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Preparación administra con dosis bajas de ritonavir está indicado en terapia de combinación para la infección de la infección por VIH-1 en adultos y adolescentes mayores de 12 años o mayores, con la terapia intensiva previa con resistentes a inhibidores de la proteasa múltiples virus. Solo debe usarse como parte de la terapia antirretroviral de combinación activa en pacientes que no pueden ser utilizados para otros tratamientos terapéuticos.
Esta indicación se basa en los resultados de dos estudios clínicos de fase III en pacientes adultos tratados previamente con un gran número de fármacos (mediana del número de ARV era 12) con resistentes a inhibidores de la proteasa del virus y una fase II de los ensayos relativos a la farmacocinética, seguridad de uso y eficacia de la preparación en la mayoría de los pacientes previamente tratados de 12 a 18 años de edad. Al decidir si comienza el tratamiento con una preparación de ritonavir en dosis baja, lea atentamente la historia del paciente y los tipos de mutaciones asociadas con cada medicamento. El uso de la preparación debe guiarse por los resultados de pruebas genotípicas o fenotípicas (cuando estén disponibles) y la historia del tratamiento. Al comienzo del tratamiento debe tener en cuenta las combinaciones de mutaciones que pueden afectar negativamente a la respuesta virológica a preparación administrada con dosis bajas de ritonavir.

1 cápsula elástica contiene 250 mg de tipranavir. Las cápsulas contienen etanol, ricinoleato makrogologlicerol y sorbitol (mezcla de componentes sorbitolowo-glicerol).

Tipranavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH-1 e inhibe la replicación viral evitando que las partículas virales maduren. Tipranavir mantiene una actividad antiviral significativa (resistencia <4 veces) contra la mayoría de los aislados clínicos de VIH-1 que muestran una sensibilidad reducida al tratamiento de inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, y saquinavir. resistencia Tipranavir mayor de 10 veces es <2,5% de los aislados del virus obtenido a partir de pacientes con tratamiento avanzado recibió múltiples inhibidores de la proteasa peptídicos. Para lograr concentraciones plasmáticas de tipranavir efectivas y la dosificación diaria adecuada de 2 veces, la dosis baja de ritonavir es concomitante. actos de ritonavir por inhibición hepática citocromo P450 CYP3A flujo de salida desde el intestinal P-glicoproteína (Pgp) y posiblemente intestinal CYP3A del citocromo P450. Ritonavir aumenta el AUC_0-12, C_máx y C_min y reduce el aclaramiento de tipranavir. Tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (500 mg / 200 mg 2 veces al día) se asoció con un aumento de 29 veces en las concentraciones plasmáticas medias geométricas mañana en el estado estacionario en comparación con tipranavir 500 mg dos veces al día sin ritonavir . Tras la administración oral, la absorción de tipranavir en humanos es limitada; sin embargo, se desconoce la cantidad total de fármaco absorbido. Tipranavir es un sustrato de Pgp, un inhibidor de Pgp débil y un fuerte inductor de Pgp. Aunque ritonavir es un inhibidor de Pgp, el efecto neto de tipranavir administrado con dosis bajas de ritonavir, de acuerdo con el régimen de dosis propuesto en el estado estacionario es la inducción Pgp. C_máx en plasma se alcanza después de 1-5 horas después de la administración, dependiendo de la dosis utilizada. En la dosificación repetida, las concentraciones plasmáticas de tipranavir son más bajos que sería de esperar en los datos obtenidos a partir de una sola dosis, probablemente debido a la inducción de las enzimas hepáticas. El estado estable se alcanza en la mayoría de los sujetos después de 7 días de dosificación. En este estado, tipranavir, en combinación con dosis bajas de ritonavir, se caracteriza por una farmacocinética lineal. Tipranavir cápsulas blandas, 500 mg, en combinación con ritonavir 200 mg dos veces al día durante 2-4 semanas. No hay restricciones en la dieta C dieron como resultado la presencia de_máx tipranavir en plasma aproximadamente 3 horas después de la administración del fármaco.Medium T_0,5 es 5.5 horas (mujeres) o 6 horas (hombres). Tomar alimentos mejora la tolerabilidad de tipranavir con ritonavir. Tipranavir se une muy fuertemente a las proteínas plasmáticas (> 99,9%). CYP3A4 es la principal isoenzima CYP involucrada en el metabolismo de tipranavir. La mayor parte de la dosis se excreta en las heces, y solo aproximadamente el 4,4% de la dosis se excreta en la orina.

Hipersensibilidad a tipranavir o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh). Uso concomitante de rifampicina con tipranavina coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Las preparaciones de tipanavir no deben usarse con la hierba de San Juan, debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y disminución de la toxicidad de tipranavir. El uso concomitante de tipranavir con dosis bajas de ritonavir con otras sustancias activas, que la eliminación es altamente dependiente de CYP3A y para el cual las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con serios y (o) las complicaciones que amenazan la vida. Estos principios activos incluyen antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina), antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados del cornezuelo de centeno (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), fármacos para mejorar la motilidad del gastro-intestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida sertindol, quetiapina), sedantes e hipnóticos (midazolam administrado por vía oral, triazolam), y inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina y simvastatina). El uso de un antagonista del receptor α está contraindicado₁-Alfuzosina adrenérgica y Sildenafil utilizados para tratar la hipertensión arterial pulmonar. Además, la coadministración de tipranavir y pequeñas dosis de ritonavir de fármacos que son dependientes de CYP2D6 altamente, como antiarrítmicos (flecainida y propafenona) y Metoprolol dado en la insuficiencia cardíaca.

El uso de tipranavir junto con una dosis baja de ritonavir es necesario para lograr un efecto terapéutico. La dosificación inadecuada de tipranavir y ritonavir se Trough concentración en el plasma, que puede ser insuficiente para lograr el efecto antiviral deseado. El paciente debe estar claramente informado. El producto no cura la infección por VIH-1 y el SIDA. Los pacientes que reciben la preparación u otros antirretrovirales pueden desarrollar infecciones oportunistas u otras complicaciones asociadas con la infección por VIH-1. Se usa con cuidado en pacientes> 65 años (no se ha determinado si estos pacientes responden de manera diferente a pacientes más jóvenes). Los pacientes con hepatitis B y C crónica y tratados con terapia antirretroviral de combinación están en mayor riesgo de efectos adversos graves y potencialmente mortales en el hígado. En este grupo de pacientes, la preparación puede usarse solo si los beneficios potenciales superan el posible riesgo y con un mayor control clínico y de laboratorio. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) deben controlarse cuidadosamente. En pacientes con enfermedad hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, hay una mayor probabilidad de anormalidades de la función hepática durante la terapia de combinación y debe controlarse de acuerdo con las normas existentes. La terapia con ritonavir debe suspenderse inmediatamente en caso de empeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática preexistente. La administración concomitante con dosis bajas de ritonavir se asoció con hepatitis clínicamente evidente e insuficiencia hepática, incluida la muerte. Esto ocurrió principalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que estaban recibiendo múltiples medicamentos al mismo tiempo. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enzimas hepáticas o antecedentes de hepatitis. Para estos pacientes, se debe considerar la monitorización del aumento de ALT y AST. No se debe iniciar la terapia con los pacientes con niveles de ASAT pre-tratamiento o ALAT mayor que 5 veces el límite superior normal (ULN) hasta que la estabilización del nivel de AST / ALT inicial de menos de 5 x ULN, a menos que el beneficio potencial justifica el riesgo potencial . tratamiento Tipranavir debe interrumpirse en pacientes que AST y ALT aumenta a un nivel superior a 10 x ULN o en el que el tratamiento se produce durante los signos o síntomas de hepatitis clínica. Si se identifica otra causa (por ejemplo. La hepatitis viral aguda A, B o C, enfermedad de la vesícula biliar, otros medicamentos) pueden considerarse terapia con reanudación cuando el AST / ALT regresó a la línea base. Las pruebas hepáticas deben realizarse antes del comienzo de la terapia, después de 2 y 4 semanas, y luego cada 4 semanas.hasta 24 semanas., y luego cada 8-12 semanas. monitorización más frecuente de la función hepática, teniendo la formulación y dosis bajas de ritonavir (es decir. antes del tratamiento, cada 2 semanas. durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego una vez al mes hasta durante 48 semanas. terapia, y al final de 8-12 semanas.) debe ser proporcionada a los pacientes con un aumento en la actividad de AST y ALT, con deterioro leve renal, hepatitis B y C crónicas y otras enfermedades hepáticas. No utilice tipranavir con ritonavir en pacientes no tratados previamente (mayor incidencia de aumento significativo de las transaminasas (grado 3 y 4) y sin ningún beneficio en términos de eficacia - una tendencia hacia una menor eficiencia). Ha habido informes de aumento de hemorragia, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, el factor VIII se administró adicionalmente. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o restableció si se suspendió previamente. Los pacientes con hemofilia deben ser informados sobre la posibilidad de un aumento del sangrado. Hubo un mayor riesgo de sangrado entre los pacientes del estudio que recibieron tipranavir / ritonavir. Ha habido informes de hemorragias intracraneales que han terminado y no son fatales. Algunos pacientes que tenían hemorragia intracraneal fueron cargados adicionalmente con otras enfermedades o tomaron otros medicamentos que podrían causar o contribuir a la aparición de esta complicación. Sin embargo, en algunos casos no se excluyó el efecto directo de la preparación. No hubo alteraciones parámetros hematológicos y de coagulación en pacientes típicos, entre ellos los que la hemorragia intracraneal, posteriormente, - no se recomienda para la medición rutinaria de la coagulación. Particular se debe tener precaución administra concomitantemente con dosis bajas de ritonavir en pacientes con un mayor riesgo de sangrado debido a trauma, cirugía u otras condiciones médicas, así como en pacientes tratados con las formulaciones con un mayor riesgo de sangrado, tales como agentes antiplaquetarios y anticoagulantes, y en los que recibieron preparaciones con vitamina E. Cuando se usa en adultos, la dosis de 1200 UI no debe excederse Vitamina E diariamente. Los triglicéridos y el colesterol se deben controlar antes y durante el tratamiento con tipranavir. Un mayor riesgo de lipodistrofia se asocia con una terapia antirretroviral de edad avanzada y de larga duración y trastornos relacionados con el metabolismo. El examen clínico también debe incluir una evaluación de los síntomas físicos de la redistribución del tejido adiposo. Se debe prestar atención a las mediciones de lípidos y glucosa en ayunas. pacientes con deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral (CART) infectados por el VIH es una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos, causar síntomas clínicos graves o gravedad de los síntomas. Dichas reacciones se han observado durante las primeras semanas o meses después de la introducción de CART. Ejemplos de tales situaciones incluyen retinitis inducida por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o locales y neumonía causada por Pneumocystis. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada causada por VIH y / o CART a largo plazo. Los pacientes deben consultar a un médico si experimentan dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la preparación en niños menores de 12 años. Debido al contenido de sorbitol, los pacientes no deben ser tratados con intolerancia hereditaria a la fructosa. El medicamento contiene macrogolglicerol rocinoleato, que puede causar indigestión y diarrea. La formulación contiene 7% en volumen de etanol, es decir,. Hasta 400 mg por dosis diaria, equivalente a 8 ml de cerveza o vino casi 4 ml y perjudicial para las personas con alcoholismo. Esto debe ser tenido en cuenta en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como por ejemplo., Los pacientes con insuficiencia hepática o epilepsia.

La preparación debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados son claramente mayores que los riesgos potenciales para el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Tipranavir tiene interacciones adversas con los anticonceptivos orales, por lo tanto, se deben usar otros anticonceptivos efectivos y seguros durante el tratamiento. De acuerdo con las recomendaciones, las mujeres infectadas con el VIH en ningún caso deben alimentar a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. Las madres tratadas con la preparación deben interrumpir la lactancia.

El uso de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está asociado con toxicidad hepática significativa. Hubo una incidencia significativamente mayor de aumento de transaminasa en suero en el grupo que recibió tipranavir administrado con dosis bajas de ritonavir, en comparación con el grupo que recibió comparador. Se necesita una estrecha monitorización de los pacientes que toman dosis bajas de ritonavir. Muy a menudo: diarrea, náuseas. Frecuentes: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, dolor de cabeza, vómitos, gases, distensión abdominal, indigestión, dolor abdominal, erupción cutánea, fatiga. Poco frecuentes: anemia, neutropenia, trombocitopenia, hipersensibilidad, anorexia, disminución del apetito, pérdida de peso, aumento de la actividad de la amilasa en la sangre, la diabetes, la hiperglucemia, la hipercolesterolemia, insomnio, trastornos del sueño, mareos, neuropatía periférica, letargo, falta de aliento, gastro -przełykowy, pancreatitis, aumento de ALT y AST, hepatitis citolítica, hepatitis tóxica, prurito, lipohipertrofia, lipodistrofia adquirida, dolor muscular, espasmos musculares, insuficiencia renal, fiebre, síntomas similares a la gripe se rompen. deshidratación Rare, cara emaciación, hemorragia intracraneal, aumento de la lipasa, insuficiencia hepática (incluyendo fatal), hepatitis, enfermedad de hígado graso, hiperbilirrubinemia. Se ha demostrado que la ALT o AST inicial durante los primeros DAIDS escala etapa y co-infección con hepatitis B o C fueron factores de riesgo que contribuye al aumento de las enzimas hepáticas. En la mayoría de los pacientes, tipranavir podría continuarse con la dosis baja de ritonavir. Se observó un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con VIH / SIDA avanzado al mismo nivel que los pacientes tratados en ensayos clínicos. Observado: erupción de leve a moderada (incluyendo urticaria, erupción cutánea y blot maculopapular y sensibilización a la luz), el aumento de actividad de la amilasa, aumento del colesterol, triglicéridos elevados, disminución del recuento de glóbulos blancos. La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes que contienen un inhibidor de proteasa, está asociado con una redistribución de la grasa corporal en algunos pacientes, incluyendo la pérdida de grasa subcutánea periférica, aumento de la grasa intra-abdominal, la hiperplasia de mama y la acumulación de grasa en el cuello dorsal (joroba de búfalo), y con la aparición de trastornos metabólicos como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. También se ha informado a aumentar la actividad de la creatina quinasa (CPK), mialgia, miositis y rabdomiólisis rara, especialmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio de la CART, puede surgir una reacción inflamatoria a las infecciones oportunistas asintomáticas. Se observó también casos de enfermedades autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves), pero el tiempo para el inicio es variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento. Se observó la reactivación de la infección del virusHerpes simple y Herpes zoster. Se han notificado casos de osteonecrosis principalmente en pacientes con factores de riesgo generalmente conocidos, enfermedad avanzada causada por VIH o sujetos a CART a largo plazo. Los efectos secundarios en niños mayores de 12 años fueron similares a los observados en adultos, excepto vómitos, erupción cutánea y fiebre, que se informaron con mayor frecuencia. Las más frecuentes reacciones moderadas o graves adversos en los niños mayores de 12 años: vómitos, náuseas, náuseas, dolor abdominal, erupción cutánea, insomnio, y los niveles elevados de ALT.

Siempre debe administrarse con dosis bajas de ritonavir, lo que aumenta el efecto farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento con la preparación, lea el Resumen de las características del producto de ritonavir (especialmente con puntos sobre contraindicaciones, advertencias y efectos secundarios). La preparación debe ser recetada por médicos que tengan experiencia en el tratamiento de la infección por VIH-1. El producto junto con ritonavir no debe usarse en pacientes que no recibieron tratamiento previo. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen tipranavir y ritonavir diariamente según lo recetado. Si no toma la dosis durante 5 horas después de la hora programada, espere y tome la siguiente dosis de tipranavir y ritonavir a la hora habitual. Si la demora es de menos de 5 horas, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y luego tomar la siguiente dosis de tipranavir y ritonavir a la hora habitual. Adultos y adolescentes a partir de los 12 años: la dosis recomendada de tipranavir es de 500 mg, coadministrada con 200 mg de ritonavir (dosis baja), dos veces al día. No deben usarse dosis de Ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día, ya que pueden modificar el perfil de eficacia de la combinación de medicamentos. Debido a los datos actualmente limitados sobre la eficacia y la seguridad del medicamento en niños menores de 12 años, un seguimiento estricto de la respuesta virológica y la tolerabilidad está particularmente justificado en este grupo de pacientes. Para pacientes mayores de 65 años, tenga cuidado de controlar a estos pacientes. En pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), se debe tener precaución con el uso de la preparación y controlarse con más frecuencia. En pacientes con insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis. Las cápsulas (tomadas con dosis bajas de ritonavir) deben tomarse con las comidas.