Traitement des patients atteints de cancer colorectal à un stade avancé: en monothérapie, chez les patients ayant échoué au traitement par le 5-fluorouracile; en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique, chez des patients non préalablement traités par chimiothérapie avancée. L'irinotécan en association avec le cetuximab est utilisé pour traiter les patients atteints de la forme métastatique de cancer du côlon et du rectum, lesquelles cellules expriment le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), et l'échec de la thérapie cytotoxique avec l'irinotecan. L'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique bevacizumab est utilisé pour le traitement de première intention des patients atteints de forme métastatique de cancer du côlon ou du rectum.
ingrédients:
1 flacon contient 40 mg, 100 mg ou 300 mg de chlorhydrate trihydraté d'irinotécan. La préparation contient du sorbitol.
l'action:
médicament anticancéreux inhibant sélectivement l'activité de l'ADN topoisomérase I, un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. Dans la plupart des tissus est métabolisé en SN-38, un composé ayant une activité supérieure à celle d'irinotécan par rapport à la topoisomérase I purifiée et ayant une plus forte activité cytotoxique contre une variété de lignées cellulaires tumorales de souris et humain. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par irinotecan ou le SN-38 provoque la formation de sections d'ADN simple brin, le blocage de la fourche de réplication de l'ADN et responsable des propriétés cytotoxiques de la drogue. L'action cytotoxique est dépendante du temps et spécifique pour l'addition de la phase S à une activité antitumorale par inhibition de l'acétylcholinestérase. L'irinotécan et le SN-38 se lient aux protéines plasmatiques à 65% et 95%, respectivement. Ils caractérisent deux voies métaboliques, dont chacun se rapporte à au moins 12% de la dose: hydrolyse par carboxylestérase pour le métabolite actif SN-38; processus d'oxydation impliquant les enzymes du cytochrome P450 3A. Plus de 50% de la dose est excrétée inchangée, avec 33% des matières fécales par l'intermédiaire de la bile et 22% dans l'urine. T moyen0,5 sang dans la première étape du modèle en trois phases, est de 12 minutes dans la deuxième étape - 2,5 h, et l'élimination terminale 14,2 h.
Contre-indications:
Hypersensibilité sévère à l’irinotécan ou à l’un des excipients. Entérite chronique et / ou obstruction intestinale. Concentration de bilirubine supérieure à 3 fois GGN. Insuffisance sévère de la moelle osseuse. Statut d'efficacité de l'OMS> 2. Utilisation concomitante du millepertuis. Grossesse et allaitement. Des contre-indications supplémentaires au cetuximab ou au bevacizumab peuvent être trouvées dans les documents d'information de ces préparations.
Précautions:
Le médicament doit être administré aux unités spécialisées dans l'utilisation de la chimiothérapie cytotoxique et sous la supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimiothérapie anti-cancéreuse. En raison du type et la fréquence des événements indésirables, irinotecan doit être prescrit que dans les cas suivants, après une évaluation des avantages escomptés par rapport aux risques possibles: chez les patients à risque de complications, dont le statut de performance OMS = 2; Dans les rares cas où les patients sont incapables de se conformer aux recommandations pour le traitement des effets indésirables (la nécessité d'un traitement immédiat et à long terme antidiarrhéique connecté à boire de grandes quantités de liquides lors de l'apparition de la diarrhée tardive). Dans de tels cas, une surveillance étroite de l'hôpital est recommandée. monothérapie irinotecan est couramment utilisé régime toutes les 3 semaines. Cependant, chez les patients qui ont besoin d'une surveillance plus étroite ou particulièrement à risque de neutropénie sévère, considèrent le régime d'administration une fois par semaine. Les patients doivent être informés de la possibilité d'une diarrhée, qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration du médicament ou à tout moment avant le début du traitement suivant. Les patients doivent rapidement informer le médecin traitant de la présence de diarrhée et commencer immédiatement le traitement approprié. Pour les patients présentant un risque accru de diarrhée sont les personnes atteintes de la radiothérapie abdominale antérieure ou douleur pelvienne, les patients ayant leucocytose augmenté, les patients de l'état fonctionnel> 2 par l'OMS et les femmes. Immédiatement après l'apparition de la diarrhée, les patients devraient commencer à boire de grandes quantités de boissons contenant des minéraux et d'appliquer un traitement anti-diarrhéique (lopéramide haute dose: la première dose de 4 mg puis 2 mg toutes les 2 heures) doit se poursuivre pendant 12 heures après la dernière selle liquide. Ne modifiez pas la dose.La thérapie anti-diarrhéique ne doit en aucun cas être utilisé pendant plus de 48 heures en raison du risque d'iléus paralytique, et pour moins de 12 heures. Ne pas donner lopéramide à titre prophylactique, même chez les patients ayant présenté une diarrhée retardée pendant cours de traitement antérieurs avec irinotecan. En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique doit être utilisé avec une large gamme d'action, en particulier lorsqu'ils sont accompagnés d'une diarrhée sévère, neutropénie (nombre de polynucléaires neutrophiles <500 / mm3). En plus de l'utilisation d'antibiotiques dans le traitement de la diarrhée, l'hospitalisation est recommandée dans les cas suivants: diarrhée accompagnée de fièvre, une diarrhée sévère (il est nécessaire d'hydratation par voie intraveineuse), la diarrhée sans relâche dans les 48 heures après le début du traitement par lopéramide à fortes doses. Chez les patients souffrant de diarrhée sévère, une dose réduite de cours suivants irinotécan de traitement. Chez les patients qui développent une diarrhée sévère, une réduction de la dose est recommandée lors des cycles de traitement ultérieurs. Pendant le traitement par irinotécan, un test sanguin hebdomadaire complet est recommandé. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie et de l’importance de la fièvre. Neutropénie fébrile (température> 38 ° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 / mm3) doivent être traités immédiatement en milieu hospitalier, avec des antibiotiques par voie intraveineuse présentant un large spectre d'action. Chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques sévères, une réduction de la dose est recommandée lors des traitements ultérieurs. Chez les patients souffrant de diarrhée sévère, il y a un risque accru d'infection et de toxicité hématologique chez ces patients effectuent une numération globulaire complète. Le test des paramètres de la fonction hépatique doit être effectué avant le début du traitement et avant chaque traitement ultérieur. Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 1,5-3 fois la LSN doit être effectué chaque semaine une numération globulaire complète, étant donné que ces patients la clairance d'irinotecan est réduit (risque de dommages au système hématopoïétique). Avant chaque administration d'irinotécan, une administration prophylactique d'un antiémétique est recommandée. Les patients qui ont des vomissements et une diarrhée retardée doivent être hospitalisés immédiatement. Dans les cas d'cholinergique aigu du myocarde est le sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous- cutanée), sauf contre-indiquée. Utiliser avec prudence chez les patients asthmatiques. Les patients qui développent un syndrome cholinergique aigu et sévère, il est recommandé que l'utilisation prophylactique de sulfate d'atropine avec des doses ultérieures de l'irinotecan. Les patients présentant des facteurs de risque pour le développement de pneumopathie interstitielle (utilisation de médicaments toxiques pour les poumons, la radiothérapie et les facteurs stimulant les colonies) doivent être étroitement surveillés ou pas de symptômes, la thérapie respiratoire avant et pendant l'utilisation de l'irinotecan. En raison de l'augmentation de l'incidence de la dysfonction d'organes chez les personnes âgées, en particulier le foie, la prudence en choisissant la taille de la dose. Les patients présentant une occlusion intestinale ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la fin de l'occlusion. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le SN-38 est détoxifié en SN-38 glucuronide via le gène UGT1A1. Chez les patients présentant une expression de faible congénitale de l'UGT1A1 (type de Crigler Najjar I et de type II, les patients homozygotes pour allèle UGT1A1 * 28 [syndrome de Gilbert]) augmente le risque de toxicité irinotecan - chez ces patients, il est recommandé de réduire la dose initiale. En raison de la teneur en sorbitol, la préparation ne doit pas être utilisée contre l'intolérance congénitale au fructose. L'utilisation concomitante d'irinotécan et d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
Grossesse et allaitement:
La préparation est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception pendant le traitement et au moins 3 mois après la fin du traitement.
Effets secondaires:
Très fréquent: diarrhée sévère retardée, nausées et vomissements sévères (en monothérapie) et la neutropénie (réversible et nienasilająca avec la dose), l'anémie, la thrombocytopénie (en polythérapie), les infections (monothérapie), alopécie transitoire, fièvre sans infection et sans accompagnement neutropénie sévère (seul), la thérapie de combinaison - des augmentations transitoires des transaminases sériques, la phosphatase alcaline, bilirubine ou sans métastases hépatiques.Fréquent: nausées et vomissements sévères (en thérapie combinée), la déshydratation (généralement associée à la diarrhée et des vomissements (ou)), la constipation associée à l'irinotécan et (ou) lopéramide, neutropénie fébrile, les infections (la thérapie combinée) et les infections causées graves neutropénie (dans 3 cas mortels), la thrombocytopénie (monothérapie), la fièvre et l'absence d'infection sans accompagnement neutropénie sévère (en thérapie de combinaison), le syndrome cholinergique sévère transitoire, la faiblesse, seul - des augmentations transitoires des transaminases sériques, la phosphatase alcaline ou de bilirubine sans métastases hépatiques, en combinaison - une augmentation transitoire de grade 3 bilirubine transitoire légère à modérée augmentation de la créatinine sérique. Peu fréquent colite pseudomembraneuse, insuffisance rénale, hypotension et en raison de la déshydratation cardio-circulatoire rénale causée par la diarrhée et (ou) des vomissements, une occlusion intestinale, des saignements dans l'estomac et (ou) la maladie de l'intestin, les réactions cutanées légères, des réactions autour du site de l'administration, pneumopathie pulmonaire se manifestant par des infiltrats pulmonaires, essoufflement, réactions allergiques légères chez les patients présentant une septicémie - une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou de faible cardio-circulatoire sanguin. Rare: colite (y compris l'inflammation de la colite caecum et ischémique ou hémorragique), une perforation intestinale, de l'anorexie, la douleur abdominale, l'inflammation de l'estomac et l'intestin, l'inflammation symptomatique ou asymptomatique du pancréas, hypokaliémie, hyponatrémie, anaphylactique / anaphylactoïde, hypertension pendant ou après la perfusion, spasmes musculaires, paresthésies. Très rare: le cas de thrombopénie périphérique, qui est produite dans les anticorps anti-plaquettaires, de l'amylase et (ou) la lipase, un trouble de la parole transitoire, le syndrome de lyse tumorale. Dans le cas du traitement combiné avec le cetuximab ont été rapportés plus d'effets secondaires de ce médicament (par exemple. L'acné Rash 88%). Les effets secondaires les plus courants de limiter la dose d'irinotecan est: diarrhée tardive (survenant après plus de 24 h après l'administration), et les troubles sanguins, tels que la neutropénie, l'anémie ou thrombopénie. Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a souvent été observé. Les principaux symptômes ont été définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes, tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, sueurs, frissons, pauvres bien-être général, vertiges, vision floue, myosis, larmoiement et hypersalivation qui apparaissent dans les 24 heures suivant la première perfusion d'irinotécan.
dosage:
Seulement chez les adultes. La solution de dilution doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.monothérapie (chez les patients déjà traités): la dose recommandée est de 350 mg / m2 pc. une fois toutes les 3 semaines, par perfusion intraveineuse de 30 à 90 min.Thérapie combinée (patients naïfs) irinotecan avec le 5-FU / FA schéma toutes les 2 semaines. - 180 mg / m2 pc. irinotécan une fois toutes les 2 semaines. de perfusion intraveineuse pendant 30-90 minutes, suivie de la perfusion de FA et 5-FU. Dosage et administration du cetuximab concomitante est dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Habituellement, l'application de la même dose d'irinotecan que dans le dernier cycle régime de traitement irinotécan. Irinotecan ne peut pas être administré plus tôt qu'une heure après la fin de la perfusion de cytuximab. Dosage et administration de bevacizumab est également utilisé dans le RCP.Modifications de dosage. La formulation peut être accordée à la réduction de la gravité des effets secondaires au grade 0 ou 1 selon NCI-CTC et une résolution complète de la diarrhée associée au traitement. Au début du prochain cours du traitement avec le 5-FU et la dose irinotecan doit être réduite et adaptée au degré d'événements indésirables survenus au cours du cycle précédent du traitement. Le traitement doit être retardé de 1 à 2 semaines afin de guérir les effets secondaires associés au traitement. dose d'irinotécan et (ou) le 5-FU doit être réduite de 15-20% dans le cas de: toxicité hématologique (grade 4 de la neutropénie, de la fièvre neutropénique / grade 3-4 neutropénie et de la fièvre de grade 2-4, le grade de la thrombocytopénie et la leucopénie 4) ou de toxicité non hématologique - grade 3-4.Observer les informations sur la modification de la dose de cetuximab administrée en association avec l'irinotecan et bevacizumab administré en association avec l'irinotécan / 5-FU / FA contenue dans le RCP. Le traitement par irinotecan doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.Groupes spéciaux de patients. La dose initiale d'irinotécan doit être ajustée à la bilirubine dans le sang (jusqu'à trois fois la limite supérieure de la normale) chez les patients de l'état général de l'OMS ≤ 2. Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie et un temps de prothrombine supérieur à 50%, la clairance de l'irinotécan est réduite et le risque de toxicité hématologique est donc accru. Par conséquent, chez ces patients, une fois par semaine, une numération globulaire complète doit être effectuée. Chez les patients présentant une bilirubine 1,5 fois supérieure à la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 350 mg / m2 pc. chez les patients dont le taux de bilirubine est 1,5 à 3 fois plus élevé que le GGN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg / m2 pc. Irinotecan ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une bilirubine concomitante> 3 fois GGN. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en chimiothérapie d'association. L'utilisation d'irinotécan chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas recommandée en raison du manque de tests. Les patients âgés doivent être particulièrement bien titrés et soumis à une surveillance particulièrement attentive.