Index des médicaments

Le médicament est indiqué seul ou en association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la dexaméthasone chez les patients adultes atteints de myélome multiple progressif qui ont reçu au moins une autre thérapie et qui ont déjà une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou des personnes qui ne se qualifient pas pour elle. Préparation en association avec le melphalan et la prednisone est indiqué pour le traitement des adultes atteints de myélome multiple non traité qui ne sont pas admissibles à une chimiothérapie à haute dose de cytostatiques en combinaison avec une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Préparation en combinaison avec la dexaméthasone ou la dexaméthasone et la thalidomide est indiqué pour le traitement d'induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité qui sont admissibles à une chimiothérapie à haute dose de cytostatiques en combinaison avec une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Préparation en combinaison avec le rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau précédemment non traités qui ne sont pas admissibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

1 flacon contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester de mannitol et d'acide boronique). Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortézomib. Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortézomib.

Un médicament anticancéreux, un inhibiteur du protéasome. Inhibe l'activité de type chymotrypsine du protéasome 26S dans les cellules de mammifères. Le protéasome 26S est un grand complexe protéique qui dégrade les protéines "désignées" pour dégradation par l'ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, ce qui maintient l'homéostasie intracellulaire. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signalisation au sein de la cellule cancéreuse, entraînant finalement la mort. Le bortézomib est un composé hautement sélectif pour le protéasome. Se déconnecte de la connexion du protéasome au temps T_0,5 - 20 minutes Cela prouve que l'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible. l'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte par diverses cellules cancéreuses, y compris (mais sans s'y limiter) en modifiant les protéines régulatrices contrôlant la progression du cycle cellulaire et activer kappa B facteur nucléaire (NF-kB). L'inhibition du protéasome provoque l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. NF-kB est un facteur responsable de la transcription, dont l'activation est une condition nécessaire à de nombreux aspects du développement du cancer. Elle affecte la croissance et la survie des cellules, le développement vasculaire, les interactions entre les cellules et les métastases tumorales. Myeloma bortézomib affecte la capacité des cellules de myélome pour interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse. Le bortézomib agit de manière cytotoxique sur de nombreux types de cellules cancéreuses. De plus, les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux effets apoptotiques dus à l'inhibition du protéasome que les cellules saines. bortezomibin vivo provoque un ralentissement de la croissance tumorale dans de nombreux modèles de tumeurs non cliniques, y compris le myélome multiple. Le médicament augmente la différenciation et la fonction des ostéoblastes et inhibe l'activité des ostéoclastes. Après une dose unique intraveineuse rapide de 1,0 mg / m² ou 1,3 mg / m² (Bolus) à 11 patients atteints de myélome multiple et clairance de la créatinine des valeurs supérieures à 50 ml / min, la moyenne après la première dose des concentrations plasmatiques maximales de bortézomib étaient 57 et 112 ng / ml. Après les doses ultérieures, les concentrations plasmatiques maximales moyennes allaient de 67 à 106 ng / ml pour la dose de 1,0 mg / m² et 89-120 ng / ml pour une dose de 1,3 mg / m². Après une dose intraveineuse ou sous-cutanée rapide de 1,3 mg / m² chez les patients atteints de myélome multiple, l'effet total sur le corps après la dose répétée était le même pour l'administration sous-cutanée et intraveineuse. Concentration C_max après administrationsc. (20,4 ng / ml) était inférieure à celle après administrationiv. (223 ng / ml). Le bortézomib est distribué de manière significative dans les tissus périphériques. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 82,9%.Bortézomib est principalement métabolisé par oxydation par les enzymes du cytochrome P450 3A4,, 2C19 et 1A2. La principale voie métabolique est la déboronation en deux métabolites, qui sont ensuite hydroxylés en plusieurs métabolites. Les métabolites déséquilibrés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteurs du protéasome 26S. T moyen_0,5 élimination du bortézomib administré en doses multiples était de 40 à 193 h. bortézomib est éliminée plus rapidement après administration de la première dose qu'après doses consécutives.

Hypersensibilité à la substance active, au bore ou à l'un des excipients. Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë et péricarde. Si vous prenez du bortézomib en association avec d'autres médicaments, vérifiez les contre-indications énumérées dans le RCP pour ces médicaments.

Le médicament ne doit pas être administré par voie intrathécale. En raison du risque d'obstruction intestinale, les patients souffrant de constipation doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Chez les patients atteints de myélome multiple en rechute et traité avec le bortézomib chez les patients atteints de MCL précédemment non traité traité avec le bortézomib en association avec le rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BZR-CAP), l'un de la toxicité hématologique la plus courante est la thrombocytopénie. numération plaquettaire était le plus petit le 11 de chaque cycle de bortézomib et le plus souvent retourné à la normale dans le cycle suivant. Il n'y avait aucun signe de thrombocytopénie cumulative, phase prolongée de l'étude. Le plus petit identifié dans la numération plaquettaire était d'environ 40% de la valeur initiale dans l'étude de monothérapie du myélome multiple et 50% MCL d'essai. Chez les patients atteints d'un myélome avancé, la sévérité de la thrombocytopénie était liée à la numération plaquettaire avant le traitement. Les patients atteints de MCL, a été observée plus fréquemment (56,7% contre 5,8%), le degré de thrombocytopénie de ≥3. bortezomib dans le groupe de traitement (BZR-CAP) par rapport au groupe non traité bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone [CHOP-R]). Les deux groupes ne différaient pas quant à la fréquence globale des événements hémorragiques. Dans le groupe BZR-CAP 22,5% des patients avaient une transfusion de plaquettes par rapport à 2,9% des patients du R-CHOP. En raison du risque de saignement gastro-intestinal et intracérébrale à tester la numération plaquettaire avant chaque dose de bortezomib. bortézomib traitement doit être interrompu si le nombre de plaquettes inférieure à 25 000 / ml, et dans le cas de la combinaison de melphalan et de la prednisone si les plaquettes ≤30 000 / ml. Vous devez évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque, en particulier chez les patients modérés à graves facteurs de thrombocytopénie et risque de saignement. Alors que le bortézomib doit compter fréquent sang complet, avec différentiel, y compris le nombre de plaquettes. Pour le traitement de la thrombocytopénie, la transfusion de plaquettes doit être envisagée si cela est cliniquement indiqué. Chez les patients atteints de LMC, une neutropénie périphérique transitoire a été observée entre les cycles, sans signe de neutropénie cumulative. Le nombre de neutrophiles était le plus faible au jour 11 de chaque cycle de bortézomib et revenait généralement à la normale au cycle suivant. Étant donné que les patients atteints de neutropénie présentent un risque accru d’infection, ils doivent être surveillés pour détecter tout signe d’infection et traités rapidement. Conformément aux normes locales pour le traitement de la toxicité hématologique peut être utilisé des facteurs stimulant les colonies de granulocytes. L'utilisation prophylactique de facteurs stimulant les colonies de granulocytes doit être envisagée en cas de retards répétés dans l'administration du cycle. En raison du risque accru de réaction du virus du zona chez les patients recevant le bortézomib, une prophylaxie antivirale est recommandée. Lorsque rituximab doit être utilisé en combinaison avec le bortézomib, toujours avant de commencer le traitement d'effectuer les tests du VHB chez les patients à risque d'infection par le VHB. Les porteurs de patients atteints d'hépatite B avec les patients atteints d'hépatite B et de l'hépatite B ont des antécédents doivent être soigneusement surveillés pour des signes cliniques et les résultats de laboratoire indiquent une infection active par le VHB pendant et après le traitement par combinaison rituximab avec le bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. En raison du risque de virus JC infection (entraînant l'apparition de PML) dans le cadre du diagnostic différentiel des troubles du système nerveux central Les patients doivent être testés régulièrement, s'il y a en eux un nouveaux symptômes neurologiques ou une aggravation de courant ou des symptômes évocateurs d'une LEMP.En cas de suspicion de LEMP, les patients doivent être référés à un spécialiste de la LEMP et un diagnostic approprié de la LEMP doit être entrepris. Le bortézomib doit être arrêté si un diagnostic de LEMP est posé. En raison du risque de neuropathie périphérique (l'intensité la plus élevée a été observée dans le cycle 5 du traitement), les patients doivent être soigneusement surveillés pour des symptômes de sensation de brûlure de la neuropathie, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, l'inconfort, la douleur neuropathique ou de faiblesse. L'incidence de la neuropathie périphérique lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse dans le bortézomib est beaucoup plus grande que le sous-cutanée (événements degré ≥2 41% -. I.v., 24% - sous-cutanée). Les patients chez qui de nouveaux symptômes sont diagnostiqués ou qui aggravent l'évolution d'une neuropathie périphérique existante doivent subir un examen neurologique. Un ajustement posologique, un calendrier d'utilisation ou une voie d'administration sous-cutanée peuvent être nécessaires. Divers traitements pour la neuropathie ont été utilisés, y compris un traitement symptomatique. Pensez à l'observation précoce et régulière et l'évaluation des symptômes neurologiques de la neuropathie induite par le médicament chez les patients recevant du bortézomib en association avec des médicaments associés à l'apparition de la neuropathie (par exemple. Thalidomide). Une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doit également être envisagé. En plus de neuropathie périphérique, une neuropathie autonome peut contribuer à des effets secondaires indésirables tels que l'hypotension orthostatique et iléus sévère constipation. Les données sur la neuropathie du système nerveux autonome et ses effets sur les effets secondaires susmentionnés sont limitées. Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients à risque de développer des crises. En raison du risque d'hypotension / hypotension orthostatique en fonction de la position du soin du corps doivent être prises lors du traitement de patients ayant des antécédents de syncopes traités avec des médicaments connus pour provoquer une hypotension ou déshydratation due à la diarrhée ou des vomissements récurrents. Dans le traitement de l'hypotension orthostatique peut inclure l'ajustement des médicaments anti-hypertenseurs, ré-hydratation, l'administration de minéralocorticoïdes et des sympathomimétiques (ou). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin lorsqu'ils observent les symptômes suivants: vertiges, étourdissements et évanouissements périodiques. Les patients qui développent un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) pendant le traitement seront invités à arrêter le bortézomib. Lorsque le bortézomib traitement aigu développement ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive et (ou) la survenance de la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche du cœur. La rétention hydrique peut être un facteur prédisposant aux signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Les patients atteints d'une maladie cardiaque ou à risque de survenue doivent être étroitement surveillés. Dans les essais cliniques, des cas uniques d'allongement de l'intervalle QT dans l'ECG ont été trouvés (aucun lien de causalité n'a été établi). En raison du risque de maladies pulmonaires aiguës, la formation d'infiltration diffuse d'étiologie inconnue (par exemple, la pneumonie, la pneumonite, infiltrats pulmonaires et le syndrome de détresse respiratoire aiguë. - ARDS) est recommandée radiographie thoracique avant le traitement pour déterminer l'état pour l'évaluation des changements potentiels dans les poumons après le traitement. En cas de nouveaux symptômes ou une aggravation de maladies respiratoires (par exemple:. Toux, dyspnée) doit être effectuée l'évaluation diagnostique et mettre en oeuvre un traitement approprié. Le rapport bénéfice / risque doit être pris en compte avant de poursuivre le traitement par bortézomib. Dans un essai clinique, deux patients (sur deux) recevant une dose élevée de cytarabine (2 g / m² par jour) par perfusion continue pendant 24 h ensemble avec daunorubicine et bortezomib rechuté leucémie myéloïde aiguë est mort des traitements précoces SDRA, et l'étude a pris fin. Par conséquent, ce traitement n'est pas recommandé en association avec une dose élevée de cytarabine (2 g / m2).² par perfusion continue pendant 24 heures Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être soigneusement surveillés. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent être traités avec des doses réduites de bortézomib et étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité.Parce que le bortézomib est un agent cytotoxique et peut tuer rapidement les cellules plasmatiques malignes et les cellules MCL, il peut y avoir des complications du syndrome de lyse tumorale. Un risque important de syndrome tumoral pèse sur les patients ayant une masse importante de cancers avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises. Doivent être étroitement surveillés, le bortézomib est administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Il faut être prudent lorsque bortézomib en association avec des substrats du CYP3A4 ou CYP2C19. Chez les patients recevant des antidiabétiques oraux concomitants, la fonction hépatique doit être confirmée et les précautions doivent être prises. Lorsqu'il y a des réactions graves associés aux complexes immuns (par exemple des réactions de type maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative), le bortézomib doit être interrompu.

Le bortézomib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Bortézomib si elle est utilisée pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. La thalidomide est une substance active connue pour avoir tératogènes impliquant des défauts graves et potentiellement mortels. Thalidomide ne peut pas être utilisé par les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent devenir enceintes que si toutes les exigences sont respectées « Programme Grossesse Prévention thalidomide ». Les patients recevant le bortézomib en association avec la thalidomide doivent suivre les principes du programme susmentionné. Pour plus d'informations, voir Thalidomide SmPC. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 3 mois après le traitement. On ignore si le bortézomib est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets secondaires graves qui peuvent survenir chez les nourrissons nourris au sein pendant le traitement avec l'allaitement bortézomib doit être interrompu.

Effets indésirables chez les patients atteints de myélome multiple recevant du bortézomib seul ou en association. Très fréquent: thrombocytopénie, neutropénie, anémie, diminution de l'appétit, la neuropathie, la neuropathie sensorielle périphérique, dyzestezja, névralgies, des nausées et des vomissements, la diarrhée, la constipation, des douleurs musculo-squelettiques, la fièvre, la fatigue, asthénie. Commun: l'herpès zoster (y compris disséminée et oculaire), la pneumonie, l'herpès simplex, infection fongique, leucopénie, lymphopénie, déshydratation, hypokaliémie, hyponatrémie, une anomalie, hypocalcémie, enzymes anormales, troubles de l'humeur, les troubles anxieux, les troubles du sommeil, neuropathie motrice, perte de conscience (syncope y compris), des étourdissements, dysgueusie, léthargie, maux de tête, un gonflement oculaire, troubles de la vision, la conjonctivite, des vertiges, hypotension, hypotension orthostatique, l'hypertension, l'essoufflement, saignements de nez, inflammation des voies respiratoires supérieures ou inférieures, de la toux, des hémorragies gastro-intestinales (y compris des muqueuses), la dyspepsie, l'inflammation de la bouche, la distension abdominale, la douleur, la bouche et la gorge, des douleurs abdominales (y compris la douleur gastro-intestinale) les troubles de la bouche, flatulence , enzymes hépatiques anormales, éruption cutanée, prurit, érythème, sécheresse écorce, des crampes musculaires, douleur des membres, une faiblesse musculaire, des problèmes rénaux, l'œdème (y compris périphérique), des frissons, de la douleur, de malaise, de perte de poids. infection rare, une infection bactérienne, infection virale, la septicémie (y compris un choc septique), broncho-pneumonie, l'herpès, la méningite herpétique et le cerveau, la bactériémie (y compris Staphylococcus), L'orge, la grippe, la cellulite, l'infection liée à la présence du cathéter, infection de la peau, infection de l'oreille, les infections de staphylocoque, une infection de la dent, la pancytopénie, neutropénie fébrile, la coagulopathie, la leucocytose, lymphadénopathie, anémie hémolytique, l'oedème vasculaire, l'hypersensibilité, le syndrome de Cushing « a, l'hyperthyroïdie, la sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique, le syndrome de lyse tumorale, un retard de croissance, hypomagnésémie, hypophosphatémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hypernatrémie, l'acide urique anormale, le diabète, la rétention de fluide, les troubles mentaux, les hallucinations,des troubles psychotiques, de la confusion, l'agitation, le tremblement, et sensori de neuropathie périphérique, de la dyskinésie, les troubles de troubles de la coordination cérébelleux et de l'équilibre, troubles de la mémoire (démence à l'exclusion), l'encéphalopathie, PRES, la neurotoxicité, les troubles convulsifs, la névralgie post-herpétique, d'un trouble de la parole, agité les jambes, la migraine, la sciatique, le trouble déficitaire de l'attention, des réflexes anormaux, hallucinations olfactives, hémorragie oculaire, infection, paupière, inflammation de l'œil, une vision double, sécheresse oculaire, irritation des yeux, douleur oculaire, larmoiement accru, les sécrétions oculaires, troubles auditifs (y compris le bruit), les troubles auditifs (surdité inclus), les oreilles d'inconfort, tamponnade cardiaque, la fibrillation d'arrêt cardio-respiratoire du cœur (y compris auriculaire), l'insuffisance cardiaque (y compris ventricule gauche et à droite), arythmie, tachycardie, palpitations , l'angine de poitrine, la péricardite (y compris épanchement péricardique) cardiomyopathie, l'insuffisance cardiaque bradycardie ventriculaire, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, une hémorragie, une thrombophlébite (y compris les veines superficielles), collapsus cardiovasculaire (y compris le choc hypovolémique), phlébite, bouffées de chaleur, l'hématome (y compris la fusée). mauvaise circulation périphérique , la vasculite, la congestion (y compris oculaire), l'embolie pulmonaire, l'épanchement pleural, œdème pulmonaire (dont aiguë), des saignements, folliculaire, le bronchospasme, la BPCO, l'hypoxie, la congestion des voies respiratoires, l'hypoxie, la pleurésie, le hoquet , l'écoulement nasal, la dysphonie, une respiration sifflante, une pancréatite (y compris chronique), vomissements de sang, gonflement des lèvres, l'obstruction de l'estomac et des intestins (y compris l'iléus), des douleurs abdominales, des ulcères de la bouche, la maladie inflammatoire de l'intestin, des saignements gastriques, les maladies des gencives, reflux gastro-oesophagien, de la colite (y compris les bactéries causées par Clostridium difficile), La colite ischémique, la gastro-entérite, la dysphagie, le syndrome du côlon irritable, d'autres troubles gastro-intestinaux non spécifiés, langue chargée, des troubles de troubles de la motilité gastro-intestinaux, des glandes salivaires, une hépatotoxicité (y compris les troubles du foie), l'hépatite, la cholestase , érythème polymorphe, urticaire, dermatose aiguë neutrophile avec fièvre, éruption cutanée toxique, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite, troubles de cheveux, des ecchymoses, contusion, lésions cutanées, purpura, bosses sur la peau, le psoriasis, l'augmentation de transpiration, sueurs nocturnes, des plaies de pression, l'acné, les ampoules, les troubles de la pigmentation, des contractions musculaires, œdème, arthrite, raideur, myopathies, lourdeur, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, l'infection des voies urinaires, des signes et des symptômes des voies urinaires sanglante l'urine, la rétention urinaire, troubles mictionnels, protéinurie, urémie, oligurie, la fréquence, des saignements du vagin, la douleur, les organes sexuels de la dysfonction érectile, la détérioration générale de la santé physique, œdème facial, réaction au site d'injection, des membranes muqueuses anormales, douleur thoracique , troubles de la marche, sensation de froid, extravasation, les complications liées à l'utilisation d'un changement vasculaire cathéter soif, gêne dans la poitrine, sensation de changements de température du corps, la douleur au site d'injection, hyperbilirubinémie, protéinogramme anormale, gain de poids, les résultats des tests sanguins anormaux, augmentation Protéine C-réactive, chute, blessure. méningite rare (y compris bactérienne) infection, Epstein-Barr, l'herpès, l'amygdalite et mastoïdite, le syndrome de fatigue powirusowy du cancer, la leucémie à plasmocytes, le cancer des cellules rénales, une tumeur, mycose fongoïde, tumeur bénigne. coagulation intravasculaire disséminée, la thrombocytose, le syndrome d'hyperviscosité, d'autres plaquettes purpura thrombocytopénique anormale quelconque, d'autres troubles sanguins non spécifiés, diathèse hémorragique, une infiltration lymphocytaire, le choc anaphylactique, l'amylose, le type de réaction complexe immun III, l'hypothyroïdie, hypermagnésémie, l'acidose, le déséquilibre électrolytique , excès de liquide, hypochlorémie, hypovolémie, hyperchlorémie, hyperphosphatémie, maladie métabolique, une carence en vitamines B, une carence en vitamine B₁₂, Gout, augmentation de l'appétit, l'intolérance à l'alcool, des pensées suicidaires, troubles de l'adaptation,délire, Diminution de la libido, une hémorragie intracrânienne (y compris hémorragie), l'oedème cérébral, accident ischémique transitoire, un coma, un déséquilibre du système nerveux autonome, la neuropathie autonome, la paralysie des nerfs crâniens, la paralysie, la paralysie, l'étourdissement, le tronc cérébral de syndrome, les troubles vasculaires cérébraux, les dommages aux racines nerveuses, l'augmentation de l'activité psychomotrice, la compression de la moelle épinière, d'autres troubles cognitifs non spécifiés, troubles du mouvement, d'autres troubles du système nerveux non spécifiés, une inflammation de la racine nerveuse, une salivation, une hypotension, des dommages à la cornée, fixer, rétinite, scotome, d'autres troubles oculaires non spécifié ( dans la paupière), une inflammation de la glande lacrymale acquis, photophobie, photopsie, neuropathie, troubles de la vision des degrés divers (y compris la cécité), de l'oreille de saignement, l'inflammation du nerf vestibulaire, d'autres troubles de l'oreille non précisées, le flutter auriculaire, la glande surrénale du myocarde myocarde, bloc auriculo-ventriculaire, des troubles cardiovasculaires (y compris le choc cardiogénique),torsade de pointes, L'angine de poitrine troubles instable, l'insuffisance cardiaque valvulaire, la maladie coronarienne, l'arrêt de l'embolie des sinus, le lymphœdème, pâleur, polyglobulie membre douloureux, la vasodilatation, les veines de décoloration, l'insuffisance veineuse, l'insuffisance respiratoire, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), l'apnée, pneumothorax, atélectasie, l'hypertension pulmonaire, hémoptysie, hyperventilation, essoufflement type de souffleorthopnea, La pneumonie, alcalose respiratoire, tachypnée, la fibrose pulmonaire, la bronchite anormale, hypocapnie, la maladie pulmonaire interstitielle, infiltrats pulmonaires, de la pression dans la gorge, la gorge sèche, augmentation de la sécrétion dans les voies respiratoires supérieures, la toux du syndrome d'irritation de la gorge des voies respiratoires supérieures, pancréatite aiguë, péritonite, œdème de la langue, ascite, oesophagite, chéilite, l'incontinence fécale, sphincter atonie, pierres fécales, ulcération et perforation de l'estomac et des intestins, hyperplasie gingivale, du côlon énorme, la sortie de l'anus, des cloques dans la bouche et la gorge, la douleur de la bouche, la parodontite, la fissure anale, changement d'habitude de l'intestin, la douleur rectale, selles anormales, le foie, l'hépatomégalie, le syndrome de Budd-Chiari et de l'hépatite à CMV, l'hémorragie hépatique, la lithiase biliaire, la réaction de la peau, des infiltrations lymphocytaires Jessner'a. syndrome main-pied, hémorragie sous-cutanée, ecchymoses ca marbré, la sclérodermie, les pastilles, la réaction de photosensibilité, la séborrhée, sueurs froides, d'autres maladies de la peau non précisées, la décoloration de la peau, des ulcérations de la peau, des lésions de la plaque de l'ongle, la rhabdomyolyse, la bande bólowo-dysfonctionnel de l'articulation temporomandibulaire, les fistules, les douleurs arthritiques pleural la mâchoire maladie osseuse, une infection et une inflammation du kyste musculo-squelettique et du tissu conjonctif synovial, une irritation de la vessie, les noyaux anormaux, la prostatite, le trouble, la sensibilité des seins des femmes épididymite, l'épididymite, la douleur pelvienne, une ulcération du vagin, des anomalies aplasie la gastro-entérite D, ichtyose, la mort (y compris soudaine), défaillance de plusieurs organes, une hémorragie au niveau du site d'injection, une hernie (y compris hiatus), altération de la blessure, l'inflammation, phlébite au site d'injection tendresse, l'ulcère, l'irritabilité, douleur thoracique pas de douleur cardiaque, douleur provoquée par l'introduction du cathéter vasculaire ium, sensation d'un corps étranger, les gaz du sang jeun anormale, ECG (y compris la prolongation de l'intervalle QT), INR anormal, ce qui diminue le pH gastrique, l'augmentation de l'agrégation plaquettaire, des niveaux accrus de la troponine I, les virus et sérologie positive, analyse d'urine anormale , des réactions de transfusion, des fractures, des frissons, un traumatisme facial, un traumatisme articulaire, les brûlures, les coupures, la douleur causée par des procédures médicales, lésions après irradiation, l'activation des macrophages. ont été observés dans 40% et 8,5%, respectivement.Effets secondaires chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traité par BAC-CAP. Très souvent, la pneumonie, thrombocytopénie, neutropénie fébrile, neutropénie, leucopénie, anémie, lymphopénie, diminution de l'appétit, la neuropathie sensorielle périphérique, dyzestezja, névralgies, des nausées et des vomissements, la diarrhée, stomatite, constipation, anormale des cheveux, la fièvre, la fatigue, asthénie.Commune: septicémie (y compris le choc septique), l'herpès zoster (y compris sous forme disséminée et oculaire), l'infection par le virus de l'herpès, une infection bactérienne, infection de l'infection des voies respiratoires supérieures / inférieures, infection fongique, herpès simplex, hypersensibilité, hypokaliémie, Glucose, hyponatrémie, le diabète, la rétention d'eau, des troubles du sommeil, une neuropathie, une neuropathie motrice, perte de conscience (y compris syncope), l'encéphalopathie, la neuropathie sensorimotrice périphérique, des étourdissements, dysgueusie, neuropathie autonome, troubles de la vision, des troubles auditive (y compris le bruit), la fibrillation auriculaire du coeur ( cette oreillette) arythmies, l'insuffisance cardiaque (y compris ventricule gauche et à droite), l'ischémie cardiaque, un dysfonctionnement ventriculaire, l'hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, la dyspnée, la toux, le hoquet, le saignement gastro-intestinal de la (y compris la muqueuse) distension abdominale, indigestion, douleurs de la bouche et de la gorge, gastrite, ulcères e bouche, des douleurs abdominales, une dysphagie, une gastro-entérite, de la douleur abdominale (y compris la douleur estomac, des intestins et de la rate), des troubles de la cavité buccale, une hépatotoxicité (y compris les troubles du foie), des démangeaisons, l'inflammation, des éruptions cutanées, des crampes musculaire, douleurs musculo-squelettiques, les douleurs des membres, infection des voies urinaires, l'œdème (y compris périphérique), frissons, réactions au site d'injection, malaise, vasodilatation, protéinogramme anormale, perte de poids, le gain de poids. infection rare avec l'hépatite B, bronchopneumonie, pancytopénie, anaphylaxie, le syndrome de lyse tumorale, le manque d'équilibre nerveux autonome, des vertiges, une déficience auditive (surdité inclus), les troubles cardio-vasculaires (y compris un choc cardiogénique), un le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), l'embolie pulmonaire, la pneumonie, l'hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire (aigu compris), la colite (y compris celles causées par des bactériesClostridium difficile), insuffisance hépatique.Différences significatives dans le profil de sécurité en monothérapiebortezomib administré par voie sous-cutanée par rapport à l'administration intraveineuse. Dans une phase III d'essai des patients ayant reçu le bortézomib par rapport à s.c. l'administration intraveineuse de 13% plus faible incidence globale de la toxicité des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus et l'incidence inférieure à 5% de l'arrêt bortezomib. L'incidence globale de la diarrhée, des douleurs à l'estomac, estomac et les intestins, les infections débilitantes des voies respiratoires supérieures et des neuropathies périphériques était d'environ 12-15% plus faible dans le groupe que dans la veine sous-cutanée. L'incidence de la toxicité des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus est inférieur à 10% et le taux d'abandon en raison d'neuropathies périphériques est de 8% de moins que dans le groupe de la veine sous-cutanée. 6% des patients ont rapporté des effets secondaires locaux pour l'administration sous-cutanée, principalement des rougeurs. Ces réactions se sont résorbées dans les 6 jours médians, chez 2 patients un ajustement de la dose était nécessaire. 2 (1%) patients ont eu des réactions sévères: 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur. La fréquence des décès pendant le traitement était de 5% dans le groupe sous-cutané et de 7% dans le groupe intraveineux. Les décès dus à une «maladie progressive» sont survenus chez 18% des patients sous administration par voie sous-cutanée et chez 9% des patients sous administration intraveineuse.Reprise du traitement chez les patients présentant une récidive du myélome multiple. Dans une étude dans laquelle 130 patients atteints de myélome multiple récidivant ont été traitées à nouveau avec le bortézomib (patients préalablement au moins partiellement la réponse au traitement par le bortézomib dans le complexe Scheme), il a indiqué que, dans au moins 25% des événements indésirables (toutes les qualités) étaient thrombocytopénie (55%) neuropathie (40%), anémie (37%), diarrhée (35%) et constipation (28%). Neuropathie périphérique de tous les degrés et grades ≥3. ont été observés dans 40% et 8,5%, respectivement.

Traitement du myélome multiple progressif (patients ayant reçu au moins un autre programme de traitement). monothérapie. Un cycle de traitement dure 21 jours (3 semaines). Le bortézomib est administré par injection dans une veine ou une dose sous-cutanée de 1,3 mg / m² pc., 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines, les jours 1, 4, 8 et 11, suivi par un intervalle libre de 10 jours 12-21. Entre doses bortezomib devrait prendre au moins 72 h. Il est recommandé que les patients ayant une réponse complète confirmée reçoivent 2 cycles de bortezomib.En outre, il est recommandé que les patients répondant au traitement qui n’ont pas une rémission complète reçoivent au total 8 cycles de traitement par bortézomib.Adaptation des doses pendant le traitement et ré-initiation du traitement en monothérapie. le traitement bortézomib doit être arrêté au début de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou au début des effets toxiques sur le système hématopoïétique quatrième étape. Cela ne s'applique pas à la neuropathie décrite ci-dessous. Après traitement avec toxicité, le traitement par bortézomib peut être repris à une dose inférieure de 25% (1,3 mg / m² pc. réduit à 1,0 mg / m² pc. dose 1,0 mg / m² pc. réduit à 0,7 mg / m² pc.). Si la toxicité persiste ou se reproduit après l'administration de la dose la plus faible, l'arrêt du traitement par bortézomib doit être envisagé, à moins que les avantages du traitement ne l'emportent clairement sur les risques.Ajustement de dose en cas de bdouleur neuropathique et / ou neuropathie périphérique. Les patients ayant présenté une neuropathie grave avant le début du traitement peuvent être traités par le bortézomib uniquement après une évaluation minutieuse des risques et des avantages. Neuropathie de grade 1 (asymptomatique, abolition des réflexes du tendon profond ou paresthésie) sans douleur ni perte de fonction - pas de modification de la dose. Neuropathie de grade 1 avec douleur ou grade 2 (symptômes modérés, activités complexes de la vie quotidienne (AVQ)) - réduction de la dose jusqu'à 1,0 mg / m² pc. ou changer le programme de traitement à 1,3 mg / m² pc. une fois par semaine. Neuropathie de grade 2 avec douleur ou grade 3 (symptômes sévères, limitation des activités quotidiennes (AVQ) pour les soins personnels) - le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à ce que les symptômes toxiques disparaissent; après que les symptômes de toxicité ont résolu le traitement devrait recommencer à réduit à 0,7 mg / m² pc. dose, une fois par semaine. Neuropathie de grade 4 (séquelles potentiellement mortelles, intervention d'urgence est indiquée) et / ou neuropathie autonome sévère - le médicament doit être arrêté.Thérapie combinée avec la doxorubicine liposomale pégylée. Un cycle de traitement dure 21 jours (3 semaines). bortezomib administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à une dose de 1,3 mg / m² pc, 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une pause de 10 jours les jours 12-21. Entre l'administration de doses ultérieures de bortézomib La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à une dose de 30 mg / m² pc. au quatrième cycle de traitement par bortézomib, perfusion d'une heure après injection de bortézomib. Jusqu'à 8 cycles de thérapie combinée peuvent être administrés si le patient ne présente aucune progression de la maladie et tolère le traitement. Les patients qui reçoivent une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles à partir d'une réponse complète, même si cela nécessite un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont les taux de paraprotéine continuent à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement tant qu'ils répondent au traitement et sont tolérés. Pour plus d'informations sur la doxorubicine liposomale pégylée, voir le RCP correspondant.Thérapie combinée à la dexaméthasone. Un cycle de traitement dure 21 jours (3 semaines). Le bortézomib est administré par injection dans une veine ou une dose sous-cutanée de 1,3 mg / m² pc, 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une pause de 10 jours les jours 12-21. Entre doses bortézomib doit attendre au moins 72 heures. Dexamethasone a été administré par voie orale à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12e cycle de bortézomib. Les patients qui répondent ou se stabilisent après 4 cycles de traitement combiné peuvent poursuivre le même traitement combiné sur 4 cycles supplémentaires maximum. Pour plus d'informations sur la dexaméthasone, voir le RCP correspondant.Ajustement de la dose en thérapie combinée. Lors de l'ajustement de la dose de bortézomib en thérapie combinée, les recommandations décrites dans la section sur la monothérapie doivent être utilisées.Traitement de patients atteints d'un myélome multiple non traités antérieurement et non admissibles à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Traitement d'association au melphalan et à la prednisone. Un cycle de traitement dure 6 semaines. Les 9 cycles de thérapie combinée sont donnés. Au cours des cycles 1 à 4, le bortézomib est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à une dose de 1,3 mg / m² pc., 2 fois par semaine, les jours 1, 4, 8, 11., 22., 25., 29. et 32. Au cours des cycles 5-9, le bortézomib est administré en une dose intraveineuse ou sous-cutanée de 1 , 3 mg / m² pc une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Entre les doses de bortézomibàil devrait prendre au moins 72 heures.Fondation orale, les 1er, 2e, 3e et 4e jours de la première semaine, melphalan (9 mg / m² pc.) et prednisone (60 mg / m² pc.).Ajustement de la dose pendant le traitement et reprise du traitement d'association au melphalan et à la prednisone. Avant le début du nouveau cycle de traitement, la numération plaquettaire doit être ≥ 70 x 10⁹/ l, et le nombre absolu de neutrophiles doit être ≥ 1,0 x 10⁹/ L; la toxicité non hématologique ne doit pas dépasser le niveau 1 ou doit atteindre le niveau de référence. Si le cycle précédent a été observé au cours de la neutropénie prolongée, thrombopénie de grade 4 et thrombocytopénie, qui était accompagnée de saignements - pour le prochain cycle envisager de réduire la dose de melphalan à 25%. Si le nombre de plaquettes est ≤30 x 10⁹/ l ou le nombre absolu de neutrophiles est ≤ 0,75 x 10⁹/ l le jour de l'administration du bortézomib (autre que le jour 1) - le traitement par bortézomib doit être interrompu. Si plusieurs doses de bortézomib dans le cycle est suspendu (≥ 3 doses en prenant le schéma 2 fois par semaine ou à une dose ≥ 2 fois par semaine régime de dosage) - bortézomib dose doit être réduite par un niveau de dose (de 1,3 mg / m² pc. jusqu'à 1 mg / m² pc. ou avec 1 mg / m² pc. jusqu'à 0,7 mg / m² pc.). En cas de survenue d'une toxicité non hématologique de grade 3, le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à ce que la toxicité soit atténuée jusqu'au grade 1 ou atteigne la valeur initiale. alors le bortézomib peut être repris avec une réduction de dose d'un niveau de dose (de 1,3 mg / m² pc. jusqu'à 1 mg / m² pc. ou avec 1 mg / m² pc. jusqu'à 0,7 mg / m² pc.). Dans le cas de la douleur neuropathique, et (ou) une neuropathie périphérique / associées au bortézomib, pour maintenir et (ou) ajuster la quantité de bortézomib selon le schéma décrit ci-dessus - « ajustement de la dose dans le cas de la douleur neuropathique, et (ou) la neuropathie périphérique ». Pour plus d'informations sur le melphalan et la prednisone, voir le RCP correspondant.Traitement des patients atteints d'un myélome multiple non traités antérieurement et admissibles à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (induction du traitement). Thérapie combinée à la dexaméthasone. Un cycle de traitement dure 21 jours (3 semaines). Le bortézomib est administré par injection dans une veine ou une dose sous-cutanée de 1,3 mg / m² pc, 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une pause de 10 jours les jours 12-21. Entre doses bortézomib doit attendre au moins 72 heures. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11. Le cycle de bortézomib. Quatre cycles de thérapie combinée sont administrés.Traitement combiné à la dexaméthasone et à la thalidomide. Un cycle de traitement dure 28 jours (4 semaines). Le bortézomib est administré par injection dans une veine ou une dose sous-cutanée de 1,3 mg / m² pc, 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une pause les jours 12-28. Entre doses bortézomib doit attendre au moins 72 heures. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11. Le cycle de bortézomib. Le thalidomide est administré par voie orale à raison de 50 mg par jour aux jours 1 à 14. et si la dose est tolérée, puis augmentant à 100 mg par jour pendant les jours 15.-28., puis de 200 mg par jour de cycle 2. Un quatre cycles de thérapie de combinaison. Il est recommandé que les patients présentant une réponse au moins partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.Ajustement posologique chez les patients éligibles à la transplantation. Si nécessaire d'ajuster la dose du bortézomib en raison de la neuropathie, de maintenir et (ou) d'ajuster la quantité de bortézomib selon le schéma décrit ci-dessus - « ajustement de la dose dans le cas de la douleur neuropathique, et (ou) la neuropathie périphérique ». De plus, lorsque le bortézomib est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, devrait être considérée comme une réduction correspondante de la dose de ces médicaments en cas de toxicité, conformément aux instructions de la CPS appropriée.Traitement des patients non traités antérieurement atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM). Traitement d'association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (BzR-CAP). Un cycle de traitement dure 21 jours (3 semaines). Le bortézomib est administré par injection dans une veine à une dose de 1,3 mg / m² pc. 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivies d'une pause de 10 jours les jours 12-21.Entre doses bortézomib devrait prendre au moins 72 h. Il est recommandé que le bortézomib 6 cycles, tandis que les patients atteints de cycle de réponse confirmé 6 peut en outre deux cycles de bortézomib. Les médicaments suivants sont administrés par voie intraveineuse au jour 1 de chaque traitement de 3 semaines: rituximab à la dose de 375 mg / m² pc. cyclophosphamide à la dose de 750 mg / m² pc. et doxorubicine à une dose de 50 mg / m² La prednisone est administrée par voie orale à une dose de 100 mg / m² pc. aux jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle du traitement par bortézomib.Ajustement de dose lors du traitement de patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité auparavant. Avant de commencer un nouveau cycle de la numération plaquettaire thérapeutique devrait être ≥100 000 / ml, et le nombre absolu de neutrophiles ≥1500 / ml; la numération plaquettaire doit être ≥75.000 / μl chez les patients présentant une infiltration de moelle osseuse ou une séquestration de la rate; concentration en hémoglobine ≥ 8 g / dl; la toxicité non hématologique ne doit pas dépasser le niveau 1 ou doit atteindre le niveau de référence. Si la neutropénie de grade est ≥3. avec fièvre, neutropénie de grade 4 durant plus de sept jours, le nombre de plaquettes <10 000 / ml - arrêter le traitement par bortezomib pendant deux semaines jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles sera ≥750 / ml et le nombre de plaquettes ≥25000 / ml; si, après l'arrêt de l'utilisation du bortézomib, la toxicité ne disparaît pas le bortézomib permanent doit être arrêté; où la toxicité persiste, par exemple. le patient a un nombre absolu de neutrophiles ≥750 / ml et le nombre de plaquettes ≥25000 / ml, le bortézomib peut être administré à recommencer avec la réduction d'un niveau de dose (de 1,3 mg / m² pc. jusqu'à 1 mg / m² pc. ou avec 1 mg / m² pc. jusqu'à 0,7 mg / m² pc.). Si le nombre de plaquettes dans l'étude morphologique de <25.000 ml ou nombre absolu de neutrophiles de <750 ml sur la dose bortezomib (autre que le jour 1) - doit être arrêté le traitement par bortezomib. S'il y a un degré de toxicité non-hématologique ≥3 considéré comme étant bortezomib - bortezomib traitement doit être arrêté jusqu'à ce que les symptômes diminuent le degré de toxicité 2 ou moins, puis, le bortézomib peut être administré à nouveau début avec la réduction d'un niveau de dose (de 1,3 mg / m² pc. jusqu'à 1 mg / m² pc. ou avec 1 mg / m² pc. jusqu'à 0,7 mg / m² pc.). Dans le cas de la douleur neuropathique, et (ou) une neuropathie périphérique / associées au bortézomib, pour maintenir le bortézomib et (ou) d'ajuster la quantité selon le schéma décrit ci-dessus - « ajustement de la dose dans le cas de la douleur neuropathique, et (ou) la neuropathie périphérique ». De plus, lorsque le bortézomib est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, devrait être considérée comme une réduction correspondante de la dose de ces médicaments en cas de toxicité, conformément aux instructions de la CPS appropriée.Groupes spéciaux de patients. Patients âgés. Il n'y a pas de données suggérant la nécessité d'ajuster la dose chez les patients de plus de 65 ans présentant un myélome multiple ou un lymphome à cellules de manteau. Il n'y a pas d'études sur l'utilisation du bortézomib chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité qui sont admissibles à cytostatiques de chimiothérapie à haute dose en combinaison avec une transplantation de cellules souches hématopoïétiques - de sorte que vous ne pouvez pas développer une recommandation posologique pour cette population. Dans une étude chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traités précédemment, 42,9% des patients recevant bortézomib étaient âgés de 65-74 ans, et 10,4% étaient au moins 75 ans. Dans le deuxième groupe de patients, BzR-CAP et R-CHOP étaient moins bien tolérés.Dysfonction hépatique. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, le traitement par bortézomib doit être débuté à une dose réduite, soit 0,7 mg / m² pc. pendant le premier cycle de traitement, une augmentation de la dose pouvant atteindre 1,0 mg / m doit être envisagée en fonction de la tolérance du patient² pc, ou réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg / m² pc.Insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CCr> 20 ml / min) n'ont pas besoin d'ajuster la dose. On ne sait pas si la pharmacocinétique du bortézomib est altérée chez les patients sous dialyse (CCR <20 ml / min), avec une insuffisance rénale sévère; Parce que la dialyse peut réduire la concentration de bortézomib, le médicament doit être administré après la dialyse.Enfants et adolescents. Il n'y a pas de données sur l'innocuité et l'efficacité du bortézomib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.Mode d'administration. Injection intraveineuse. La solution diluée doit être administrée sous forme d'injection de bolus par voie intraveineuse d'une durée de 3-5 s, la veine périphérique ou par un accès veineux central, et le cathéter veineux doit être rincé avec une solution de NaCl (0,9%).Injection sous-cutanée. La solution diluée doit être administrée par injection sous-cutanée dans la cuisse (droite ou gauche) ou dans le ventre (droite ou gauche). La solution doit être injectée sous la peau à un angle de 45 à 90 degrés et les côtés doivent être changés lors des injections suivantes. Si une réaction locale se produit après une injection sous-cutanée, une concentration plus faible de solution de bortézomib ou une modification de l'administration intraveineuse est recommandée par voie sous-cutanée. Lorsque le bortézomib est administré en association avec d'autres médicaments, veuillez vous reporter aux instructions pour l'administration dans le RCP approprié.