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La monoterapia fármaco está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple progresiva que han recibido al menos otra terapia y que ya han de médula ósea o para dicho tratamiento no son elegibles. En combinación con melfalán y prednisona está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente que no son elegibles para altas dosis de quimioterapia de citostáticos en combinación con transplante de médula ósea.

1 vial contiene 1 mg o 3.5 mg de bortezomib (como manitol y ácido borónico). Después de la reconstitución, 1 ml de solución inyectable contiene 1 mg de bortezomib.

Un medicamento contra el cáncer: el inhibidor del proteasoma 26S. El proteasoma es un complejo proteico que degrada las proteínas "designadas" para la degradación por ubiquitina. La ruta ubiquitina-proteasoma juega un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis dentro de las células. La inhibición del proteasoma 26S previene esta proteolisis planeada y afecta las múltiples cascadas de mensajes dentro de la célula cancerosa, lo que finalmente lleva a su muerte. La inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. la inhibición del proteasoma por el bortezomib afecta a través de diversas células cancerosas, incluyendo mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteasoma causa detención del ciclo celular y apoptosis. NF-kB es un factor responsable de la transcripción, cuya activación es una condición necesaria para muchos aspectos del desarrollo del cáncer. Afecta el crecimiento y la supervivencia celular, el desarrollo vascular, la interacción entre células y la metástasis tumoral. En el mieloma, bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microambiente de la médula ósea. La experiencia muestra que bortezomib actúa citotóxicamente en muchos tipos diferentes de células cancerosas. Además, las células cancerosas son más sensibles a los efectos apoptóticos causados ​​por la inhibición del proteasoma que las células sanas. bortezomibin vivo causa la desaceleración del crecimiento tumoral en numerosos modelos tumorales no clínicos, incluido el mieloma múltiple. Datos sobre bortezomib de estudiosin vitro yex vivo y los modelos animales sugieren que aumenta la diferenciación y la función de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se observaron en pacientes con mieloma múltiple con enfermedad osteolítica avanzada y aquellos tratados con bortezomib. Después de una sola dosis rápida intravenosa de 1.0 mg / m² pc. o 1.3 mg / m² pc. (Bolo) a 11 pacientes con mieloma múltiple y el aclaramiento de creatinina valores superiores a 50 ml / min, la media después de la primera dosis máximas concentraciones plasmáticas de bortezomib eran 57 y 112 ng / ml. Después de las dosis posteriores, las concentraciones plasmáticas máximas medias variaron de 67 a 106 ng / ml para una dosis de 1.0 mg / m² pc. y de 89 a 120 ng / ml para una dosis de 1.3 mg / m² pc. Bortezomib se distribuye significativamente a los tejidos periféricos. En el rango de concentración de bortezomib de 0.01 a 1 μg / ml probado bajo condicionesin vitro el grado de unión a las proteínas fue, en promedio, del 82,9%. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no dependía de la concentración de la preparación. Bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación por enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19 y 1A2. La vía metabólica principal es deboronacja a dos metabolitos que posteriormente se someten a hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos de bortezomib cancelados son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S. Se elimina más rápido después de la primera dosis que después de la siguiente dosis. T_0,5 varió de 40 a 193 h.

Hipersensibilidad a bortezomib, boro o a cualquiera de los excipientes. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y pericardio.

Se ha informado obstrucción intestinal, por lo tanto, los pacientes con estreñimiento deben ser monitoreados cuidadosamente. Si el recuento de plaquetas cae por debajo de 25,000 / μl, así como en combinación con melfalán y prednisona, si el recuento de plaquetas es ≤ 30,000 / μl, se debe retener el tratamiento; puede reanudarse usando dosis reducidas de la preparación después de aumentar la cantidad de plaquetas. La relación entre los beneficios potenciales del tratamiento y el riesgo existente debe evaluarse cuidadosamente, especialmente en pacientes con trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para los síntomas de la neuropatía quema sensación, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad. Los pacientes que presentan la aparición de neuropatía periférica nuevo o empeoramiento deben someterse neurológica y pueden requerir la dosis y el horario de la terapia. Los pacientes que toman la preparación deben considerar el uso de profilaxis antiviral debido a la frecuente aparición de herpes zóster. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes de síncope que están tomando medicamentos que pueden causar hipotensión o deshidratados por diarrea o vómitos recurrentes debido a la hipotensión ortostática observada con frecuencia. Los pacientes tratados con la aparición de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR; condición neurológica con síntomas: convulsiones, hipertensión, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera, y otras alteraciones visuales y trastornos neurológicos) - diagnóstico confirmado por imágenes del cerebro (incluyendo resonancia magnética nuclear) y suspender la preparación. La seguridad de reiniciar la preparación en pacientes que previamente tenían RPLS no fue investigada. Los pacientes que tienen una enfermedad cardíaca o están en riesgo de que ocurra deben ser monitoreados de cerca. Entre los pacientes que recibieron la formulación en casos raros se han reportado de enfermedades pulmonares agudas, la formación de infiltración difusa de etiología desconocida tales como la neumonía, neumonitis, infiltrados pulmonares y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Algunos de estos eventos terminaron en muerte. En el caso de síntomas nuevos o empeoramiento de la enfermedad respiratoria (por ejemplo. Tos, disnea) se debe realizar la evaluación de diagnóstico y aplicar el tratamiento apropiado y considerar el beneficio frente a riesgo antes de continuar el tratamiento con bortezomib. En un estudio clínico, dos pacientes que recibieron dosis altas de citarabina (2 g / m2 / día) por infusión continua durante 24 h, mientras que la daunorrubicina y bortezomib recaída de la leucemia mieloide aguda murió de SDRA tratamiento temprano; dicho tratamiento no se recomienda en combinación con una dosis alta de citarabina (2 g / m² pc. diariamente) en infusión continua durante 24 horas. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben recibir dosis reducidas y controlar estrechamente los signos de toxicidad. Los pacientes con una carga tumoral elevada deben controlarse cuidadosamente debido al riesgo de síndrome de descomposición del tumor. Se debe tener especial cuidado cuando se trata a pacientes que tienen factores convulsivos. En pacientes que reciben agentes antidiabéticos orales concomitantes, se debe confirmar la función hepática adecuada y se debe tener precaución. Los pacientes a los que se administra bortezomib en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 deben ser estrechamente monitorizados. Se debe tener precaución cuando se administra bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19. El tratamiento debe ser detenido en caso de una severa reacciones tales como las reacciones de tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa.

No lo use durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. En estudios no clínicos en animales, se demostró que bortezomib no afectaba el desarrollo embrionario / fetal. No hay datos clínicos sobre el uso de la preparación durante el embarazo. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 3 meses después del mismo. Si la preparación se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma el medicamento, se le debe informar sobre el posible peligro para el feto. No se sabe si la preparación se excreta en la leche humana. La lactancia debe suspenderse mientras se usa el medicamento.

Muy frecuentes: herpes zoster (incluida la forma diseminada), trombocitopenia, neutropenia, anemia; disminución del apetito; neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, parestesia, dolor de cabeza; dificultad para respirar; vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento; erupción; dolor muscular; fatiga, fiebre.Frecuentes: neumonía, bronquitis, sinusitis, nasofaringitis, herpes simple; leucopenia, linfopenia; deshidratación, hipocalemia, hiperglucemia; confusión, depresión, insomnio, ansiedad; polineuropatía, neuropatía periférica agravado, vértigo (excluyendo vértigo), alteración del gusto, entumecimiento, hipoestesia, temblor; visión borrosa, dolor en los ojos; mareo; hipotensión, hipotensión ortostática asociada con la posición del cuerpo, flebitis, hematomas, hipertensión; disnea post ejercicio, hemorragia nasal, tos, secreción acuosa; dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, flatulencia exceso de gases, distensión abdominal, hipo, úlceras en la boca, dolor de garganta y la laringe, boca seca; edema periorbital, urticaria, exantema pruriginoso, prurito, eritema, aumento de la sudoración, piel seca, eczema; debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades, calambres musculares, artralgia, dolor de huesos, dolor de espalda, edema periférico; función renal alterada, micción difícil y dolorosa; astenia, debilidad, letargo, escalofríos, malestar general, síntomas gripales, edema periférico, dolor de pecho, dolor, hinchazón; perder peso, aumentar la actividad de la lactato deshidrogenasa en la sangre. Poco frecuentes: choque séptico, sepsis, meningitis, encefalitis por herpes, bacteriemia, neumonía neumocócica, neumonía bronquial, superior e inferior infección del tracto respiratorio relacionadas con la presencia de la efusión infecciones de catéteres, infección bacterianaHaemophilus spp., Infección por citomegalovirus, influenza, mononucleosis infecciosa, varicela, infección del tracto urinario, infecciones gastrointestinales, candidiasisCandida spp., infección fúngica, neuralgia posherpética, candidiasis oral, blefaritis, infección; síndrome de desintegración tumoral; pancitopenia, neutropenia febril, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, linfadenopatía; edema angioneurótico, hipersensibilidad, hipersensibilidad asociada con complejos inmunes reacciones potencialmente relacionados con complejos inmunes, tales como la reacción en suero de tipo enfermedad, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa; secreción anormal de hormona antidiurética; hiperpotasemia, caquexia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipernatremia, hiponatremia, hipoglucemia, hiperuricemia, la vitamina B₁₂, aumento del apetito, hipomagnesemia, hipofosfatemia; agitación, delirio, alucinaciones, inquietud, cambios de humor, cambios en el estado mental, trastorno del sueño, irritabilidad, sueños anormales; encefalopatía, el equipo de leucoencefalopatía reversible posterior, paraplejia, hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea, convulsiones, neuropatía motora periférica, síncope, paresis, alteración de la atención, aumento de la actividad, ageusia, somnolencia, migraña, trastornos cognitivos, movimiento involuntario, vértigo postural, ciática ciática, mononeuropatía, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas; sangrado en el ojo, visión anormal, ojo seco, conjuntivitis, secreción ocular, fotofobia, irritación ocular, aumento del lagrimeo, hiperemia conjuntival, hinchazón ojo; sordera, tinnitus, pérdida de audición, problemas de audición; taponamiento cardíaco, parada cardiorrespiratoria, paro cardíaco, shock cardiogénico, infarto de miocardio, angina de pecho, angina inestable, el desarrollo o la exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, ventricular hipocinesia, edema pulmonar y edema pulmonar agudo, paro sinusal, y de bloques completos auriculoventricular, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, arritmia, fibrilación auricular, palpitaciones; hemorragia intracerebral, vasculitis, accidente cerebrovascular, hipertensión pulmonar, petequias, hematomas, púrpura, decoloración vivió, que se extiende venas, sangrado de la herida, sofocos; insuficiencia respiratoria, neumonía, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda, sangrado, pulmonar paro respiratorio alveolar, hipoxia, congestión pulmonar, efusión pleural, asma, alcalosis respiratoria, respiración rápida, sibilancias, congestión nasal, ronquera, rinitis, hiperventilación, falta de aire forzando a tomar la posición vertical, dolor de pecho, dolor de cabeza sinusal, apretando la garganta,tos con expectoración; colitis isquémica, pancreatitis aguda, íleo paralítico, colitis asociada a antibióticos, colitis, vómitos, diarrea, sangre con sangre, sangrado del tracto gastrointestinal, sangrado rectal, enfermedad inflamatoria intestinal, disfagia, malestar abdominal reflejando con reemplazo de contenidos o gas gástricos, trastorno de la motilidad del estómago y los intestinos, dolor oral, arcadas, los cambios en el hábito intestinal, dolor, el bazo, la esofagitis, gastritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico-esofágico, estómago y sangrado de las encías intestinales , dolor en las encías, hernia de hiato, síndrome del intestino irritable, hemorragia en la mucosa oral, salivación excesiva, lengua ocupación, decoloración de la lengua, las dificultades en pasar las heces; hepatitis, hemorragia hepática, hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia; síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica necrolisis epidérmica, erupción eritematosa, reacciones de fotosensibilidad, contusiones, prurito generalizado, exantema, erupción macular, psoriasis, erupción generalizada, hinchazón de los párpados, edema facial, dermatitis, pérdida del cabello, cambios en la placa de la uña, decoloración de la piel, dermatitis atópica, textura anormal del cabello, rojo espinosas, sudores nocturnos, dolor de presión, ictiosis, protuberancias en la piel; espasmos musculares, espasmos musculares o sensación de pesadez, rigidez muscular, hinchazón de las articulaciones, rigidez articular, dolor en la nalga, hinchazón, dolor en la mandíbula; insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, oliguria, cólico renal, hematuria, proteinuria, retención urinaria, micción frecuente, dificultad para orinar, dolor en el flanco, incontinencia urinaria, urgencia urinaria; dolor testicular, disfunción eréctil; caer, sangrado de las mucosas, inflamación de la mucosa, la neuralgia, flebitis, inflamación en el lugar de inyección después de la inyección, extravasación eritema, sensación de frío, sensación de opresión en el pecho, dolor en el pecho, dolor en la ingle, apretando en el pecho ; aumentos en ALT y AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina aumentaron en la sangre, la creatinina sérica, urea en la sangre, aumento de la amilasa y gamma-glutamiltransferasa, pruebas de función hepática anormal, redujeron el número de eritrocitos, los leucocitos en la sangre, reduciendo niveles de bicarbonato en la sangre, arritmia, aumento de la proteína C reactiva, disminución del fosfato sanguíneo, aumento de peso; complicaciones asociadas con el catéter vascular, el dolor causado por la introducción de un catéter vascular hemorrágico causado por la introducción de un quemaduras vasculares catéter. Raras: neuropatía autonómica; herpes, neuropatía del nervio óptico, diversos trastornos de la visión (hasta la ceguera); aparición de fracción de eyección reducida del ventrículo izquierdo, pericarditis, arritmia ventricular, taquicardia ventricular; síndrome de dificultad respiratoria aguda, embolia periférica; insuficiencia hepática; dermatitis neutrofílica aguda con fiebre, erupción vascular (incluida la vasculitis leucocitoclástica).

El tratamiento debe iniciarse y ordenarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de la quimioterapia.
monoterapia: la dosis inicial recomendada es de 1.3 mg / m² pc. 2 veces a la semana, durante 2 semanas (en los días 1, 4, 8 y 11). Luego hay un período de descanso de 10 días (del día 12 al día 21). El período de 3 semanas descrito se considera como un ciclo de tratamiento. Debe haber al menos 72 horas entre las dosis de la preparación. Se recomienda que los pacientes que se confirme que tengan remisión completa reciban dos ciclos adicionales de tratamiento con la preparación. Además, se recomienda que los pacientes que responden al tratamiento que no mostraron una remisión completa reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con la preparación. Actualmente, hay datos limitados sobre la reanudación del tratamiento con la preparación. El tratamiento con la preparación debe suspenderse al comienzo de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o al comienzo de cualquier toxicidad hematopoyética. Una vez resueltos los efectos tóxicos, el tratamiento puede reiniciarse con una dosis del 25% menos (dosis de 1.3 mg / m² pc. reducido a 1 mg / m² pc.; dosis de 1 mg / m² pc. reducido a 0.7 mg / m² ud.).Si la toxicidad persiste o reaparece después de la dosis más baja, se debe considerar la interrupción a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. Los pacientes que han experimentado una neuropatía severa antes de comenzar el tratamiento pueden tratarse con el producto solo después de una cuidadosa evaluación del riesgo de los beneficios del tratamiento.Neuropatía de grado 1 parestesia, debilidad y / o abolición de los reflejos sin dolor o pérdida de la función - dosis estándar.Neuropatía de grado 1 con dolor o neuropatía de grado 2. con trastornos funcionales, pero que no obstaculizan la actividad diaria: reducción de la dosis de hasta 1 mg / m² pc.Neuropatía de grado 2 con dolor o neuropatía de grado 3. con dificultades en la actividad diaria: el tratamiento debe suspenderse hasta que desaparezcan los síntomas tóxicos; Una vez resueltos los síntomas, el tratamiento con la preparación debe reiniciarse a una velocidad reducida a 0,7 mg / m.² pc. dosis, mientras cambia el programa de tratamiento una vez a la semana.Neuropatía de grado 4 La neuropatía sensorial, que interfiere con el funcionamiento o la neuropatía motora que amenaza la vida o conduce a la parálisis y / o neuropatía severa del sistema nervioso autónomo, la preparación debe suspenderse. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben comenzar con una dosis reducida de 0,7 mg / m² pc. inyecciones durante el primer ciclo de terapia. Luego, dependiendo de la tolerancia del paciente, se debe considerar un aumento en la dosis a 1.0 mg / m.² PC, o una reducción adicional de la dosis a 0.5 mg / m² pc. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, no hay necesidad de cambiar la dosis. No se sabe si la farmacocinética de bortezomib está alterada en pacientes con insuficiencia renal grave que no se someten a diálisis. El medicamento debe administrarse después de la diálisis. No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años.
Dosificación en terapia de combinación: bortezomib se administra en combinación con melfalán oral y prednisona durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas. Durante los ciclos 1-4, la preparación se administra dos veces por semana (días: 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). Durante los ciclos 5-9, la preparación se administra una vez a la semana (días: 1, 8, 22 y 29). Tanto el melfalán como la prednisona deben administrarse por vía oral los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.Ajuste de dosis en terapia de combinación. Antes de comenzar un nuevo ciclo terapéutico: el recuento de plaquetas debe ser ≥70x10⁹/ l, y el número absoluto de neutrófilos ≥1x10⁹/ L; la toxicidad no hematológica no debe exceder el grado 1 o debe eliminarse por completo. Si se observa neutropenia prolongada de grado 4, trombocitopenia o trombocitopenia asociada con hemorragia en el ciclo siguiente en el ciclo anterior, se debe considerar reducir la dosis de melfalán en un 25%. Si el conteo de plaquetas en la prueba morfológica es ≤30 × 10⁹/ l o el recuento absoluto de neutrófilos es ≤0.75x10⁹/ l el día de la administración de bortezomib (que no sea el día 1), la terapia farmacológica debe suspenderse. Si se omiten dosis múltiples de bortezomib en el ciclo (≥ 3 dosis con el régimen 2 veces por semana o ≥ 2 dosis con el régimen una vez por semana), la dosis de bortezomib debe reducirse en 1 nivel de dosis (de 1.3 mg / día). m² a 1 mg / m² o con 1 mg / m² a 0.7 mg / m²). Si la toxicidad no hematológica es ≥3, la terapia con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas de toxicidad hayan mejorado al Grado 1 o se resuelvan por completo. Luego, el bortezomib puede reiniciarse con una reducción de dosis de un nivel de dosis (desde 1.3 mg / m² a 1 mg / m² o con 1 mg / m² a 0.7 mg / m²); en el caso de neuralgia y / o neuropatía periférica asociada / asociada con la administración de bortezomib, la dosificación de la preparación como la anterior debe mantenerse y / o modificarse.
Después de la reconstitución con una solución inyectable de cloruro sódico al 0,9%, la solución se administra en forma de bolo intravenoso durante 3-5 segundos a través de un catéter periférico o ubicado en el centro. Después de la administración, el catéter debe enjuagarse con una solución de NaCl al 0.9%.