Índice de drogas

Angiomiolipoma de la grasa del riñón asociado a la esclerosis tuberosa. El tratamiento de pacientes adultos con naczyniakomięśniakotłuszczakiem renal en el curso del complejo de esclerosis tuberosa (TSC) que están en riesgo de complicaciones (en base a factores tales como el tamaño del tumor o la presencia de un aneurisma, o la presencia de múltiples o bilaterales tumores), pero que no requieren cirugía inmediata. Los datos que confirman el uso en esta indicación se basan en el análisis de los cambios en el volumen total de angiomiolipoma.Subluxación subcilical gigante en el curso de la esclerosistuberoso. El tratamiento de los pacientes con astrocitoma podwyściółkowym gigantes (SEGA) en el curso del complejo de esclerosis tuberosa (TSC) que requieren tratamiento, pero no son elegibles para la cirugía. Esto se ha demostrado sobre la base del análisis de cambio de volumen de SEGA. No se ha demostrado un beneficio clínico adicional, como la mejoría en los síntomas asociados con la enfermedad.

1 tabl contiene 2.5 mg o 5 mg de everolimus; las tabletas contienen lactosa.

Un inhibidor selectivo de mTOR - una serina-treonina quinasa clave cuya actividad se ve reforzada en muchos tumores malignos humanos. Everolimus une a la proteína FKBP-12 para formar un complejo que inhibe la actividad de mTOR complejo 1 (mTORC1). La inhibición de la vía de señalización de mTORC1 interfiere con la síntesis de la traducción y la proteína mediante la inhibición de la acción S6 proteína ribosomal quinasa y 4EBP1 de proteínas (factor de elongación eucariota 4E) que regulan la actividad de las proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis vinculante. Everolimus reduce la concentración del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), mejorando los procesos de angiogénesis tumoral. Es un potente inhibidor del crecimiento y la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células del músculo liso de los vasos sanguíneos. También se ha demostrado que inhibe la glucólisis de tumores sólidosin vitro yin vivo. C_máx después de la administración oral de 5 mg o 10 mg con el estómago vacío o con una comida liviana sin grasa se logra después de 1 hora. Valor de C_máx es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 5 mg a 10 mg. Las proteínas plasmáticas se unen aproximadamente en un 74% tanto en personas sanas como en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y PgP. T_0,5 es de aproximadamente 30 horas. Se excreta en las heces (80%) y en la orina (5%), en forma de metabolitos.

Hipersensibilidad a everolimus, otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes.

Antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento ser indicativos de la función renal (incluyendo la concentración de nitrógeno de urea en sangre - concentración BUN de proteína en la orina los niveles y de creatinina en suero), especialmente en pacientes que tienen otros factores de riesgo que también pueden afectar función renal; glucosa en sangre en el estado de ayuno, a menudo, everolimus cuando se administra en combinación con otros fármacos que pueden causar hiperglucemia, debe buscar para optimizar el control glucémico antes de Everolimus; niveles de colesterol y triglicéridos en la sangre, así como el tratamiento apropiado; resultados de los recuentos de sangre. Los pacientes tratados con everolimus deben controlarse para detectar signos y síntomas de hemorragia. Se recomienda precaución en pacientes tratados concomitantemente con agentes que se sabe que afectan la función plaquetaria o aumentan el riesgo de hemorragia, así como en pacientes con antecedentes de hemorragia. Debido a la alteración de la curación de la herida, se debe tener precaución cuando se usa everolimus en el período perioperatorio. Debido a las propiedades inmunosupresoras de everolimus, debe tener en cuenta el mayor riesgo de infección durante el tratamiento. Antes de comenzar el tratamiento con everolimus, todas las infecciones existentes deben estar completamente curadas. Durante el tratamiento, los pacientes deben controlarse cuidadosamente para detectar signos y síntomas de infección.Si se diagnostica una infección, el tratamiento apropiado debe iniciarse inmediatamente y se debe considerar la interrupción o descontinuación del everolimus. Si se desarrolla una infección micótica invasiva, se debe suspender el tratamiento con everolimus inmediatamente y se deben usar agentes antimicóticos apropiados. Si durante el tratamiento, desarrollar úlceras en la boca, estomatitis y mucositis de la boca, se recomienda el tratamiento local, sin embargo, debe evitar el uso de enjuague bucal líquido que contiene peróxido de alcohol o hidrógeno, que pueden exacerbar los síntomas. No use medicamentos antimicóticos a menos que le hayan diagnosticado una infección por hongos. Un diagnóstico de no neumonía ser considerado en pacientes con signos no específicos y síntomas del sistema respiratorio (hipoxia, derrame pleural, tos o falta de aliento), y pacientes con excluido por los métodos de diagnóstico adecuados, razones infecciosas, neoplásicas o no médicas que ocurren síntomas. Se debe advertir a los pacientes que informen de inmediato sobre síntomas respiratorios nuevos o que empeoran. Los pacientes que desarrollan cambios radiológicos que sugieren que no, mientras que hay pocos síntomas o signos clínicos, everolimus se pueden continuar sin ajuste de dosis. Si se presentan síntomas moderados, se debe considerar la interrupción del tratamiento hasta que desaparezcan los síntomas. La administración de corticosteroides puede estar indicada. Se puede iniciar la re-administración de everolimus en una dosis del 50% más baja. Everolimus no se recomienda para su uso en pacientes con: naczyniakomięśniakotłuszczakiem el riñón en el curso y al mismo tiempo TSC ocurrencias de insuficiencia hepática grave (C según Child-Pugh), a menos que los beneficios potenciales superan los riesgos; ≥ 18 años de edad con SEGA y con insuficiencia hepática grave concomitante (Child-Pugh C); a <18 años con SEGA y deterioro hepático concomitante (Child-Pugh A, B y C). No se ha establecido la seguridad y eficacia de everolimus en niños de 0-18 años con angiomiolipoma del riñón en el curso del CET sin SEGA. No se ha establecido la seguridad y eficacia de everolimus en niños <1 año con SEGA en el curso del CET. Se desconoce el posible impacto en el retraso del crecimiento / desarrollo en el tratamiento a largo plazo. Debido a la presencia de lactosa, los comprimidos no deben utilizarse en pacientes con una rara intolerancia a la galactosa hereditaria, deficiencia de lactasa (Lapp) o malabsorción de glucosa-galactosa.

Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos altamente efectivos mientras toman everolimus y hasta 8 semanas después del tratamiento. En el caso de los hombres, no existen contraindicaciones para concebir un niño durante el tratamiento con everolimus. El uso de everolimus no se recomienda para mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil que no usan anticonceptivos. La falta de datos sobre everolimus en la leche materna (se observó la secreción y everolimus (o) de sus metabolitos en la leche animal) - No dé el pecho durante el tratamiento. En mujeres, se observó amenorrea secundaria y desequilibrio LH / FSH asociado; Según los hallazgos no clínicos, la fertilidad masculina y femenina puede estar en riesgo durante el tratamiento con everolimus.

infección muy común del tracto respiratorio superior, la hipercolesterolemia, la estomatitis (incluyendo b común -. úlceras de la boca con frecuencia - estomatitis aftosa, poco frecuentes - dolor, gingivitis, glositis, dolor en los labios). Común: sinusitis, otitis media, nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, faringitis, celulitis, neumonía, gastroenteritis viral, faringitis estreptocócica, anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, disminución del apetito, la hiperlipidemia , hipofosfatemia, hipertrigliceridemia, dolor de cabeza, alteración del gusto, la hipertensión, la tos, epistaxis, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dolor en la boca, hinchazón, estreñimiento, gastritis, gingivitis, acné, erupción cutánea ( este raro - eritema, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular generalizada) trądzkikopodobne dermatitis, piel seca, prurito, alopecia, proteinuria, amenorrea, menstruación irregular, retraso de la menstruación, la menorragia, vaginal, Quiste ovárico, sentirse cansado, caliente irritabilidad, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la hormona luteinizante, pérdida de peso.Poco frecuentes: herpes zoster, bronquitis viral, hipersensibilidad, insomnio, agresividad, angioedema, rabdomiolisis, aumento de los niveles en sangre de la hormona estimulante del folículo. La administración de everolimus se ha asociado con eventos graves de reactivación de la hepatitis B, incluidos los casos mortales (la reactivación de la infección es un efecto esperado durante el período de inmunosupresión); con casos de insuficiencia renal (incluidos los que conducen a la muerte), proteinuria y aumento de la creatinina sérica; con la aparición de hemorragia (en casos raros, en pacientes oncológicos, estos eventos terminaron en muerte) - no se informaron casos significativos de hemorragia renal en pacientes con CET. La neumonía no infecciosa es un síntoma común para todos los derivados de la rapamicina, incluido el everolimus. Otras reacciones adversas importantes observados en los ensayos clínicos también en el área de oncología y declaraciones espontáneas después de la comercialización de la experiencia son: insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, problemas de cicatrización de la herida, y la hiperglucemia. La incidencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas observadas en los niños y jóvenes (de SEGA) son generalmente los mismos que los observados en pacientes adultos con la excepción de las infecciones que se han reportado con una frecuencia más alta, especialmente en niños <3 años. En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), los efectos secundarios más comunes fueron neumonía, fatiga, disnea y gastritis.

Por vía oral. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con CET y el control de la concentración terapéutica del medicamento.El angiomiolipoma es la grasa renal asociada con el CET: 10 mg una vez al día.SEGA en el curso de TSC: 4.5 mg / m² pc. La dosis tolerada y efectiva varía en pacientes individuales. El uso concomitante de medicamentos antiepilépticos puede afectar el metabolismo de everolimus y contribuir a estas diferencias. La concentración mínima de everolimus en sangre completa debe evaluarse aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento. La dosis debe ajustarse de tal manera que se alcance una concentración mínima de 5 a 15 ng / ml. La dosis puede aumentarse para lograr una concentración mínima más alta dentro del rango objetivo para lograr la máxima eficacia dependiendo de la tolerancia. Las recomendaciones de dosis para niños y adolescentes con SEGA son las mismas recomendaciones para adultos con SEGA, excepto en pacientes con función hepática alterada. El volumen de SEGA debe evaluarse después de aproximadamente 3 meses de tratamiento con everolimus con los posteriores cambios de dosis teniendo en cuenta los cambios en el volumen de SEGA, la concentración mínima adecuada y la tolerabilidad. Si se logra una dosis constante, los pacientes con área de superficie corporal variable deben controlarse cada 3 a 6 meses y en pacientes con una superficie corporal estable cada 6 a 12 meses durante el período de tratamiento. Si olvida una dosis, no tome una dosis adicional, pero tome la siguiente dosis a la hora habitual.Ajuste de dosis para efectos secundarios. Por lo general, no se requiere ajuste de dosis para reacciones adversas de primer grado. Si la dosis se reduce por debajo de la dosis más baja disponible, se debe considerar la dosificación alternativa.Neumonía no infecciosa: Grado 2 - considerar para detener el tratamiento hasta que el alivio de los síntomas hasta el grado de ≤1, reanudar everolimus aproximadamente un 50% menos que la dosis diaria administrada antes, interrumpir la terapia si el retorno a la normalidad no se produce dentro de las 4 semanas;. Grado 3 - everolimus interrumpido hasta que el alivio de los síntomas hasta el grado de ≤1, considere la reintroducción de Everolimus en una dosis aproximadamente un 50% menor que la dosis diaria administrada antes, si la toxicidad de grado 3 se produce de nuevo, considere suspender el tratamiento.Inflamación de la boca2. Etapa de - administración periódicamente interrumpida de la droga hasta que el alivio de los síntomas con el grado de ≤1, everolimus se reanuda a la misma dosis, en el caso de la estomatitis recurrente grado administración 2 descontinuado hasta que el grado de gravedad de los alcances síntomas ≤ 1, reiniciar la administración de everolimus a una dosis de aproximadamente 50% menos que la dosis diaria administrada previamente; Grado 3 - Detenga el medicamento periódicamente, hasta que la gravedad de los síntomas alcance un nivel de ≤1, reanude la administración de everolimus en una dosis de aproximadamente 50% menos que la dosis diaria administrada previamente; 4.grado - suspender el uso de everolimus.Otros signos de toxicidad no hematológicos(con la excepción de los trastornos metabólicos): Grado 2 - Si la toxicidad es aceptable, no hay necesidad de ajustar la dosis si la toxicidad convertirse en intolerable, periódicamente suspender el fármaco hasta que el momento en que el empeoramiento de grado alcanzado de ≤1, everolimus se reanuda a la misma dosis si síntomas de grado 2 de toxicidad se repiten, el tratamiento debe interrumpirse hasta que el grado de severidad de los síntomas alcanza ≤1, reanudar everolimus aproximadamente un 50% menos que la dosis diaria administrada antes; Grado 3 -okresowo administración suspenderse hasta que el grado de severidad de los síntomas alcanza ≤1, considere la reintroducción de Everolimus en una dosis aproximadamente un 50% menor que la dosis diaria administrada antes, si la toxicidad de grado 3 se produce de nuevo, tenga en cuenta la interrupción del tratamiento; 4 ° grado: descontinuar la administración de everolimus.Trastornos metabólicos (p. Ej., Hiperglucemia, dislipidemia): 2 ° grado: no se requiere ajuste de dosis; Grado 3 - everolimus periódicamente interrumpido, reanudar everolimus aproximadamente un 50% menos que la dosis diaria administrada antes; 4 ° grado: descontinuar la administración de everolimus.trombocitopenia:2do grado (<75, ≥50x10⁹/ L) - everolimus interrumpido periódicamente hasta el momento en que el grado de severidad de los síntomas alcanza ≤1 (≥75x10⁹/ l), reiniciar la administración de everolimus a la misma dosis; 3 ° y 4 ° grado (<50x10⁹/ L) - everolimus interrumpido periódicamente hasta el momento en que el grado de severidad de los síntomas alcanza ≤1 (≥75x10⁹/ l), reanude la administración de everolimus a una dosis de aproximadamente 50% menos que la dosis diaria administrada previamente.neutropenia:2 ° grado (≥1x10)⁹/ l) - no es necesario ajustar la dosis; 3er grado (<1, ≥0.5x10)⁹/ l) - suspenda periódicamente la administración de everolimus hasta que la gravedad de los síntomas alcance ≤2 (≥1x10)⁹/ l), reiniciar la administración de everolimus a la misma dosis; 4 ° grado (<0.5x10⁹/ l) - suspenda periódicamente la administración de everolimus hasta que la gravedad de los síntomas alcance ≤2 (≥1x10)⁹/ l), reanude la administración de everolimus a una dosis de aproximadamente 50% menos que la dosis diaria administrada previamente.Neutropenia febril: 3 ° grado - suspenda periódicamente la administración de everolimus hasta que la gravedad de los síntomas alcance ≤2 (≥1,25x10)⁹/ L) y desaparecen fiebre, reanudar everolimus aproximadamente un 50% menos que la dosis diaria administrada antes; 4 ° grado: suspender everolimus.Controlar la concentración terapéutica. En pacientes con SEGA es necesario controlar la concentración terapéutica de everolimus en la sangre usando un método aprobado. La concentración mínima debe ser evaluado después de aproximadamente 2 semanas. El tratamiento, en cualquier dosis cambia de forma farmacéutica después de la iniciación del cambio en la dosis o coadministrado inductores de CYP3A4 o inhibidores o cualquier cambio en el hígado del paciente (según la Child-Pugh). Seguimiento del nivel de sangre everolimus terapéutico utilizando un método validado es una opción a considerar en pacientes tratados por angiomiolipoma en el curso de TSC después del inicio de o los cambios en combinación con inductores o inhibidores del CYP3A4 y después de cualquier cambio en el hígado (Child-Pugh). Si es posible, se deben usar los mismos métodos y el mismo laboratorio durante todo el tratamiento para controlar la concentración terapéutica.Grupos especiales de pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥65 años) y en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con deterioro de la función hepática, la dosis de everolimus debe ajustarse según el siguiente esquema.Pacientes con angiomiolipoma renal asociado con CET: Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): 7,5 mg por día; insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): 5 mg al día; insuficiencia hepática grave (C según Child-Pugh) - everolimus se recomienda sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos, en cuyo caso la dosis no se puede utilizar más de 2,5 mg. La dosis debe ajustarse si el hígado del paciente (puntaje Child-Pugh) cambia durante el tratamiento.Pacientes con SEGA en el curso de TSC: Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): 75% de la dosis inicial recomendada, calculada sobre la base de la pc.(redondeado a la dosis más cercana); insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): 25% de la dosis inicial recomendada, calculada sobre la base de pc. (redondeado a la dosis más cercana); insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C): el medicamento no es recomendado. La concentración de everolimus en sangre completa debe determinarse aproximadamente 2 semanas después de cada cambio en el hígado (puntuación de Child-Pugh). Everolimus no está recomendado para uso en pacientes <18 años de edad con SEGA y daño hepático.Método de administración. El medicamento debe administrarse una vez al día, al mismo tiempo, con o sin alimentos. Trague las tabletas enteras con un vaso de agua; no deben ser masticados o masticados. Si los pacientes con EET con SEGA no pueden tragar las tabletas, las tabletas pueden disolverse completamente en un vaso con aproximadamente 30 ml de agua con agitación suave hasta que la tableta (i) se disuelva completamente (afortunadamente) (aproximadamente 7 min) justo antes de la recepción la droga. Después de beber la suspensión, los residuos deben redisolverse en el mismo volumen de agua y luego deben beberse. Al reemplazar la forma farmacéutica, la dosis debe ajustarse a la concentración más cercana expresada en mg de una nueva forma farmacéutica y la concentración mínima de everolimus debe evaluarse aproximadamente 2 semanas después.