Le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les enfants atteints d'une maladie réfractaire ou récidivant après au moins deux cycles standard avant, et quand il n'y a pas d'autres options pour prédire la réponse à long terme. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans le cadre d'études menées chez des patients âgés de 21 ans ou moins au premier diagnostic.
ingrédients:
1 flacon contient 20 mg de clofarabine. Le médicament contient du chlorure de sodium (180 mg dans 1 flacon).
l'action:
Nucléoside purine anti-métabolite. On pense que les résultats de l'activité antitumorale des trois mécanismes: l'inhibition de l'ADN polymérase α que l'allongement de la chaîne d'arrêt et de l'ADN (ou) la synthèse d'ADN / réparation; l'inhibition de la ribonucléotide réductase avec la réduction des désoxyribonucléosides triphosphates cellulaires; perturbation de l'intégrité de la membrane mitochondriale avec la libération du cytochrome C et d'autres facteurs conduisant à la mort pro-apoptotiques cellulaire programmée, même dans le cas des cellules qui ne se divisent. recherchein vitro Ils ont démontré que la clofarabine inhibe la croissance des cellules et a une activité cytotoxique contre une variété de hématologique lignée cellulaire proliférant rapide et les tumeurs solides. Il a également un effet sur les lymphocytes et les macrophages inactifs. En outre, la clofarabine retarde la croissance tumorale et dans certains cas, la régression des tumeurs diverses tumeurs humaines et de souris transplantées chez des souris. La pharmacocinétique du médicament dépend du poids corporel. Le médicament est excrété par l'organisme à la suite d'une excrétion rénale combinée à une excrétion extra-rénale. Après 24 heures, environ 60% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Contre-indications:
Hypersensibilité à la clofarabine ou à l'un des excipients. Insuffisance rénale ou hépatique sévère. Vous devez cesser d'allaiter avant, pendant ou après le traitement.
Précautions:
Les patients traités par clofarabine doivent être étroitement surveillés les paramètres suivants: examiner régulièrement le hémogramme et la numération plaquettaire, plus fréquemment chez les patients qui développent une cytopénie; la fonction rénale et hépatique avant le traitement, pendant le traitement et après le traitement actif (médicament doit être immédiatement interrompu si on observe une augmentation significative de la créatinine sérique ou de la bilirubine); paramètres respiratoires, la pression artérielle, l'équilibre hydrique et le poids corporel pendant et immédiatement après la période de 5 jours d'administration de la clofarabine. Une suppression de la moelle osseuse est à prévoir. des cas de suppression grave de la moelle osseuse, avec neutropénie, anémie et thrombocytopénie ont également été rapportés. Lors d'essais cliniques en début de traitement, la majorité des patients présentaient une détérioration hématologique en signe de leucémie. Ces patients sont à un risque accru d'infections opportunistes graves, y compris la septicémie sévère, qui peut conduire à la mort en raison de la maladie avant entraînant une réduction de la résistance et une neutropénie prolongée, ce qui peut être le résultat de la clofarabine. Les signes et symptômes d’infection doivent être surveillés chez les patients et, si nécessaire, le traitement doit être initié immédiatement. Les patients traités avec la clofarabine doivent être évalués et suivis des signes et des symptômes du syndrome de lyse tumorale et la libération de cytokines (par exemple. Tachypnée, tachycardie, hypotension, oedème pulmonaire), qui peut être converti en le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) / capillaire syndrome de fuite ou d'un trouble fonctions d'organes. En cas d'hyperuricémie (dégradation de la tumeur), l'utilisation prophylactique de l'allopurinol doit être envisagée. Afin de réduire les effets de la lyse tumorale et d'autres événements, les patients doivent recevoir des solutés intraveineux tout au long de la période de 5 jours d'administration de la clofarabine. Corticostéroïdes prophylactiques (p. Ex. Hydrocortisone à la dose de 100 mg / m2 1 à 3) peut être de prévenir les signes et les symptômes du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) ou le syndrome de fuite capillaire.La clofarabine doit être arrêté immédiatement en cas de signes avant-coureurs ou les symptômes du syndrome de fuite SIRS / capillaire ou dysfonctionnement des organes importants et un traitement approprié. En outre, le traitement par clofarabine doit être interrompu si une hypotension se développe dans les 5 jours suivant l’administration (quelle qu’en soit la cause). En outre clofarabine, généralement à une dose plus faible, vous pouvez être considéré lorsque les patients sont stabilisés et les paramètres de sortie de reconstitution des fonctions d'organes. Pendant le traitement par la clofarabine, les patients souffrant de maladies cardiaques et les patients prenant des médicaments qui affectent la pression artérielle ou la fonction cardiaque doivent être étroitement surveillés. Aucun essai clinique chez les enfants et les adolescents souffrant d'insuffisance rénale (créatinine sérique ≥2 x LSN pour l'âge) - doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il faut éviter, en particulier pendant la clofarabine 5 jours, l'utilisation combinée de médicaments néphrotoxiques et éliminés par sécrétion tubulaire rénale; Vous devez utiliser des médicaments sans effets néphrotoxiques. En raison du risque de vomissements et de diarrhée, le patient doit prendre les mesures appropriées pour prévenir la déshydratation. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s'ils ressentent des vertiges, des évanouissements ou une réduction de la production d'urine. L'utilisation prophylactique des antiémétiques doit être envisagée. Il n'y a pas d'expérience chez les patients ayant une fonction hépatique (bilirubine sérique> 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT> 5 x LSN) - doit être utilisé avec prudence clofarabine chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. Dans la mesure du possible, la co-administration de médicaments hépatotoxiques doit être évitée. En cas de toxicité hématologique et de neutropénie de grade 4 (ANC <0,5 x 109/ l) pendant ≥ 4 semaines, réduire la dose de 25% au cours du cycle suivant. La clofarabine doit être interrompu si un tiers éprouvent des symptômes de grave toxicité non hématologique (grade de toxicité 3 NCI CTC), les symptômes de toxicité grave qui ne se résorbent pas dans les 14 jours (à l'exclusion des nausées et des vomissements) ou la toxicité non-hématologique et la vie en danger non infectieux ou handicap (toxicité de grade 4 selon NCI CTC). Chez les patients qui ont déjà transplantées avec une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) après le traitement par clofarabine (40 mg / m2) en association avec l'étoposide (100 mg / m2) et cyclophosphamide (440 mg / m2) il peut exister un risque accru d’hépatotoxicité suggérant une maladie veino-occlusive du foie. Des événements hépatotoxiques graves ont été rapportés chez des enfants atteints de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire. Des données limitées sont actuellement disponibles sur l'innocuité et l'efficacité de la clofarabine administrée pendant plus de 3 cycles de traitement. Une formulation flacon contient 180 mg de chlorure de sodium, ce qui correspond à 3,08 mmol (ou 70,77 mg) et de sodium doit être pris en considération pour les patients sous régime contrôlé en sodium.
Grossesse et allaitement:
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de la clofarabine chez la femme enceinte. Il est présumé que la clofarabine utilisée pendant la grossesse peut causer de graves anomalies congénitales. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, si ce n'est pas absolument nécessaire (ie., Que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques pour la mère au fœtus). On ne sait pas si la clofarabine ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel. En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il faut interrompre l'alimentation avant, pendant et après le traitement par clofarabine. Pendant le traitement, les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace. Des effets toxiques sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez les animaux; l'effet du traitement par clofarabine sur la fertilité chez l'homme est inconnu; le médecin doit discuter avec le patient de la planification de la progéniture.
Effets secondaires:
Très fréquent: neutropénie fébrile (35%), l'anxiété (12%), maux de tête (24%), bouffées de chaleur (11%), vomissements (59%), nausées (61%), la diarrhée (20%), la fatigue ( 14%), de la fièvre (19%), la mucosité (11%), un prurit érythrodysesthésie plantaire palmaire (15%) (20%).Commune: choc septique, la septicémie, la bactériémie, la pneumonie, le zona, l'herpès, la bouche grive, le syndrome de lyse tumorale, neutropénie, l'hypersensibilité, l'anorexie, diminution de l'appétit, la déshydratation, l'agitation, l'anxiété, état mental altéré, somnolence, neuropathie périphérique, paresthésie, des étourdissements, des tremblements, une perte auditive, l'épanchement péricardique, la tachycardie, l'hypotension, le syndrome de fuite capillaire, hématome, l'insuffisance respiratoire, un saignement de nez, essoufflement, respiration rapide, de la toux, des saignements de la bouche, des saignements des gencives, hémoptysie, douleurs abdominales, inflammation la muqueuse buccale, la douleur abdominale supérieure, une douleur rectale, l'ulcération de la muqueuse buccale, l'hyperbilirubinémie, l'ictère, la maladie veino-occlusive hépatique, l'augmentation de l'ALT et AST, réaction systémique inflammatoire syndrome de défaillance multi-organe, des maux de tête, des frissons, de l'irritabilité, l'œdème, œdème périphérique, sensation chaud, le sentiment de la maladie, éruption maculo-papuleuse, ecchymoses, érythème, éruption prurigineuse, exfoliation de la peau, une éruption cutanée généralisée, alopécie, hyperpigmentation de la peau, érythème généralisé, éruption érythémateuse, la peau sèche, la transpiration excessive, douleurs dans les extrémités, douleurs musculaires, douleurs osseuses, la douleur de la paroi thoracique, douleur articulaire, la douleur au cou et au dos, hématurie, la perte de poids, d'un traumatisme. Inconnu: colite causée parClostridium difficile, La pancréatite, les niveaux d'amylase et de lipase élevées, une maladie intestinale inflammatoire, la colite neutropénique, le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique d'une nécrolyse épidermique toxique. Les troubles les plus communs hématologie observée chez les patients traités avec la clofarabine comprennent l'anémie (83,3%), une leucopénie (87,7%); lymphopénie (82,3%), la neutropénie (63,7%) et la thrombocytopénie (80,7%); La plupart de ces réactions était généralement légère ≥ 3st .. Avant clofarabine dans 48% des patients avaient une ou plusieurs infections. Clofarabine après le traitement dans 83% des patients ont présenté au moins une infection, y compris une infection fongique, les infections virales et bactériennes; 18,3% ont été considérés comme liés à la clofarabine dont cathéter infection liée (1 événement), la septicémie (2 événements) et un choc septique (2 événements, 1 patient est décédé) ont été considérés comme importants. Le symptôme le plus fréquent de la toxicité rénale chez les enfants étaient élevés de créatinine sérique (8% des patients ont présenté une augmentation de la créatinine sérique de grade 3 ou 4); signes de néphrotoxicité peuvent augmenter en raison d'agents néphrotoxiques, la lyse de la tumeur, et la lyse de la tumeur accompagné par des taux élevés d'acide urique. Six événements du foie et des voies biliaires ont été considérés comme liés à la clofarabine, dont la principale considérée cholécystite aiguë (1 événement), lithiase (1 événement), les dommages à l'hépato cellulaire (1 cas, le patient est mort), hyperbilirubinémie (1 événement: le patient a arrêté le traitement); 2 cas de maladie veino-occlusive (VOD). le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), un syndrome de fuite capillaire (signes et symptômes associés à la libération de cytokines, par exemple. tachypnée, tachycardie, hypotension, oedème pulmonaire) a été rapportée chez 5% des cas. Cas d'inflammation intestinale, y compris la colite neutropénique ou la colite induiteC. difficile souvent eu lieu dans les 30 jours de traitement et pour la chimiothérapie combinée. Trois patients sont décédés à la suite des événements indésirables suivants considérés comme liés au traitement par clofarabine: insuffisance respiratoire, des dommages aux cellules du foie et le syndrome de fuite capillaire (1 personne), la septicémie et la défaillance de plusieurs organes (1 personne), et un choc septique et une défaillance de plusieurs organes (1 personne).
dosage:
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de leucémie aiguë. À l'heure actuelle les informations disponibles sont insuffisantes pour établir l'innocuité et l'efficacité de la clofarabine chez les patients adultes (y compris les patients âgés). Enfants et adolescents: la dose recommandée est de 52 mg / m2 pc. administré par perfusion intraveineuse plus de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. zone de surface du corps doit être calculée en utilisant la hauteur réelle et le poids du patient avant le début de chaque cycle de traitement. Les cycles de traitement doivent être répétés toutes les 2 à 6 semaines.(à compter du premier jour du cycle précédent) après la restauration de l'hématopoïèse normale (c.-à-d. ANC ≥ 0,75 × 109/ l) et revenir aux paramètres initiaux de la fonction de l'organe. Il est possible de réduire la dose de 25% chez les patients présentant une toxicité élevée. L'expérience actuelle avec les patients recevant plus de 3 cycles de traitement est limitée. Chez la majorité des patients répondant au traitement par clofarabine, la réponse est obtenue après 1 ou 2 cycles de traitement. Après 2 cycles de traitement, les bénéfices et les risques potentiels associés à la poursuite du traitement doivent être évalués chez les patients ne présentant pas d'amélioration hématologique et / ou clinique. Chez les enfants à propos du mois <20 kg afin de réduire les symptômes d'anxiété et de l'irritabilité, et pour éviter une concentration maximale indésirable clofarabine envisager l'extension du temps de perfusion> 2 h Aucune donnée sur la pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité de la clofarabine chez les nourrissons. une dose sûre et efficace recommandée chez ces patients (<1 an) doit être déterminée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - <60 ml / min), la dose doit être réduite de moitié.Réduction de la dose chez les patients présentant une toxicité hématologique:. Si l'ANC ne s'améliore pas dans les 6 semaines à partir du début du cycle, afin de déterminer la maladie réfractaire au traitement doit être effectué aspiration / biopsie de la moelle osseuse. Si la leucémie réfractaire n'est pas évidente, il est recommandé de réduire la dose du cycle suivant de 25% après avoir obtenu une CPN ≥ 0,75 × 109 / l. Si plus de 4 semaines après le début du dernier cycle, l'ANC sera inférieur à 0,5 × 109/ l, il est recommandé de réduire la dose au cycle suivant de 25%.Réduction de la dose chez les patients présentant une toxicité non hématologique. Infections: si une infection cliniquement significative survient, la clofarabine peut être interrompue jusqu'à ce que l'infection clinique soit atteinte. Ensuite, le traitement peut être repris à la dose complète. Dans le cas d'une autre infection cliniquement significative, le traitement par clofarabine doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection clinique soit maîtrisée puis reprise à une dose réduite de 25%. Événements non associés à l'infection: si vous présentez un ou plusieurs toxicités sévères (grade 3 plus NCI CTC à des nausées et des vomissements), le traitement doit être retardé jusqu'à ce que la toxicité pour les paramètres de base ou au point où il n'est plus toxique lourd et les avantages potentiels de la poursuite du traitement par clofarabine l'emportent sur les risques. Il est recommandé d'administrer la clofarabine à une dose réduite de 25%. Si une deuxième toxicité sévère, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que la toxicité pour les paramètres de base ou au point où ces effets toxiques ne sont plus graves et les avantages potentiels de la poursuite du traitement par clofarabine l'emporte sur le risque. Il est recommandé d'administrer la clofarabine à une dose réduite de 25%. Si la troisième fois une toxicité grave qui ne se résorbent pas dans les 14 jours (voir ci-dessus pour les exclusions), ou la toxicité sera danger la vie ou causer un mauvais fonctionnement (toxicité de grade 4 selon NCI CTC, le traitement doit être interrompu clofarabine. Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse bien que, dans les essais cliniques en cours, le médicament soit administré par un cathéter inséré dans la veine centrale. La préparation ne doit pas être mélangée ou administrée simultanément dans le même kit de perfusion intraveineuse avec d'autres médicaments.