Traitement du cancer de la thyroïde médullaire agressif et symptomatique, inopérable, localement avancé ou métastatique. Pour les patients dont la mutation RET n'a pas été détectée ou des résultats négatifs, il est possible d'obtenir une efficacité plus faible - il faut considérer avant de décider de traiter le patient.
ingrédients:
1 tabl POWL. contient 100 mg ou 300 mg de vandétanib.
l'action:
Un médicament anticancéreux, un inhibiteur de protéine kinase. Vandétanib est un inhibiteur puissant du second récepteur du facteur de croissance endothelial vasculaire (VEGFR-2), également appelé récepteur KDR, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la tyrosine-kinase de RET. Le vandétanib est également inférieur à un inhibiteur du récepteur micromolaire tyrosine kinase du troisième facteur de croissance endothélial. Inhibe la migration stimulée par le VEGF, la prolifération et la survie des cellules endothéliales et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les modèles d'angiogenèsein vitro. De plus, il inhibe les récepteurs tyrosine kinases du récepteur de l'EGF stimulés par l'EGF dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales. Le vandétanib inhibe la prolifération cellulaire dépendante de l'EGFR et la survie cellulairein vitro. inhibe également RET un « sauvage » et la majorité des mutées, des formes activées de RET et inhibe de manière significative la prolifération des lignées cellulaires de carcinome médullaire de la thyroïde (MTC)in vitro. Wandetanib utiliséin vivo a provoqué une réduction de l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, une diminution de la perméabilité vasculaire, la densité de microvaisseaux tumeur et la croissance tumorale et la réduction de la tumeur dans une variété de modèles de xénogreffes de tumeurs humaines chez des souris thymoprives. Le vandétanib a également inhibé la croissance des tumeurs à xénogreffes RRTin vivo. Le mécanisme d'action exact du vandétanib dans les RRT localement avancées ou métastatiques est inconnu. Après administration orale, le vandétanib est lentement absorbé par Cmaxest généralement atteint dans la période de 4 à 10 h après l'admission (médiane - 6 h). Drug accumule dans le corps transparent 8 fois cette concentration après des doses répétées, un état d'équilibre est atteint après environ 2 mois.. Vandétanib se lie à l'albumine sérique humaine et la glycoprotéine acide alpha 1, dans lequel les conditionsin vitro la liaison aux protéines est d'environ 90%. Après administration orale de médicament inchangé et ses métabolites, le N-oxyde et N-wandetanibu demetylowandetanib a été détectée dans le plasma, l'urine et les matières fécales. Le glucuronide conjugué n'était qu'un métabolite mineur présent dans les excréments. N-demetylowandetanib est produit principalement par l'enzyme CYP3A4 et wandetanibu N-oxyde monooxygénase contenant de la flavine-(FMO3 et FM01). T0,5 dans le plasma est d'environ 19 jours. Après une dose unique, 69% de la dose était excrétée en 21 jours, dont 44% dans les fèces et 25% dans l'urine.
Contre-indications:
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Syndrome d’intervalle QTc long congénital. Patients avec un intervalle QTc supérieur à 480 ms. Utilisation concomitante avec les médicaments suivants connus pour prolonger également l’intervalle QTc et (ou) induire le syndromeTorsades de pointes: L'arsenic, le cisapride, l'érythromycine administré par voie intraveineuse, torémifène, mizolastine, moxifloxacine, antiarythmiques de classe IA et III. L'allaitement
Précautions:
Compte tenu des risques potentiels associés à wandetanibu il est essentiel d'utiliser le traitement médicamenteux était limitée aux patients qui en ont vraiment besoin, par exemple. Pour les patients symptomatiques avec un cours agressif. Une seule maladie symptomatique ou uniquement progressive n'est pas une indication suffisante pour la mise en œuvre du traitement par le vandétanib. Le rythme de l'évolution des niveaux des marqueurs biologiques, tels que la calcitonine (CTN) et (ou) l'antigène carcinoembryonnaire (CEA) et le taux de variation du volume tumoral déterminé lors de l'observation attentive du patient peut aider non seulement dans le choix des patients en fait besoin d'un traitement, mais peut aussi aider à identifier début optimal du traitement au vandétanib. L’utilisation de vandétanib 300 mg est associée à un allongement significatif et dépendant du QTc (moyenne de 28 ms, médiane de 35 ms). L'occurrence des premiers événements de prolongation de l'intervalle QTc a été observée le plus fréquemment au cours des trois premiers mois.traitement, mais aussi après ce temps, ils ont été trouvés pour la première fois. T0,5 Le vandétanib (19 jours) rend l'évaluation du délai d'apparition de l'allongement de l'intervalle QTc particulièrement problématique. Risque d'occurrenceTorsades de pointes peut être augmenté chez les patients présentant un déséquilibre électrolytique. Le vandétanib ne doit pas être initié chez les patients dont la durée de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme est supérieure à 480 ms. Wandetanib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant torsades de pointes dans un entretien, à moins que tous les facteurs de risque conduisant àTorsades de pointes ils ont été corrigés. Il n'y a eu aucune étude sur l'utilisation du vandétanib chez les patients présentant une arythmie ventriculaire ou un infarctus du myocarde récent. Effectuer ECG déterminer la concentration de potassium, de Calcium et de magnésium dans les taux sériques d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) au début du traitement, à 1, 3, 6 et 12 semaines. Le début du traitement, puis tous les 3 mois. Pendant au moins un an après traitement. Un tel système doit être utilisé dans la réduction post-dose due à l'allongement de l'intervalle QT, et après l'arrêt de l'application de plus de 2 semaines. ECG et des tests sanguins doivent être effectués lorsqu'il existe des indications cliniques pendant le traitement et après son achèvement. La surveillance fréquente des intervalles QT sur l'ECG doit être poursuivie. Le potassium sérique doit être maintenu à 4 mEq / L ou plus. La concentration de magnésium et de calcium dans le sérum doit être maintenue dans la plage normale pour réduire le risque de prolongation de l'intervalle QT dans l'ECG. Une surveillance supplémentaire de QTc, les concentrations d'électrolytes et de la fonction rénale sont nécessaires notamment dans le cas de la diarrhée, et (ou) la gravité de la diarrhée / déshydratation dans le cas d'un déséquilibre électrolytique, un dysfonctionnement rénal. Si la prolongation de l'intervalle QTc est maintenue à 500 ms ou plus, il est conseillé de consulter un cardiologue. Si l'intervalle QTc est significativement augmenté mais persiste en dessous de 500 ms, consultez un cardiologue. L'utilisation de vandétanib en même temps que des médicaments prolongeant l'intervalle QTc sur l'ECG est contre-indiquée ou n'est pas recommandée. L'utilisation concomitante de vandétanib et d'ondansétron n'est pas recommandée. Les patients présentant un seul ECG corrigé par l'intervalle QTc ≥ 500 ms doivent cesser de prendre le vandétanib. La prise du médicament peut être reprise avec une dose réduite après le retour confirmé de la durée QTc à la valeur avant le traitement et la correction du déséquilibre électrolytique possible. La possibilité d'un syndrome réversible d'encéphalopathie postérieure (PRES) doit être envisagée chez tout patient utilisant le vandétanib en cas de convulsions, de céphalées, de troubles visuels, de confusion ou de troubles mentaux. Chez les patients porteurs d'une mutation RET, l'efficacité du traitement par le vandétanib peut être réduite et le rapport bénéfice / risque dans ce groupe de patients peut être différent de celui du groupe mutant RET. Chez les patients avec un statut de mutation, la décision de traiter le vandétanib chez un patient donné doit être soigneusement prise en compte en raison du risque de traitement moins efficace. Pour cette raison, il est recommandé de tester la mutation RET. Lors de la détermination du statut de mutation RET, des échantillons de tissus doivent être prélevés autant que possible lors du démarrage du traitement plutôt que lors du diagnostic. Si les réactions cutanées traitées au vandétanib sont légères à modérées, le soulagement des symptômes, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peuvent être suffisants. Les réactions cutanées graves (telles que le syndrome de Stevens-Johnson) peuvent nécessiter l'utilisation de glucocorticoïdes agissant généralement et l'arrêt complet du vandétanib. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’il est exposé au soleil par l’utilisation de vêtements de protection et / ou d’un écran solaire en raison du risque de réactions phototoxiques. En cas de diarrhée, il est recommandé d'utiliser des agents antidiarrhéiques standard; L'intervalle QTc et les électrolytes sériques doivent être surveillés plus fréquemment. En cas de diarrhée sévère (grade CTCAE 3-4), le vandétanib doit être arrêté jusqu'à ce que la diarrhée persiste. Après avoir résolu ou diminué la gravité de la diarrhée, le traitement doit être repris à l’aide d’une dose réduite du médicament. En raison du risque de saignement intracrânien, le vandétanib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des métastases cérébrales.Les patients qui développent une insuffisance cardiaque peut nécessiter la cessation temporaire ou permanente de l'application du traitement. L'insuffisance cardiaque peut être irréversible et persister après l'arrêt du vandétanib. Dans certains cas, la mort est survenue. En raison du risque d'hypertension (y compris une crise hypertensive), les patients doivent être surveillés et contrôlés de manière adéquate. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée de manière adéquate avec des médicaments, le traitement ne doit pas être remise en marche avant vandétanib est l'hypertension clinique contrôlée. Une réduction de la dose peut être nécessaire. Vandetanib n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et chez les patients ayant une fonction hépatique (bilirubine sérique supérieure à 1,5 fois la LSN), car il n'y a que des données limitées chez ces patients, et la sécurité et l'efficacité du traitement n'ont pas été déterminées. Une surveillance périodique de l'activité ALT est recommandée. Si les symptômes de respiration (par exemple. Essoufflement, toux et fièvre), le traitement de vandétanib doit être interrompu immédiatement et les enquêtes appropriées. Dans le cas de la maladie pulmonaire interstitielle doit être utilisé de façon permanente wandetanibu et interrompu prendre un traitement approprié. Avantages des patients wandetanibu, les patients dont la calcitonine sérique est inférieure à 500 pg / ml n'a pas été défini et donc dans ce groupe de patients doit être soigneusement évaluée en raison des risques possibles associés au traitement avec vandétanib. Tous les prescripteurs doivent lire les informations et les directives du médecin concernant le traitement. Le médecin doit discuter avec le patient les risques associés au traitement avec le patient et passer la carte d'alerte patient. La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies - vandétanib est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
Grossesse et allaitement:
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant toute la période de traitement et pendant au moins 4 mois. Après la dernière dose. Le médicament a un impact significatif sur toutes les étapes de la reproduction chez les rates. Si vandétanib est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant le traitement par le vandétanib, devrait être mis en garde contre la possibilité de malformations congénitales ou risque de fausse couche. Chez les femmes enceintes peuvent continuer que si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque pour l'enfant. Au cours du traitement par vandétanib, l'allaitement est contre-indiqué. Chez le rat, le vandétanib n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine, mais nuisent à la fertilité de la femelle.
Effets secondaires:
Très souvent, l'inflammation de la muqueuse du nasopharynx, la bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, diminution de l'appétit, l'hypocalcémie, l'insomnie, la dépression, céphalées, paresthésies, dysesthésies, vertiges, vision floue, des changements structurels de la cornée (y compris dépôts cornées ou opacité de la cornée), l'intervalle QTc prolongé dans l'ECG, l'hypertension, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, dyspepsie, réactions d'hypersensibilité, des éruptions cutanées et d'autres réactions cutanées (y compris l'acné, la peau sèche, dermatite, prurit ), les changements des ongles, protéinurie, calculs rénaux, asthénie, fatigue, douleur, gonflement. Commun: la pneumonie, la septicémie, la grippe, la cystite, la sinusite, laryngite, folliculite, les furoncles, les infections fongiques, pyélonéphrite, hypothyroïdie, hypokaliémie, hypercalcémie, déshydratation, hyperglycémie, hyponatrémie, agitation, anxiété, tremblements , léthargie, perte de conscience, troubles de l'équilibre, troubles du goût, vision floue, l'effet « halo », clignote, le glaucome, conjonctivite, sécheresse oculaire, Kératopathie, crise hypertensive, les troubles vasculaires cérébraux ischémiques, épistaxis, hémoptysie, la pneumonie, la colite, la bouche sèche, la stomatite, troubles de la déglutition, la constipation, la gastrite, le saignement gastro-intestinal, l'assemblage de la vésicule biliaire de érythrodysesthésie plan palmaire, l'alopécie, la dysurie, l'hématurie, insuffisance rénale, la pollakiurie , pression vésicale, fièvre, avec élargissement des niveaux d'ALT et AST, la perte de poids, augmentation de la créatinine sanguine.appendicite rare, infection staphylococcique, diverticulite, cellulites, abcès de la paroi abdominale, la malnutrition, des convulsions, clonus, œdème cérébral, la cataracte, troubles de l'accommodation de l'œil, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance cardiaque aiguë, la fréquence cardiaque et le rythme, cardiaque la conduite, l'arythmie ventriculaire, l'arrêt cardiaque, l'insuffisance respiratoire, une pneumonie par aspiration, la pancréatite, la péritonite, occlusion intestinale, perforation intestinale, l'incontinence, la dermatite bulleuse, chromaturie (urine), l'anurie, l'altération de la cicatrisation, l'hémoglobine a augmenté, augmentation de l'activité amylase sérique. Chez les patients utilisant le vandétanib en monothérapie, des cas tels que:Torsades depointes, Le syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, une maladie pulmonaire interstitielle, et le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (PRES). Ces effets indésirables devraient être rares chez les patients recevant du vandétanib dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde. Les patients utilisant le vandétanib dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde présentent souvent des troubles oculaires, tels qu'une vision floue. Des études utilisant une lampe à fente ont révélé des opacités cornéennes chez des patients traités; Cependant, l'examen de routine avec un tube à diaphragme n'est pas requis chez les patients utilisant le vandétanib. En fonction du temps d'exposition, le niveau médian de l'hémoglobine chez les patients traités par le vandétanib a augmenté de 0,5-1,5 g / dl par rapport à la valeur initiale.
dosage:
Adultes. Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde et dans la conduite de la thérapie avec des médicaments anti-cancéreux, ainsi que l'expérience dans l'interprétation de l'ECG. Il est seulement autorisé de prescrire une quantité suffisante de médicament pour un cycle de traitement. Afin de fournir au patient une autre partie du médicament, une nouvelle ordonnance est nécessaire. La dose recommandée est de 1 tabl. 300 mg une fois par jour, pris pendant ou entre les repas, à la même heure chaque jour. Si la dose est manquée, prenez-la dès que vous vous en souvenez. S'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Ne prenez pas une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée. Le vandétanib peut être utilisé aussi longtemps que les avantages du traitement sont évidents chez les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Avant le traitement, une évaluation minutieuse de l'intervalle QTc en ECG est nécessaire. En cas de grade 3 ou une toxicité plus importante CTCAE ou prolonger l'intervalle QT (ECG) doit être au moins temporairement interrompre l'utilisation wandetanibu, et quand la toxicité ont disparu ou seront améliorées au niveau de la première échelle CTCAE reprendre son utilisation à une dose réduite . Si nécessaire, une dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg ou jusqu'à 100 mg. L'état du patient doit être correctement contrôlé. A cause du T de 19 jours0,5 médicament, les effets secondaires, y compris l'intervalle QTc prolongé, peuvent ne pas disparaître dans un court laps de temps. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez les patients âgés. Les données cliniques sur l'utilisation du vandétanib chez les patients de plus de 75 ans atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde sont limitées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Le médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes rénaux modérés ou graves. Des données limitées sont disponibles pour la dose d'application de 300 mg chez des sujets avec une insuffisance rénale modérée: dans 5 des 6 patients, la dose doit être réduite à 200 mg. Malgré la réduction de la dose initiale à 200 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'innocuité et l'efficacité de 200 mg n'ont pas été déterminées. Vandetanib n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients ayant une fonction hépatique altérée (taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la LSN). Une modification de la dose initiale n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, le comprimé peut être dissous dans un demi-verre d'eau plate. N'utilisez pas d'autres liquides. Verser le comprimé dans l'eau, ne pas écraser, remuer jusqu'à dissolution (environ 10 minutes) et boire immédiatement.Tout résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d'eau et bu. Le fluide peut également être administré via une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.