Le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal avancé: en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie pour le traitement des stades avancés de la maladie; en monothérapie chez les patients dont le traitement par le schéma 5-fluorouracile établi a échoué. Irinotecan en association avec le cetuximab est indiqué pour le traitement des patients atteints de métastases du cancer colorectal à l'expression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), KRAS, qui n'ont pas été préalablement traités pour la maladie métastatique ou après échec d'un traitement cytotoxique irinotecan. L'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique bevacizumab est indiqué pour le traitement de première intention chez des patients atteints d'un cancer du côlon ou du rectum. Irinotecan en association avec la capécitabine, et avec ou sans bevacizumab est indiqué pour le traitement de première intention chez les patients ayant une maladie métastatique du cancer colorectal.
ingrédients:
1 flacon contient 40 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg ou 500 mg de chlorhydrate trihydraté d'irinotécan. La préparation contient du sorbitol.
l'action:
médicament anticancéreux inhibant sélectivement l'activité de l'ADN topoisomérase I, un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. Dans la plupart des tissus est métabolisé en SN-38, un composé ayant une activité supérieure à celle d'irinotécan par rapport à la topoisomérase I purifiée et ayant une plus forte activité cytotoxique contre une variété de lignées cellulaires tumorales de souris et humain. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par irinotecan ou le SN-38 provoque la formation de sections d'ADN simple brin, le blocage de la fourche de réplication de l'ADN et responsable des propriétés cytotoxiques de la drogue. L'action cytotoxique est dépendante du temps et spécifique pour l'addition de la phase S à une activité antitumorale par inhibition de l'acétylcholinestérase. L'irinotécan et le SN-38 se lient aux protéines plasmatiques à 65% et 95%, respectivement. Ils caractérisent deux voies métaboliques, dont chacun se rapporte à au moins 12% de la dose: hydrolyse par carboxylestérase pour le métabolite actif SN-38; processus d'oxydation impliquant les enzymes du cytochrome P450 3A. Plus de 50% de la dose est excrétée inchangée, avec 33% des matières fécales par l'intermédiaire de la bile et 22% dans l'urine. T moyen0,5 sang dans la première étape du modèle en trois phases, est de 12 minutes dans la deuxième étape - 2,5 h, et l'élimination terminale 14,2 h.
Contre-indications:
Hypersensibilité sévère à l’irinotécan ou à l’un des excipients. Maladie intestinale inflammatoire chronique et / ou obstruction intestinale. Concentration de bilirubine plus de 3 fois supérieure à la LSN. Insuffisance sévère de la moelle osseuse. L'état fonctionnel du patient selon la classification de l'OMS> 2. Utilisation concomitante du millepertuis. Grossesse et allaitement. Contre-indications supplémentaires à l'utilisation du cetuximab, bevacizumab et capécitabine sont situés dans les informations des formulations.
Précautions:
Le médicament doit être administré aux unités spécialisées dans l'utilisation de la chimiothérapie cytotoxique et sous la supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimiothérapie anti-cancéreuse. En raison du type et la fréquence des événements indésirables, irinotecan doit être prescrit que dans les cas suivants, après une évaluation des avantages escomptés par rapport aux risques possibles: chez les patients à risque, en particulier dans un état de qualité fonctionnelle 2 selon la classification de l'OMS; Dans les rares cas où les patients sont incapables de se conformer aux recommandations pour le traitement des effets indésirables (la nécessité d'un traitement immédiat et à long terme antidiarrhéique connecté à boire de grandes quantités de liquides lors de l'apparition de la diarrhée tardive). Dans de tels cas, il est recommandé que les patients soient placés à l’hôpital et soumis à une observation stricte. monothérapie irinotecan est couramment utilisé régime toutes les 3 semaines. Cependant, chez les patients qui ont besoin d'une surveillance plus étroite ou particulièrement à risque de neutropénie sévère, considèrent le régime d'administration une fois par semaine. Les patients doivent être informés de la possibilité d'une diarrhée, qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration du médicament ou à tout moment avant le début du traitement suivant. Les patients doivent rapidement informer le médecin traitant de la présence de diarrhée et commencer immédiatement le traitement approprié. Pour les patients présentant un risque accru de diarrhée sont les suivants: les personnes abdominale de la radiothérapie antérieure ou douleur pelvienne, les patients souffrant de globules blancs a augmenté avant le début du traitement compte, les patients en état de fonctionnement selon l'OMS ≥2 et les femmes.Immédiatement après l'apparition de la diarrhée, les patients devraient commencer à grands boire volumes de boissons contenant des électrolytes et appliquer un traitement anti-diarrhéique (lopéramide fortes doses: la première dose de 4 mg puis 2 mg toutes les 2 heures) doit se poursuivre pendant 12 heures après la dernière selle liquide. Ne modifiez pas la dose. La thérapie anti-diarrhéique ne doit en aucun cas être utilisé pendant plus de 48 heures en raison du risque d'iléus paralytique, et pour moins de 12 heures. Ne pas donner lopéramide à titre prophylactique, même chez les patients ayant présenté une diarrhée retardée pendant cours de traitement antérieurs avec irinotecan. En cas de diarrhée et de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 / mm)3), en plus du traitement anti-diarrhéique, des antibiotiques prophylactiques à large spectre d’activité sont utilisés. Les patients doivent être hospitalisés pour ce qui suit: diarrhée accompagnée de fièvre, une diarrhée sévère (il est nécessaire d'hydratation par voie intraveineuse), la diarrhée sans relâche dans les 48 heures après le début du traitement lopéramide à des doses élevées. Chez les patients souffrant de diarrhée sévère, une dose réduite de cours suivants irinotécan de traitement. Pendant le traitement par irinotécan, un test sanguin hebdomadaire complet est recommandé. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie et de l’importance de la fièvre. Neutropénie fébrile (température> 38 ° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 / mm3) doivent être traités immédiatement en milieu hospitalier, avec des antibiotiques par voie intraveineuse présentant un large spectre d'action. Chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques sévères, une réduction de la dose est recommandée lors des traitements ultérieurs. Chez les patients souffrant de diarrhée sévère, il y a un risque accru d'infection et de toxicité hématologique chez ces patients effectuent une numération globulaire complète. Le test des paramètres de la fonction hépatique doit être effectué avant le début du traitement et avant chaque traitement ultérieur. Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 1,5-3 fois la LSN doit être effectué chaque semaine une numération globulaire complète, étant donné que ces patients la clairance d'irinotecan est réduit (risque de dommages au système hématopoïétique). Avant chaque administration d'irinotécan, une administration prophylactique d'un antiémétique est recommandée. Les patients qui ont des vomissements et une diarrhée retardée doivent être hospitalisés immédiatement. Dans les cas d'cholinergique aigu du myocarde est le sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous- cutanée), sauf contre-indiquée. Utiliser avec prudence chez les patients asthmatiques. Les patients qui développent un syndrome cholinergique aigu et sévère, il est recommandé que l'utilisation prophylactique de sulfate d'atropine avec des doses ultérieures de l'irinotecan. Les patients présentant des facteurs de risque pour le développement de la maladie pulmonaire interstitielle (utilisation de médicaments toxiques pour les poumons, la radiothérapie et les facteurs stimulant les colonies) doivent être étroitement surveillés ou pas de symptômes, la thérapie respiratoire avant et pendant l'utilisation de l'irinotecan. En raison de l'apparition fréquente de dysfonctionnement biologique chez les personnes âgées, en particulier le foie, la prudence en choisissant la taille de la dose. Les patients présentant une occlusion intestinale ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la fin de l'occlusion. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Si l'irinotécan est administré à une dose de 20 mg / ml chez les patients homozygotes par rapport au polymorphisme UGT1A1 * 28, suivre la dose de départ habituelle. Cependant, en raison de la relation entre le génotype et la toxicité hématologique, il convient de surveiller attentivement ces patients pour détecter des modifications hématologiques. Chez les patients présentant une toxicité hématologique inacceptable au cours du traitement précédent, une réduction de la dose doit être envisagée. On ne sait pas exactement combien de la dose doit être réduite chez ces patients, mais les modifications ultérieures de la dose doit être déterminée en fonction de la tolérance individuelle. En raison de la teneur en sorbitol, la préparation ne doit pas être utilisée contre l'intolérance congénitale au fructose. L'utilisation concomitante d'irinotécan et d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Irinotecan ne doit pas être utilisé chez les enfants.
Grossesse et allaitement:
La préparation est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'achèvement.
Effets secondaires:
Très fréquent: alopécie transitoire, fièvre sans infection et sans neutropénie sévère (monothérapie), une diarrhée sévère, des nausées et des vomissements, sévère (monothérapie chez les patients traités przeciwwymiotnie), des augmentations transitoires des taux d'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline ou de bilirubine étaient sans la progression des métastases hépatiques (la thérapie de combinaison), neutropénie, anémie, les infections (seul), thrombocytopénie (en thérapie de combinaison). Souvent, la déshydratation causée par la diarrhée et des vomissements, le syndrome cholinergique aigu, nausées et vomissements sévères durant le traitement combiné, la constipation associée à l'utilisation de l'irinotecan et lopéramide seul - transitoire légère à élévations modérées des transaminases sériques, la phosphatase alcaline, ou bilirubine (sans progression de métastases foie) et transitoire légère à modérée augmentation de la créatinine sérique, de la fièvre, une neutropénie sévère, les infections associées à une neutropénie sévère (seul dans 2 cas se sont révélés mortels, durant le traitement combiné à 1 décès du patient se produit), soit seul - thrombocytopénie. Peu fréquent: insuffisance rénale, hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire chez les patients atteints de septicémie, des réactions allergiques légères, pneumopathie et la pneumonie avec infiltrats pulmonaires (rapporté les premiers symptômes comme l'essoufflement) chez les patients souffrant de déshydratation associés à une diarrhée et (ou ) vomissements - insuffisance rénale, une hypotension ou une insuffisance cardiaque circulatoire, une occlusion intestinale, des saignements gastro-intestinaux, des réactions cutanées légères, légères réactions au site de perfusion, sur les cas de traitement de la colite pseudomembraneuse. Rare: hypertension anaphylactique ou anaphylactoïde pendant ou après l'administration de la perfusion, la colite (y compris le caecum, la colite ischémique ou hémorragique), une perforation intestinale, l'inflammation symptomatique ou asymptomatique du pancréas, la perte d'appétit, la douleur abdominale, la gastrite et des crampes intestinales, des paresthésies, hypokaliémie, hyponatrémie. Très rarement des troubles de la parole transitoires pendant la perfusion, augmentation de l'amylase et (ou) une lipase dans la thérapie combinée - le cas de thrombocytopénie périphérique à la présence d'anticorps antiplaquettaires. Souvent ils ont observé le syndrome cholinergique aigu - les principaux symptômes sont les suivants: diarrhée précoce, la douleur abdominale, la conjonctivite, la congestion nasale, hypotension, vasodilatation, sueurs, frissons, malaise, vertiges, vision floue, myosis, larmoiement, augmentation de la salivation pendant l'administration ou dans les 24 heures suivant la perfusion d'irinotécan. Asthénie était sévère chez moins de 10% des patients lors de monothérapie et chez 6,2% des patients recevant une thérapie combinée (pas clairement établi une relation de cause à effet avec l'utilisation d'irinotécan). Dans le cas du traitement combiné avec le cetuximab ont été rapportés plus d'effets secondaires de ce médicament (par exemple. L'acné Rash 88%). Pour des effets indésirables chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan en plus observée lors de la capécitabine en monothérapie (ou plus fréquemment rapportés que par capécitabine seule) sont très fréquents - thrombose / embolie; commun - hypersensibilité, ischémie myocardique / infarctus du myocarde, neutropénie fébrile. Pour les événements indésirables de grade 3 et 4 décrits chez des patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan et bevacizumab en plus de ceux observés en monothérapie bevacizumab ou plus fréquemment rapportés que dans la capécitabine en monothérapie comprennent: neutropénie, la thrombose / embolie, l'hypertension et l'ischémie / infarctus du myocarde myocarde. Précoce et diarrhée tardive, une neutropénie sévère et potentiellement réfractaire, des nausées et (ou) des vomissements et des difficultés respiratoires sont des symptômes de toxicité limitant la dose et les effets indésirables graves qui nécessitent une attention médicale immédiate.
dosage:
Seulement chez les adultes. La solution de dilution doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.monothérapie (chez les patients déjà traités): la dose recommandée est de 350 mg / m2 pc.toutes les 3 semaines, par perfusion intraveineuse pendant 30 à 90 min.Thérapie combinée (chez les patients n'ayant jamais été traités): irinotécan avec 5 FU / FA dans le schéma toutes les 2 semaines - 180 mg / m2 pc. irinotécan une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d'une perfusion de FA et de 5FU. La posologie et la méthode d'administration du cétuximab en concomitance se trouvent dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). En règle générale, la même dose d'irinotécan est utilisée dans les derniers cycles d'un traitement antérieur contenant de l'irinotécan. Irinotecan ne peut pas être administré plus tôt qu'une heure après la fin de la perfusion de cytuximab. Le dosage et la méthode d'administration du bevacizumab co-administré sont inclus dans le RCP. La posologie et la méthode d'administration de la capécitabine concomitante sont indiquées ci-dessous et le RCP. Les données d'un essai randomisé contrôlé de phase III confirment la pertinence de l'utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 1000 mg / m2 pc. pendant 2 semaines par cycles de trois semaines en association avec l'irinotécan, pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Les données provenant de l'analyse transitoire d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée de phase II appuient l'utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 800 mg / m2 pc. pendant 2 semaines par cycles toutes les 3 semaines, en association avec l'irinotécan et le bevacizumab, pour traiter le premier groupe de patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.Modifications de dosage. La préparation peut être administrée après la réduction des effets indésirables au grade 0 ou 1 selon l'échelle de toxicité NCI-CTC et la résolution complète de la diarrhée associée au traitement. Au début du prochain cours de la dose de traitement de l'irinotécan et, le cas échéant, 5FU doit être réduite, en fonction des réactions indésirables les plus graves qui se sont produits au cours du cycle précédent du traitement. Le traitement doit être retardé de 1 à 2 semaines afin de guérir les effets secondaires associés au traitement. dose irinotécan et (ou) devrait être réduit 5-FU de 15-20% dans le cas de: toxicité hématologique (neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile / grade neutropénie 3-4 et fièvre grade 2-4, grade thrombopénie et leucopénie 4) ou la toxicité non hématologique - grade 3-4. Observer les informations sur la modification de la dose de cetuximab administrée en association avec l'irinotecan et bevacizumab administré en association avec l'irinotécan / 5-FU / FA contenue dans le RCP. Si un traitement associant la capécitabine est utilisé chez des patients âgés de ≥ 65 ans, il est recommandé de réduire la dose initiale de capécitabine à 800 mg / m2 pc, administré deux fois par jour. Le traitement par irinotecan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou toxicité intolérable.Groupes spéciaux de patients. Les patients peuvent ≤2 paramètre fonctionnel déterminant la dose de départ de l'irinotécan à la concentration de bilirubine dans le sang (jusqu'à 3 fois la LSN). Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et le temps de prothrombine> 50% de la clairance de l'irinotécan est réduite et par conséquent le risque de toxicité hématologique a augmenté. Par conséquent, chez ces patients, une numération globulaire complète doit être effectuée une fois par semaine. Chez les patients atteints de bilirubine jusqu’à 1,5 fois le GGN, la dose recommandée d’irinotécan est de 350 mg / m2 pc. chez les patients dont le taux de bilirubine est 1,5 à 3 fois plus élevé que le GGN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg / m2 pc. Irinotecan ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une bilirubine concomitante> 3 fois GGN. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en chimiothérapie d'association. L'utilisation d'irinotécan chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas recommandée en raison du manque de tests. Les patients âgés doivent être soigneusement titrés et soumis à une surveillance particulièrement attentive.