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Le traitement du cancer colorectal avancé: en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le cancer avancé, en monothérapie chez les patients qui ont échoué avec le traitement 5-fluorouracile. En combinaison avec le cétuximab, l'irinotécan est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer du côlon et du rectum exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), KRAS type sauvage traitement naïf ou métastatique après échec d'une thérapie cytotoxique comprenant l'irinotécan. En combinaison avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique bevacizumab, irinotecan est indiquée comme traitement de première intention des patients atteints de cancer du côlon et du rectum. En association avec la capécitabine et avec ou sans bevacizumab, irinotecan est indiqué comme traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du côlon et du rectum.

1 flacon contient 40 mg ou 100 mg de chlorhydrate trihydraté d'irinotécan. La préparation contient du sorbitol.

médicament anticancéreux inhibant sélectivement l'activité de l'ADN topoisomérase I, un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. Dans la plupart des tissus est métabolisé en SN-38, un composé ayant une activité supérieure à celle d'irinotécan par rapport à la topoisomérase I purifiée et ayant une plus forte activité cytotoxique contre une variété de lignées cellulaires tumorales de souris et humain. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par irinotecan ou le SN-38 provoque la formation de sections d'ADN simple brin, le blocage de la fourche de réplication de l'ADN et responsable des propriétés cytotoxiques de la drogue. L'action cytotoxique est dépendante du temps et spécifique pour l'addition de la phase S à une activité antitumorale par inhibition de l'acétylcholinestérase. L'irinotécan et le SN-38 se lient aux protéines plasmatiques à 65% et 95%, respectivement. Ils caractérisent deux voies métaboliques, dont chacun se rapporte à au moins 12% de la dose: hydrolyse par carboxylestérase pour le métabolite actif SN-38; processus d'oxydation impliquant les enzymes du cytochrome P450 3A. Plus de 50% de la dose est excrétée inchangée, avec 33% des matières fécales par l'intermédiaire de la bile et 22% dans l'urine. T moyen_0,5 sang dans la première étape du modèle en trois phases, est de 12 minutes dans la deuxième étape - 2,5 h, et l'élimination terminale 14,2 h.

Hypersensibilité sévère à l’irinotécan ou à l’un des excipients. Maladie intestinale inflammatoire chronique et / ou obstruction intestinale. Concentration de bilirubine plus de 3 fois supérieure à la LSN. Dysfonction sévère de la moelle osseuse. État général selon la classification de l’OMS> 2. Utilisation concomitante du millepertuis. Grossesse et allaitement. Contre-indications supplémentaires à l'utilisation du cetuximab, bevacizumab et capécitabine sont situés dans les informations des formulations.

Le médicament doit être administré aux unités spécialisées dans l'utilisation de la chimiothérapie cytotoxique et sous la supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimiothérapie anti-cancéreuse. En raison du type et la fréquence des événements indésirables, irinotecan doit être prescrit que dans les cas suivants, après une évaluation des avantages escomptés par rapport aux risques possibles: chez les patients à risque, en particulier dans un état de qualité fonctionnelle 2 selon la classification de l'OMS; Dans les rares cas où les patients sont incapables de se conformer aux recommandations pour le traitement des effets indésirables (la nécessité d'un traitement immédiat et à long terme antidiarrhéique connecté à boire de grandes quantités de liquides lors de l'apparition de la diarrhée tardive). Dans de tels cas, il est recommandé que les patients soient placés à l’hôpital et soumis à une observation stricte. monothérapie irinotecan est couramment utilisé régime toutes les 3 semaines. Cependant, chez les patients qui ont besoin d'une surveillance plus étroite ou particulièrement à risque de neutropénie sévère, considèrent le régime d'administration une fois par semaine. Les patients doivent être informés de la possibilité d'une diarrhée, qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration du médicament ou à tout moment avant le début du traitement suivant.Les patients doivent rapidement informer le médecin traitant de la présence de diarrhée et commencer immédiatement le traitement approprié. Pour les patients présentant un risque accru de diarrhée sont les suivants: les personnes abdominale de la radiothérapie antérieure ou douleur pelvienne, les patients souffrant de globules blancs a augmenté avant le début du traitement compte, les patients en état de fonctionnement selon l'OMS ≥2 et les femmes. Immédiatement après l'apparition de la diarrhée, les patients devraient commencer à grands boire volumes de boissons contenant des électrolytes et appliquer un traitement anti-diarrhéique (lopéramide fortes doses: la première dose de 4 mg puis 2 mg toutes les 2 heures) doit se poursuivre pendant 12 heures après la dernière selle liquide. Ne modifiez pas la dose. La thérapie anti-diarrhéique ne doit en aucun cas être utilisé pendant plus de 48 heures en raison du risque d'iléus paralytique, et pour moins de 12 heures. Ne pas donner lopéramide à titre prophylactique, même chez les patients ayant présenté une diarrhée retardée pendant cours de traitement antérieurs avec irinotecan. En cas de diarrhée et de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 / mm)³), en plus du traitement anti-diarrhéique, des antibiotiques prophylactiques à large spectre d’activité sont utilisés. Les patients doivent être hospitalisés pour ce qui suit: diarrhée accompagnée de fièvre, une diarrhée sévère (il est nécessaire d'hydratation par voie intraveineuse), la diarrhée sans relâche dans les 48 heures après le début du traitement lopéramide à des doses élevées. Chez les patients souffrant de diarrhée sévère, une dose réduite de cours suivants irinotécan de traitement. Pendant le traitement par irinotécan, un test sanguin hebdomadaire complet est recommandé. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie et de l’importance de la fièvre. Neutropénie fébrile (température> 38 ° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 / mm³) doivent être traités immédiatement en milieu hospitalier, avec des antibiotiques par voie intraveineuse présentant un large spectre d'action. Chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques sévères, une réduction de la dose est recommandée lors des traitements ultérieurs. Chez les patients souffrant de diarrhée sévère, il existe un risque accru d’infection hématologique et de toxicité, chez ces patients une numération globulaire complète doit être réalisée. Le test des paramètres de la fonction hépatique doit être effectué avant le début du traitement et avant chaque traitement ultérieur. Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 1,5-3 fois la LSN doit être effectué chaque semaine une numération globulaire complète, étant donné que ces patients la clairance d'irinotecan est réduit (risque de dommages au système hématopoïétique). Avant chaque administration d'irinotecan, une administration préventive d'un médicament antiémétique et anti-nausée est recommandée. Les patients qui ont des vomissements et une diarrhée retardée doivent être hospitalisés immédiatement. En cas de syndrome cholinergique aigu, le sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré sauf en cas de contre-indications. Utiliser avec prudence chez les patients asthmatiques. Chez les patients présentant un syndrome cholinergique aigu et sévère, un traitement prophylactique au sulfate d'atropine est recommandé lors des doses ultérieures d'irinotécan. Les patients présentant des facteurs de risque pour le développement de la maladie pulmonaire interstitielle (utilisation de médicaments toxiques pour les poumons, la radiothérapie et les facteurs stimulant les colonies) doivent être étroitement surveillés ou pas de symptômes, la thérapie respiratoire avant et pendant l'utilisation de l'irinotecan. En raison de la prévalence plus élevée du dysfonctionnement biologique chez les patients âgés, en particulier la fonction hépatique, il convient de faire preuve de prudence lors de la sélection de la dose du médicament. Les patients présentant une occlusion intestinale ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la fin de l'occlusion. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le SN-38 est détoxifié en SN-38 glucuronide via le gène UGT1A1. Chez les patients présentant une expression de faible congénitale de l'UGT1A1 (type de Crigler Najjar I et de type II, les patients homozygotes pour allèle UGT1A1 * 28 [syndrome de Gilbert]) augmente le risque de toxicité irinotecan - chez ces patients, il est recommandé de réduire la dose initiale. En raison de la teneur en sorbitol, la préparation ne doit pas être utilisée contre l'intolérance congénitale au fructose. L'utilisation concomitante d'irinotécan et d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Irinotecan ne doit pas être utilisé chez les enfants.

La préparation est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'achèvement.

Très fréquent: diarrhée sévère retardée, nausées et vomissements sévères (seul) et la neutropénie (réversible et nienasilająca a), l'anémie, la thrombocytopénie (traitement combiné), infection (monothérapie), alopécie transitoire, fièvre sans infection et sans neutropénie sévère (seul), la thérapie de combinaison - des augmentations transitoires des transaminases sériques, la phosphatase alcaline ou de bilirubine, sans métastases hépatiques progressives. Fréquent: nausées et vomissements sévères (en thérapie combinée), la déshydratation (généralement associée à la diarrhée et des vomissements (ou)), la constipation associée à l'irinotécan et (ou) lopéramide, neutropénie fébrile, les infections (la thérapie combinée), l'infection a causé de graves neutropénie (dans 3 cas mortels), la thrombocytopénie (monothérapie), la fièvre sans contamination et sans neutropénie sévère (en thérapie de combinaison), le syndrome sévère cholinergique transitoire, la faiblesse, seul - des augmentations transitoires des transaminases sériques, la phosphatase alcaline ou de bilirubine sans métastases au foie, dans une thérapie combinée - augmentation transitoire de grade 3 bilirubine transitoire légère à modérée augmentation de la créatinine sérique. Peu fréquent colite pseudomembraneuse, insuffisance rénale, hypotension et cardio-circulatoire par déshydratation rénale, iléus, saignements gastro-intestinaux, des réactions cutanées légères, des réactions autour du site d'administration, présentant comme pneumopathie infiltrats pulmonaires, dyspnée, réactions douces les patients allergiques à la septicémie - une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou cardio-circulatoire sanguin faible. Rare: colite (y compris l'inflammation de la colite caecum et ischémique ou hémorragique), une perforation intestinale, de l'anorexie, la douleur abdominale, l'inflammation de l'estomac et l'intestin, l'inflammation symptomatique ou asymptomatique du pancréas, l'hypokaliémie, l'hyponatrémie, l'hypertension anaphylactique / anaphylactoïde pendant ou après la perfusion, spasmes musculaires, paresthésies. Très rare: le cas de thrombopénie périphérique, qui est produite dans les anticorps anti-plaquettaires, de l'amylase et (ou) la lipase, un trouble de la parole transitoire, le syndrome de lyse tumorale.
Les effets secondaires les plus courants de limiter la dose d'irinotecan est: diarrhée tardive (survenant après plus de 24 h après l'administration), et les troubles sanguins, tels que la neutropénie, l'anémie ou thrombopénie. Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a souvent été observé. Les principaux symptômes ont été définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes, tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, sueurs, frissons, pauvres bien-être général, vertiges, vision floue, myosis, larmoiement et hypersalivation qui apparaissent dans les 24 heures suivant la première perfusion d'irinotécan. Dans le cas du traitement combiné avec le cetuximab ont été rapportés plus d'effets secondaires de ce médicament (par exemple. L'acné Rash 88%). Pour des effets indésirables chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan en plus observée lors de la capécitabine en monothérapie (ou plus fréquemment rapportés que par capécitabine seule) sont très fréquents - thrombose / embolie; commun - hypersensibilité, ischémie myocardique / infarctus du myocarde, neutropénie fébrile. Pour les événements indésirables de grade 3 et 4 décrits chez des patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan et bevacizumab en plus de ceux observés en monothérapie bevacizumab ou plus fréquemment rapportés que dans la capécitabine en monothérapie comprennent: neutropénie, la thrombose / embolie, l'hypertension et l'ischémie / infarctus du myocarde myocarde.

Seulement chez les adultes. La solution de dilution doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.monothérapie (chez les patients déjà traités): la dose recommandée est de 350 mg / m² pc. une fois toutes les 3 semaines, par perfusion intraveineuse de 30 à 90 min.Multidrug thérapie (patients naïfs) irinotecan avec le 5-FU / FA schéma toutes les 2 semaines. - 180 mg / m² pc.irinotécan une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d'une perfusion de FA et de 5FU. La posologie et la méthode d'administration du cétuximab en concomitance se trouvent dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). En règle générale, la même dose d'irinotécan est utilisée dans les derniers cycles d'un traitement antérieur contenant de l'irinotécan. Irinotecan ne peut pas être administré plus tôt qu'une heure après la fin de la perfusion de cytuximab. Le dosage et la méthode d'administration du bevacizumab co-administré sont inclus dans le RCP. La posologie et la méthode d'administration de la capécitabine concomitante sont indiquées ci-dessous et le RCP. Les données d'un essai randomisé contrôlé de phase III confirment la pertinence de l'utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 1000 mg / m² pc. la première ligne de patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Les données provenant d'une analyse intermédiaire d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, II support d'étude de l'utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 800 mg / m² pc. pendant 2 semaines. dans des cycles de 3 semaines., en combinaison avec irinotecan et bevacizumab pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer du côlon et du rectum.Modifications de dosage. La formulation peut être accordée à la réduction de la gravité des effets secondaires au grade 0 ou 1 selon NCI-CTC et une résolution complète de la diarrhée associée au traitement. Au début du prochain cours de la dose de traitement de l'irinotécan et, le cas échéant, 5FU doit être réduite, en fonction des réactions indésirables les plus graves qui se sont produits au cours du cycle précédent du traitement. dose irinotécan et (ou) devrait être réduit 5-FU de 15-20% dans le cas de: toxicité hématologique (neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile / grade neutropénie 3-4 et fièvre grade 2-4, grade thrombopénie et leucopénie 4) ou la toxicité non hématologique - grade 3-4. Observer les informations sur la modification de la dose de cetuximab administrée en association avec l'irinotecan et bevacizumab administré en association avec l'irinotécan / 5-FU / FA contenue dans le RCP. Si la thérapie de combinaison de capécitabine est utilisé chez les patients âgés de 65 ans, il est recommandé dose initiale de capécitabine 800 mg / m² pc, administré deux fois par jour. Le traitement par irinotecan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou toxicité intolérable.Groupes spéciaux de patients. Les patients peuvent ≤2 paramètre fonctionnel déterminant la dose de départ de l'irinotécan à la concentration de bilirubine dans le sang (jusqu'à 3 fois la LSN). Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et le temps de prothrombine> 50% de la clairance de l'irinotécan est réduite et par conséquent le risque de toxicité hématologique a augmenté. Par conséquent, chez ces patients, une numération globulaire complète doit être effectuée une fois par semaine. Chez les patients présentant une concentration de bilirubine 1,5 fois supérieure à la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 350 mg / m² pc. chez les patients dont le taux de bilirubine est 1,5 à 3 fois plus élevé que le GGN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg / m² pc. Irinotecan ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une bilirubine concomitante> 3 fois GGN. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en chimiothérapie d'association. L'utilisation d'irinotécan chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas recommandée en raison du manque de tests. Les patients âgés doivent être soigneusement titrés et soumis à une surveillance particulièrement attentive.