inicial de irinotecán debe ser la concentración de bilirrubina en la sangre (hasta 3 veces más que el ULN). En tales pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina> 50%, el aclaramiento de irinotecán se reduce y, por lo tanto, aumenta el riesgo de toxicidad hematológica. Por lo tanto, en estos pacientes, los conteos sanguíneos completos se deben realizar una vez a la semana. En pacientes con bilirrubina hasta 1,5 veces el GGN, la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg / m² pc.; en pacientes con niveles de bilirrubina 1.5 a 3 veces más altos que GGN, la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg / m² pc. Irinotecan no debe usarse en pacientes con bilirrubina concomitante> 3 veces GGN. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en quimioterapia combinada. No se recomienda el uso de irinotecan en pacientes con insuficiencia renal debido a la falta de pruebas. Los pacientes de edad avanzada deben ser cuidadosamente titulados y sometidos a un control particularmente cuidadoso.