Le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de ziarniczym récidivant ou réfractaire (lymphome de Hodgkin, HL) CD30 + après transplantation de cellules souches autologues (ASCT) ou au moins deux thérapies antérieures, où ASCT de chimiothérapie multi-médicaments ou non d'options de traitement. Traitement des patients adultes atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules systémique récidivant ou réfractaire.
ingrédients:
1 flacon contient 50 mg de brentuksymab vedotin. Après reconstitution, 1 ml contient 5 mg de brentuximab vedotin. Le produit contient du sodium (13,2 mg dans 1 flacon).
l'action:
Un médicament anti-cancer. Brentuksymab vedotin est un conjugué de médicament (ADC), qui transporte un médicament anticancéreux provoque l'apoptose sélective des cellules tumorales exprimant le CD30. Les données non cliniques suggèrent que l'activité biologique du médicament résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC à CD30 sur les surfaces cellulaires déclenche intériorisation de CD30 ADC-complexe qui est ensuite excrété dans les lysosomes. Au sein de la cellule, la substance active unique aymathine E mono-méthylée - MMAE est libérée par dégradation protéolytique. La liaison de MDAR à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans les cellules induit arrêt du cycle cellulaire et provoque l'apoptose des cellules tumorales exprimant CD30. Des concentrations maximales de brentuxymab vedotin ADC ont généralement été observées à la fin de la perfusion. L'exposition était approximativement proportionnelle aux doses. Très peu ou pas d'accumulation de l'ADC ont été observées lorsque plusieurs doses après le calendrier d'administration de toutes les 3 semaines. MDAR est le principal métabolite brentuksymabu vedotin. Médiane Tmax La MMAE après une administration unique de 1,8 mg / kg d'ADC est de 2,09 jours. MDAR exposition observée a diminué après l'administration répétée brentuksymabu vedotin à env. 50-80% de l'exposition après la première dose. Au premier cycle, une exposition plus élevée au MMAE était associée à une réduction absolue du nombre de neutrophiles.In vitro la liaison de MMAE aux protéines plasmatiques humaines est de 68 à 82%.In vitro Le MMAE est un substrat de la P-gp et n'est pas un inhibiteur de la P-gp aux concentrations cliniques. Le catabolisme de l'ADC est attendu en tant que protéine, la récupération ou l'élimination des acides aminés étant des composants. Données des testsin vivo chez l'animal et chez l'homme, ils suggèrent que seule une petite partie de la MMAE libérée par le brentuximab védotine est métabolisée. Au moins un métabolite MMAE s'est révélé actifin vitro. Le MMAE est un substrat du CYP3A4 et probablement du CYP2D6. Le métabolisme du MMAE est principalement dû à une oxydation par le CYP3A4 / 5. L’ADC est éliminé par catabolisme à T0,5 4-6 jours. L’élimination du MMAE limite le taux de libération de l’ADC, T0,5 MMAE est 3-4 jours. Environ 24% du total spécifié MDAR dans le cadre de l'ADC pendant la perfusion brentuksymabu vedotin récupérés dans l'urine et dans les matières fécales une période d'une semaine. Dans le MDAR récupéré env. 72% ont été récupérés dans les matières fécales, env. 28% dans l'urine.
Contre-indications:
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. L'administration concomitante de bléomycine et de brentuximab védotine entraîne une toxicité pulmonaire.
Précautions:
En raison du risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML), les patients doivent être surveillés de près l'expérience ou l'aggravation des symptômes ou des signes de troubles neurologiques, cognitifs ou d'un comportement qui peut être évocateurs d'une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, le brentuximab vedotin doit être retenu. PML comprend un neurologue de notation suggéré, le cerveau MR contraste d'imagerie améliorée avec l'utilisation de gadolinium et de tester le liquide céphalo-rachidien pour la présence d'ADN viral JC par réaction en chaîne par polymérase ou une biopsie du cerveau pour la présence du virus JC. Un résultat négatif au test du virus JC n'exclut pas la PML. Une vérification et une évaluation supplémentaires peuvent être justifiées si un autre diagnostic ne peut être établi. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, l'administration de brentuximab vedotin doit être définitivement arrêtée. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement pour détecter d'éventuelles infections graves ou opportunistes.Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. En cas de réactions anaphylactiques, la préparation doit être immédiatement et complètement arrêtée et un traitement approprié doit être administré. En cas de réaction à la perfusion, celle-ci doit être interrompue et le traitement approprié initié. La perfusion peut être reprise à un taux réduit après la disparition des symptômes. Les patients ayant déjà eu une réaction à la perfusion doivent recevoir une prémédication avant les perfusions suivantes. La prémédication peut inclure du paracétamol, un antihistaminique et un corticostéroïde. Les réactions liées à la perfusion surviennent plus fréquemment et sont plus prononcées chez les patients présentant des anticorps anti-brentuximab vedotin. Chez les patients présentant une prolifération rapide de tumeurs avec une charge tumorale élevée, il existe un risque de syndrome de dégradation tumorale (TLS) - ces patients doivent être étroitement surveillés et traités conformément aux meilleures pratiques médicales. Le traitement TLS peut inclure une hydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des troubles électrolytiques, un traitement par hyperuricémie et des soins de soutien. Le traitement par brentuxymab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique, principalement sensorielle. Des cas de neuropathie motrice périphérique ont également été rapportés. Les patients doivent être surveillés pour des signes de neuropathie tels que l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, la sensation de brûlure, la douleur neuropathique ou la faiblesse. Les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une aggravation des symptômes de neuropathie périphérique peuvent nécessiter une administration retardée ou une réduction de la dose de brentuximab védotine ou un arrêt du traitement. Après un traitement par brentuxymab vedotin, une anémie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie et une neutropénie à long terme (≥ 1 semaines) de grade 3 ou 4 peuvent survenir. Les numérations globulaires doivent être surveillées avant chaque dose. Si une neutropénie de grade 3 ou 4 se développe, le traitement doit inclure le retardement de l'administration des doses ultérieures (recommandations appropriées dans le champ "Posologie"). En raison du risque de neutropénie fébrile (fièvre pour une raison inconnue sans infection documentée avec une numération absolue des neutrophiles <1,0 x 109/ l, la fièvre ≥38.5st.C) doit être surveillée pour les numérations sanguines avant chaque dose et la température corporelle doit être surveillée attentivement et, si une neutropénie fébrile se développe, être traitée conformément aux meilleures pratiques médicales. En cas de syndrome de Stevens-Johnson, l'administration de brentuximab védotine doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Une hyperglycémie a été rapportée lors d'essais cliniques chez des patients ayant des antécédents d'IMC élevé avec ou sans diabète sucré. Les patients présentant une hyperglycémie doivent être étroitement surveillés pour le Glucose sérique. Si nécessaire, un traitement antidiabétique doit être utilisé. L'expérience dans l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique est limitée. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance rénale modérée ou grave et la faible teneur en albumine sérique peuvent avoir une incidence sur la clairance de la MMAE. Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent être étroitement surveillés. L'innocuité et l'efficacité des patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies (des études non cliniques ont observé une atrophie thymique). Il contient au maximum 2,1 mmol (47 mg) de sodium par dose - ceci doit être pris en compte chez les patients qui contrôlent la teneur en sodium du régime.
Grossesse et allaitement:
N'utilisez pas ce médicament pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. S'il est nécessaire de traiter une femme enceinte, il convient de lui communiquer clairement le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par le brentuxymab vedotin et dans les 30 jours suivant la fin du traitement. La décision doit être prise quant à interrompre l'allaitement ou d'arrêter le produit en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère. Dans des études non cliniques, le traitement par brentuximab védotine a eu des effets toxiques sur les testicules, susceptibles d'affecter la fertilité chez les hommes. MMAE s'est avéré avoir des propriétés aneugéniques. Par conséquent, il est recommandé que les hommes traités avec la préparation aient des échantillons de sperme congelé avant le traitement.Il est souhaitable que les hommes traités avec ne pas reproduire pendant le traitement et jusqu'à 6 mois. Après la dernière dose.
Effets secondaires:
Très fréquent: les infections, la neutropénie, la neuropathie sensorielle périphérique, diarrhée, nausées, vomissements, perte de cheveux, démangeaisons, douleurs musculaires, fatigue, fièvre, réactions liées à la perfusion (frissons, nausées, essoufflement, démangeaisons, toux). Commun: infection des voies respiratoires supérieures, le zona, la pneumonie, l'anémie, la thrombocytopénie, l'hyperglycémie, la neuropathie périphérique, des vertiges, une polyneuropathie démyélinisante, la toux, l'essoufflement, la constipation, éruption cutanée, la douleur arthritique, la douleur dorsale. Peu fréquent: infection à levures par voie orale, pneumonie provoquée parPneumocystis jiroveci, staphylocoques, syndrome de dégradation tumorale, syndrome de Stevens-Johnson. Non connu: leucoencéphalopathie multifocale progressive, la fièvre neutropénique, des réactions anaphylactiques. Pendant le traitement peut éprouver une grave et prolongée (≥1 semaine.) Neutropénie, ce qui peut augmenter le risque de développer des infections graves chez le patient. La durée médiane de la neutropénie de grade 3 ou 4 était limitée (1 semaine); chez 2% des patients, la neutropénie de grade 4 a persisté pendant ≥ 7 jours. Dans moins de la moitié des patients atteints de neutropénie grade 3 ou 4 a connu une infection transitoire liée à la présence de temps de neutropénie; la plupart des infections liées au temps étaient le 1er ou le 2e degré. A environ. 35% des patients évalués est apparu anticorps brentuksymabowi vedotin. La plupart de ces patients avaient un résultat positif avant l'administration de 2 doses, 7% était encore positif persistant des anticorps dirigés contre la drogue (ATA), et 62% des patients positifs pour les anticorps neutralisants ATA se sont produits. 1% des patients ont présenté des effets indésirables correspondant à des réactions à la perfusion ayant entraîné l'arrêt du traitement. La présence de vedotin d'anticorps ne sont pas corrélés avec une diminution cliniquement significative de la concentration de sérum brentuksymabu de vedotin et ne provoque pas de diminution de l'efficacité brentuksymabu vedotin. Bien que la présence de ces anticorps ne prédit pas nécessairement l'apparition de réactions à la perfusion, la réponse de fréquence plus élevée liée à la perfusion observée chez les patients avec ATA positifs encore persistants (30%) avec des patients ATA positif transitoire (12%) et aucun résultat positif (ATA 7%).
dosage:
Le médicament doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. La dose recommandée est de 1,8 mg / kg infusé plus de 30 minutes toutes les 3 semaines. Si le poids du patient de plus de 100 kg, pour calculer la dose à prendre 100 kg. Les numérations globulaires doivent être surveillées avant chaque dose. Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion. Le traitement doit se poursuivre jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients qui ont montré une stabilisation ou l'amélioration des maladies devraient avoir au moins 8 cycles et un maximum de 16 cycles de traitement (dans environ un an).Modifications de dosage. neutropénie. Si une neutropénie survient pendant le traitement, le traitement doit inclure le retardement de l'administration des doses subséquentes. Neutropénie de niveau 1 (3; 9/ l) ou 2ème étage (<1500 - 1000 / mm3; <1,5 - 1,0 x 109/ l) - poursuite de l'administration de la même dose et du même schéma de traitement. Neutropénie de niveau 3 (<100 - 500 / mm3; <1,0 - 0,5 x 109/ l) ou 4ème année (<500 / mm3; <0,5 x 109/ l) - suspendre le dosage jusqu'à ce que la toxicité revienne à ≤2. le degré ou au niveau de référence, puis reprendre le traitement à la même dose et dans le même schéma (les patients qui ont développé un traitement lymphopénie grade 3 ou 4 peuvent continuer sans l'arrêter). Envisager l'utilisation de l'appui du facteur de croissance (G-CSF ou GM-CSF) dans les cycles ultérieurs chez des patients avec une neutropénie de grade 3 ou 4. (Stade neutropénique CTECE, DGN = limite inférieure de la normale)Neuropathie périphérique. étape de Neuropathie 1 (paresthésies et (ou) des réflexes, aucun dysfonctionnement) - suite l'administration de la même dose et le régime. grade 2 Neuropathie (dysfonctionnement, mais pas d'impact sur les activités quotidiennes) ou de grade 3 (perte de valeur des activités quotidiennes) - dose de pause jusqu'à ce que les symptômes de sevrage de la toxicité pour les ≤1. ou à la valeur initiale, puis reprendre l'administration à une dose réduite de 1,2 mg / kg toutes les 3 semaines.Neuropathie de grade 4 (neuropathie sensorielle causant une incapacité ou une neuropathie motrice qui met la vie en danger ou entraîne une paralysie) - interrompre le traitement. (Degré de neuropathie CTCAE.) Il n'existe aucune donnée disponible sur l'utilisation du rein chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, chez les enfants de moins de 18 ans ou chez les patients âgés (âgés de plus de 65 ans). Le brentuxymab vedotin ne doit pas être administré en bolus ou en bolus. Le médicament doit être administré par un accès séparé à la veine et ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.