Tratamiento del melanoma avanzado (inoperable o metastásico) en adultos.
ingredientes:
1 ml de concentrado contiene 5 mg de ipilimumab; el medicamento contiene sodio - 0.1 mmol (2.30 mg) / ml.
acción:
Un medicamento contra el cáncer. Ipilimumab material de refuerzo es la actividad de las células T que bloquea específicamente la señal de CTLA-4 inhibidor, lo que resulta en la activación de células T, la proliferación y aumento de la infiltración de células T en los tumores, lo que lleva a la muerte celular del tumor. mecanismo Ipilimumabu de acción es indirecta, mediante el fortalecimiento de la respuesta inmune mediada por los linfocitos T después de la administración repetida cada 3 semanas ipilimumabu. Clearance no cambia con el tiempo y no hay sistema de acumulación mínima con un factor de acumulación de 1,5 o menos. El estado estable de ipilimumab se alcanza después de la tercera dosis. La T final promedio0,5 es 15.4 días. El aclaramiento de ipilimumab aumenta al aumentar el peso corporal y con el aumento en el valor inicial de la actividad LDH; sin embargo, no se requiere ajuste de dosis para aumentar la actividad de LDH o el peso corporal si el medicamento se administra en una dosis expresada en mg / kg.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a ipilimumab oa cualquiera de los excipientes.
Precauciones:
Co-administración wemurafenibu ipilimumabu y no se recomienda debido al riesgo de un aumento de las transaminasas (ALT o AST> 5 x ULN - ULN) y bilirrubina (bilirrubina total> 3 × ULN). tratamiento Ipilimumab se ha asociado con efectos secundarios inflamatorios causados por el aumento o excesiva actividad del sistema inmune (inmunes mediadas por efectos secundarios), que pueden ser graves o potencialmente mortal, pueden afectar el tracto gastrointestinal, hígado, piel, órganos, glándulas o de otros órganos. En caso de efectos adversos severos de origen inmunológico puede que tenga que retener temporalmente o suspender la administración de una ipilimumabu total y la terapia de apoyo, incluyendo el tratamiento con corticosteroides a dosis altas para la administración intravenosa, con o sin otros fármacos inmunosupresores. En pacientes tratados con ipilimumab debe vigilarse en busca de signos y síntomas que pueden indicar la ocurrencia de origen inmune colitis o perforación del tracto gastrointestinal (diarrea, aumento de la frecuencia de los movimientos intestinales, dolor abdominal o sangre en las heces, con o sin fiebre). Diarrea o colitis, que se produjo después de ipilimumabu diagnosticados lo más rápidamente posible para impedir, o de otra etiología infecciosa. La loperamida, el reemplazo de líquidos y los corticosteroides orales se usaron para tratar los efectos secundarios gastrointestinales más leves. Para tratar síntomas severos: altas dosis de corticosteroides intravenosos (metilprednisolona 2 mg / kg / día). Los pacientes deben examinarse para detectar perforación gastrointestinal o peritonitis. La experiencia de estudios clínicos sobre el tratamiento de la diarrea resistente esteroides y colitis están limitados - infliximab a 5 mg / kg. Antes de cada dosis debe ipilimumabu transaminasa sérica y bilirrubina en la sangre, como los cambios en los resultados de laboratorio podrían indicar la aparición de la inflamación del hígado de origen inmunológico. Con el fin de excluir otras causas de daño hepático, incluyendo como resultado de la infección, la progresión tumoral o actividad medicación concomitante, así como para controlar los síntomas hasta que se resuelvan debe significar AST, ALT y bilirrubina total. Las biopsias de hígado se realizaron en pacientes con origen inmune hepatotoxicidad características de la inflamación aguda (neutrófilos, linfocitos y macrófagos) mostró. En el tratamiento de la hepatotoxicidad severa de dosis elevadas de corticosteroides administrados por vía intravenosa, y micofenolato de mofetilo. La condición de la piel debe controlarse debido al riesgo de efectos secundarios graves de origen inmunológico. El tratamiento de la erupción y el prurito inducido por ipilimumab depende de su gravedad.Los antihistamínicos y los corticosteroides orales se han usado para tratar efectos secundarios menores. Para tratar síntomas severos: altas dosis de corticosteroides intravenosos. Debido al riesgo de origen neurológico inmunológico, examinar los casos imposibles de explicar la neuropatía motora, debilidad muscular, o neuropatía sensorial que dura> 4 días y excluir las causas no inflamatorias tales como la progresión de la enfermedad, las infecciones, síndromes metabólicos y la acción concomitante. Se debe prestar atención a los síntomas progresivos de la neuropatía motora y al tratamiento apropiado. Los pacientes deben ser tratados de acuerdo con las directrices para el tratamiento de la neuropatía sensorial y deben iniciar inmediatamente corticosteroides intravenosos. La función tiroidea debe controlarse antes de iniciar la administración y antes de cada dosis de ipilimumab. Endocrinopatía de origen inmunológico inducido por ipilimumab puede manifestarse deficiencia del hipotálamo, pituitaria, insuficiencia suprarrenal, y el hipotiroidismo, y los pacientes pueden presentarse con síntomas no específicos que pueden parecerse a los de otras patologías, por ejemplo. Las metástasis en el cerebro u otras enfermedades. El cuadro clínico más común es dolor de cabeza y fatiga, también trastornos del campo visual, cambios en el comportamiento, desequilibrio electrolítico y reducción de la presión. La crisis suprarrenal debe excluirse como la causa de los síntomas del paciente. La experiencia clínica de la endocrinopatía asociada con el uso de ipilimumab es limitada. Si los signos o síntomas de la insuficiencia suprarrenal aguda, por ejemplo. La deshidratación severa, hipotensión y shock, se recomienda tan pronto como corticosteroides por vía intravenosa y se deben evaluar si el paciente no tiene la sepsis o infección. Si los síntomas son la insuficiencia suprarrenal presente pero el paciente es el turno de la adrenal, debe considerarse más investigaciones, incluyendo laboratorio y de imagen. La evaluación de las pruebas de laboratorio que determinan la función de los órganos endocrinos puede realizarse antes de que comience el tratamiento con corticosteroides. En el caso de resultados anormales de formación de imágenes de las pruebas de la glándula pituitaria o de laboratorio a definir la función endocrina de los órganos, es aconsejable el tratamiento a corto plazo con corticosteroides a dosis altas (por ejemplo. Dexametasona 4 mg cada 6 h), para el tratamiento de la inflamación del órgano. También se debe incluir la terapia de reemplazo hormonal apropiada, que puede ser a largo plazo. En el caso de la uveítis, iritis o epiescleritis, ipilimumab relacionada con el tratamiento, considerar la aplicación tópica de corticosteroides en forma de gotas para los ojos. Los pacientes con melanoma ocular, melanoma primario y del sistema nervioso metástasis cerebrales activas centrales no se incluyeron en el estudio principal ipilimumabu. En los estudios clínicos, los pacientes no han sido estudiados, que sirvió en una entrevista con enfermedad autoinmune (aparte de vitiligo y controla adecuadamente deficiencias endocrinas tales como hypotyroidyzm), incluyendo aquellos que requieren terapia inmunosupresora general, debido a previamente diagnosticado con la enfermedad autoinmune activo o como terapia de mantenimiento tras el trasplante de órganos. Ipilimumab puede afectar el tratamiento inmunosupresor, lo que resulta en la exacerbación de la enfermedad subyacente, o el aumento del riesgo de rechazo. El uso de ipilimumab debe evitarse en pacientes con enfermedad autoinmune grave en los que una mayor activación del sistema inmune podría ser potencialmente mortal. En otros pacientes con enfermedades autoinmunes en una entrevista, ipilimumab debe utilizarse con precaución, después de una cuidadosa consideración de la probable, una relación riesgo-beneficio individual. En el caso de una reacción de infusión severa, la infusión de ipilimumab debe suspenderse y debe instituirse el tratamiento apropiado. Los pacientes con reacciones a la perfusión leves y moderadas pueden recibir ipilimumab bajo supervisión cuidadosa. Los medicamentos antipiréticos y antihistamínicos se pueden considerar como premedicación. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ipilimumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En pacientes con niveles de transaminasas ≥ 5 x LSN o bilirrubina> 3 x LSN antes de la iniciación del tratamiento, ipilimumab debe administrarse con precaución. La seguridad y eficacia del medicamento en niños <18 no se ha establecido. y. - no usar.El contenido de sodio de la preparación: 0,1 mmol (2,30 mg) de sodio / ml debe ser considerado para los pacientes que están en una dieta con una sal controlada.
Embarazo y lactancia:
La IgG1 humana penetra en la barrera placentaria. Ipilimumab no se recomienda para su uso durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz, a menos que el beneficio clínico supere los riesgos potenciales. No se sabe si ipilimumab se excreta en la leche humana. La penetración de inmunoglobulinas de tipo G humanas en la leche humana es pequeña y su biodisponibilidad oral es baja. No se espera que la exposición general del recién nacido sea grande y no se esperan efectos en el recién nacido / lactante amamantado. Sin embargo, debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, debe tomarse una decisión si se debe interrumpir la lactancia o interrumpir el ipilimumabu, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Efectos secundarios:
Después de una dosis de 3 mg / kg. Muy frecuentes: disminución del apetito, diarrea, vómitos, náuseas, erupción cutánea, prurito, fatiga, reacciones en el lugar de la inyección, fiebre. Frecuentes: dolor en el tumor, anemia, linfopenia, hipopituitarismo, hipotiroidismo, deshidratación, hipopotasemia, estado confusional, neuropatía sensorial periférica, mareos, dolor de cabeza, somnolencia, visión borrosa, dolor de ojos, presión reducida, rubor, falta de aliento , tos, sangrado del tracto gastrointestinal, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la muerte), estreñimiento, enfermedad de reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, función hepática anormal, dermatitis, eritema, vitiligo, urticaria, alopecia, sudores nocturnos, sequedad de la piel, dolor en las articulaciones, dolor muscular, dolor musculoesquelético, calambres, temblores, astenia, hinchazón, dolor, aumento de la AST, aumento de la bilirrubina en la sangre, disminución de peso. Poco frecuentes: sepsis (incluyendo la muerte), shock séptico (incluyendo la muerte), infección del tracto urinario, una infección del tracto respiratorio, un síndrome paraneoplásico, anemia hemolítica (incluyendo la muerte), trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia, hipersensibilidad, insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo , hipogonadismo, hiponatremia, alcalosis, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral, cambios en el estado mental, depresión, disminución de la libido, síndrome de Guillain-Barre (incluida la muerte), meningitis (aséptica), síncope, neuropatía, nervios craneales, edema cerebral, neuropatía periférica, ataxia, temblor, mioclono, disartria, uveítis, hemorragia en el vítreo, iritis, reducción de la agudeza visual, sensación de cuerpo extraño en los ojos, conjuntivitis, arritmia, fibrilación auricular, vasculitis, angiopatía (incluyendo muerte), isquemia periférica, hipotensión ortostática, insuficiencia respiratoria wa, aguda síndrome de dificultad respiratoria - ARDS (incluyendo la muerte), infiltrados pulmonares, edema pulmonar, neumonía, rinitis alérgica, perforación intestinal (incluyendo la muerte), perforación del colon (incluyendo la muerte), enfermedad perforación intestinal ( incluyendo la muerte), peritonitis (incluyendo la muerte), gastroenteritis, diverticulitis, pancreatitis, intestino delgado y colon, úlcera gástrica, colitis, esofagitis, íleo, insuficiencia hepática (incluyendo la muerte), inflamación hígado, hepatomegalia, ictericia, necrólisis epidérmica tóxica (incluyendo la muerte), vasculitis leukoklastyczne, descamación de la piel, la polimialgia reumática, artritis, insuficiencia renal (incluyendo la muerte), la glomerulonefritis, la acidosis tubular amenorrea, fallo múltiple de órganos ( incluida la muerte), una reacción a la infusión, un aumento en la creatinina en sangre, un aumento en la TSH, una disminución en ST cortisol Ezenia en la sangre, disminución de la corticotropina sangre, los niveles de lipasa, aumento de la amilasa de la sangre, disminución de los niveles de testosterona en la sangre.Efectos secundarios adicionales después de otras dosis (ambos 3 mg / kg). Con una frecuencia del 4%: síntomas parecidos a la gripe, aumento de la fosfatasa alcalina en la sangre.Con una frecuencia de <1% podrażnieniowo síndrome - neumático (meningismo), miocarditis, derrame pericárdico, miocardiopatía, hepatitis autoinmune, eritema multiforme, eritema nodoso, los cambios en el color del pelo, la nefritis autoinmune, pancreatitis autoinmune, síntomas parecidos a la miastenia gravis, debilidad músculo, la tiroiditis autoinmune, la glándula pituitaria hiperactiva, insuficiencia suprarrenal secundaria, hipoparatiroidismo, tiroiditis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, mucositis, la peritonitis infecciosa, epiescleritis, blefaritis, inflamación del ojo, escleritis, arteritis temporal, síntoma Raynaud, proctitis, eritrodisestesia palmar plantar, eczema, psoriasis, síndrome de liberación de citoquinas, sarcoidosis, hematuria, proteinuria, aumento de GGT, disminuir hormona estimulante del tiroides (TSH) en la sangre, reduciendo la concentración de gonadotropina en la sangre, disminución de la tiroxina, una determinación positiva de anticuerpos antinucleares, el nivel de prolactina anormal en la sangre, hipocalcemia, leucopenia, policitemia, linfocitosis, polimiositis, miositis ocular neurosensoryczny audiencia miositis y neuropatía autoinmune separable (encefalitis).
dosis:
Intravenoso, infusión. Adultos: 3 mg / kg cada 3 semanas. Se administran 4 dosis totales. Los pacientes deben incluir todo el curso de inducción (4 dosis) cuando tolerar el tratamiento, independientemente de la aparición de nuevas lesiones o la ampliación de las lesiones existentes. La evaluación de la respuesta tumoral debe realizarse solo después del final de la terapia de inducción. Tratamiento de los efectos adversos de origen inmunológico puede requerir suspensión de la dosis o la interrupción del tratamiento y ipilimumab incluyen una administración general de dosis elevadas de corticosteroides. En algunos casos, se puede considerar otro inmunosupresor. No se recomienda la reducción de la dosis de ipilimumab.Terminación completa de ipilimumab: Diarrea o enteritis de grado 3 o 4; AST o ALT> 8 x ULN (límite superior de lo normal) o bilirrubina total> 5 x ULN; Prurito grado 4 o grado 3; neuropatía sensitiva o motora de grado 3 o 4; Otros sistemas de órganos (por ejemplo, nefritis, neumonía, pancreatitis, miocarditis no infecciosa.) -. ≥ origen reacciones inmunes de grado 3 (pacientes graves, es decir, grado 3 ó 4 tratamientos de sustitución hormonal controlado endocrinopatía se puede tratar adicionalmente ) ≥ inmunes trastornos oculares mediadas que no responden a la terapia inmunosupresora tópica, 2 grado.Inhibición de la administración de ipilimumabDiarrea o colitis moderada que o bien no se puede controlar son terapéuticos o crónica (5-7 días) o convertido; Un aumento aminotransferasa modesto (AST o ALT> 5 a ≤ 8 x ULN) o bilirrubina total (> 3 a ≤ 5 x ULN); moderada o severa (grado 3), erupciones en la piel o para el cuerpo entero / prurito, independientemente de su etiología; efectos secundarios graves en las glándulas endocrinas, por ejemplo hipofisitis o tiroiditis, que no se controla adecuadamente con terapia de reemplazo hormonal o el tratamiento inmunosupresor en grandes dosis.; moderada (Grado 2) oscura diagnósticamente neuropatía motora, debilidad muscular y la neuropatía sensorial (que dura más de 4 días); otros efectos secundarios moderados. En el caso de los mencionados anteriormente reacciones adversas: 1. la dosis para detener la disminución de la gravedad de la reacción adversa a grado 1 o 0 (o volver a la línea de base); 2. Si la toxicidad disminuyó, volver a la dosificación (. Tiempo para proporcionar los cuatro dosis o hasta 16 semanas después de la primera dosis, lo que suceda primero); donde toxicidad persiste, detener la dosis hasta la resolución de la toxicidad, y luego volver a la dosificación (tiempo para proporcionar los cuatro dosis o hasta 16 semanas después de la primera dosis, lo que ocurra primero.); 4. ipilimumab interrumpirse si la gravedad de la toxicidad disminuye al grado 1 ó 0 (o volver a la línea de base).Grupos especiales de pacientes. Con base en los resultados de los estudios farmacocinéticos de la población, no es necesario un ajuste de dosis especial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada o en pacientes con insuficiencia hepática leve. No hay necesidad de ajustar la dosis en los ancianos.Método de administraciónLa duración recomendada de la infusión es de 90 minutos. El fármaco se puede administrar por vía intravenosa sin dilución o después de la dilución a una concentración de 1-4 mg / ml de solución de cloruro sódico al 0,9% para inyección o glucosa al 5% para inyección. No administre una inyección intravenosa o en bolo rápida.