des patients adultes avec Monothérapie HER2-positif, inopérable cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec un traitement par trastuzumab avant et un taxane, ensemble ou séparément. Les patients précédemment traités pour une maladie localement avancé ou généralisé ou les patients qui ont rechuté pendant ou dans les 6 mois. De la fin du traitement adjuvant.
ingrédients:
1 flacon contient 100 mg (160 mg) de la poudre pour obtenir une solution du concentré emtanzyny trastuzumab 20 mg / ml pour perfusion après reconstitution 5 ml (8 ml).
l'action:
Un médicament anti-cancer. Le trastuzumab emtanzyna est un conjugué d'un anticorps avec un médicament qui comprend le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé IgG1 anticorps anti-HER2, lié de manière covalente à DM1 (un dérivé de maytansine, un inhibiteur de microtubule) par l'intermédiaire d'un segment de liaison thioéther stable MCC (4- cyclohexane-1-carboxylate d'éthyle [N-maléimidométhyl]) . Emtanzyna est un complexe MCC-DM1. conjugaison DM1 de trastuzumab provoque un effet cytotoxique sélectif des médicaments contre les cellules tumorales surexprimant HER2, augmentant ainsi la concentration intracellulaire de DM1 directement dans les cellules cancéreuses. Lorsqu'il est combiné avec l'anticorps HER2 trastuzumab emtanzyna est internalise par l'intermédiaire du récepteur et de la dégradation lysosomale, libérant catabolites contenant DM1 (principalement la lysine-MCC-DM1). Le mécanisme d'action des résultats trastuzumab de emtanzyny de l'activité de trastuzumab et DM1. Trastuzumab emtanzyna, tels que le trastuzumab, combinée avec le domaine IV du domaine extracellulaire (ECD) du récepteur, ainsi que des récepteurs de Fc gamma et compléter C1q. En outre, le DPE inhibe l'activité de la voie de signalisation HER2 inhibition de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) et assure la médiation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans des cellules de cancer du sein humain surexprimant HER2. DM1 combiné avec la tubuline. la polymérisation de la tubuline en inhibant à la fois DM1 et trastuzumab emtanzyna amener les cellules à arrêter dans la phase G2 / M du cycle cellulaire, ce qui conduit finalement à la mort cellulaire par apoptose. Le connecteur limite la libération systémique de MCC DM1 et augmente sa concentration au niveau du site cible. Le trastuzumab est emtanzyna déconjugaison et est ensuite catabolisée par l'intermédiaire de la protéolyse dans les lysosomes des cellules. DM1 est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5. T0,5 Trastuzumab est d'environ. 4 jours. Aucune accumulation de trastuzumab emtanzyny après administration répétée d'une perfusion intraveineuse à intervalle de 3 semaines. L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab emtanzyny.
Contre-indications:
Hypersensibilité à la substance active ou aux autres ingrédients de la préparation.
Précautions:
Dans les essais cliniques avec trastuzumab observés, y compris la pneumonie emtanzyny maladie pulmonaire interstitielle (ILD); certains d'entre eux entraînant une défaillance respiratoire aiguë ou eu une issue fatale. Il est recommandé que la fin du traitement par les patients qui ont reçu un diagnostic ILD ou pneumopathie. Chez les patients présentant une dyspnée au repos en raison de complications de la tumeur maligne avancée et comorbidités peut être à un risque accru de complications pulmonaires. Nous avons observé au cours du traitement avec hépatotoxicité et déficience grave du foie et des voies biliaires, y compris hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie et de décès dus à des lésions hépatiques induite par le médicament; effet peut également être co-morbidités et (ou) des médicaments concomitants connus hépatotoxicité. La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du traitement et avant les doses suivantes. Les patients avec ALT initialement augmenté (par exemple. Associées à des métastases hépatiques) sont prédisposés au développement de l'insuffisance hépatique, et ont un risque plus élevé d'hépatotoxicité, de grade 3-5 ou des concentrations croissantes de tests de laboratoire du foie. cas NRH diagnostiqués en prenant des biopsies du foie.L'apparition de NRH doit être envisagée chez tous les patients présentant des signes cliniques de l'hypertension portale et (ou) image similaire à une cirrhose visible dans tomodensitométrie du foie, mais avec des transaminases normales et d'autres caractéristiques sans cirrhose. Si le NRH est diagnostiqué, le traitement doit être interrompu. La préparation n'a pas été étudiée chez les patients présentant des transaminases sériques> 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou la bilirubine totale> 1,5 x LSN avant le traitement. Les transaminases sériques> 3 x LSN et la bilirubine totale> 2 x LSN doivent être interrompues. Pendant le traitement, il existe un risque accru de dysfonction ventriculaire gauche. Chez les patients traités avec le trastuzumab emtanzyną ont été réduits fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) <40%, de sorte qu'il existe un risque d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique. Les facteurs de risque de complications cardiaques sont plus âgés (> 50 ans), la valeur initialement faible de la FEVG (<55%), faible FEVG avant le traitement ou après l'application du Paclitaxel pour le traitement adjuvant, l'administration antérieure ou concomitante d'un agent, un traitement préalable avec anthracyclines et grand IMC (> 25 kg / m2). Des évaluations cardiaques standard (échocardiogramme ou angiographie à plusieurs doses) doivent être effectuées avant et à intervalles réguliers (par exemple tous les trois mois). Dans la majorité des essais cliniques, la valeur initiale de la FEVG chez les patients était ≥ 50%. De la participation aux patients souffrant d'insuffisance exclus de l'étude cardiaque, grave, nécessitant un traitement pour troubles du rythme cardiaque, infarctus du myocarde ou l'angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant la randomisation ou dyspnée au repos en raison d'un cancer avancé. En cas de dysfonctionnement du ventricule gauche, la dose suivante doit être reportée ou le traitement doit être interrompu. Les effets du traitement par trastuzumab emtasine n'ont pas été étudiés chez les patients qui arrêtent le trastuzumab en raison d'une réaction liée à la perfusion; le traitement avec ce médicament chez ce groupe de patients n'est pas recommandé. Le traitement doit être interrompu chez les patients ayant présenté des réactions sévères liées à la perfusion jusqu'à la disparition des symptômes. La réinsertion du traitement doit être envisagée en fonction de l'évaluation clinique de la gravité de la réponse. Le traitement doit être interrompu en cas de réactions à la perfusion menaçant le pronostic vital. Les effets du traitement par le trastuzumab emtasine chez les patients qui ont été arrêtés en raison d'une hypersensibilité n'ont pas été étudiés. l'utilisation du trastuzumab emtanzine chez ces patients n'est pas recommandée. Les patients doivent être surveillés pour détecter toute réaction d'hypersensibilité / allergie dont les symptômes peuvent être les mêmes que pour une réaction à la perfusion. des réactions anaphylactiques sévères ont été observées. En cas d'hypersensibilité (avec augmentation de la réaction lors des perfusions ultérieures), traitement par trastuzumab emt. Il est recommandé de surveiller la numération plaquettaire avant chaque dose de trastuzumab emt. Patients atteints de thrombocytopénie (≤ 100 000 / mm3) et les patients utilisant un traitement anticoagulant (par exemple, warfarine, héparine, héparines de bas poids moléculaire) doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par trastuzumab emt. Trastuzumab L'émithisine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une numération plaquettaire ≤ 100 000 / mm3 avant de commencer le traitement. En cas de thrombocytopénie augmentée au grade 3 ou plus (<50 000 / mm3) ne pas utiliser jusqu'à toxicité au grade 1 (≥75.000 / mm3). Dans les essais cliniques sur le trastuzumab emathisine, des cas de neuropathie périphérique, principalement une neuropathie sensorielle, ont été observés en toxicité de grade 1. Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 ont été exclus de la participation aux essais cliniques. L'utilisation du médicament chez les patients atteints de neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 devrait être temporairement interrompue pour parvenir à une réduction de cette complication jusqu'au grade ≤2. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour détecter les signes de neurotoxicité. Afin d'améliorer la traçabilité des préparations biologiques, le nom commercial du médicament administré doit être clairement indiqué (ou spécifié) dans les dossiers du patient. L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies car il n'existe pas de cancer du sein disséminé dans cette population. Ne pas administrer le médicament en bolus rapide ou en bolus.
Grossesse et allaitement:
L'utilisation de trastuzumab emtanzine chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Avant la grossesse, les femmes doivent être informées de la possibilité de lésions foetales. Cependant, les patientes enceintes doivent contacter immédiatement leur médecin. Si une femme enceinte est soumise à un traitement par trastuzumab emtanzyną, une surveillance étroite est conseillée par une équipe multidisciplinaire. Le trastuzumab peut être nocif ou mortel pour le fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Chez les enfants, les femmes enceintes subissant un traitement par cas dépistés de oligohydramnios, certains d'entre eux conduisant à une hypoplasie pulmonaire mortelle. DM1, trastuzumab emtanzyny composant cytotoxique, peut avoir un potentiel tératogène et embryotoxique. Les femmes doivent cesser d'allaiter avant de commencer le trastuzumab emt. Les patients peuvent commencer l'allaitement 6 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant la préparation du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de trastuzumab emtanzyny. Les hommes ou leurs partenaires devraient également utiliser des méthodes de contraception efficaces.
Effets secondaires:
Très fréquent: infection des voies urinaires, la thrombocytopénie, l'anémie, l'hypokaliémie, l'insomnie, la neuropathie périphérique, des maux de tête, des étourdissements, des saignements, épistaxis, toux, essoufflement, stomatite, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, sécheresse de la bouche, douleurs abdominales, éruption cutanée, douleurs musculo-squelettiques, douleurs articulaires, douleurs musculaires, fatigue, fièvre, faiblesse, frissons, augmentation des transaminases. Commun: neutropénie, leucopénie, hypersensibilité, troubles du goût, troubles de la mémoire, le syndrome de l'oeil sec, la conjonctivite, la vision anormale, une augmentation de larmoiement, une dysfonction ventriculaire gauche, l'hypertension artérielle, la dyspepsie, des saignements des gencives, prurit, alopécie, troubles des ongles, érythrodysesthésie palmo -podeszwowa, urticaire, oedème périphérique, une augmentation de la phosphatase alcaline, les réactions liées à la perfusion (bouffées de chaleur, des frissons, de la fièvre, dyspnée, hypotension, une respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie). Rare: maladie pulmonaire (ILD), une hépatotoxicité, le foie, l'hyperplasie régénérative nodulaire, l'hypertension portale, l'extravasation au niveau du site d'injection (érythème, une sensibilité, une irritation de la peau, de la douleur ou de gonflement). De plus, une hyperbilirubinémie a été observée. Dans les études cliniques trastuzumab emtanzyną des augmentations des transaminases sériques (grade 1-4), ce qui est généralement réversible. L'élévation des aminotransférases était le plus souvent transitoire, atteignant l'intensité maximale le huitième jour après l'administration du médicament. Ensuite, une réduction de la toxicité de grade 1 a été observée ou sa résolution a été résolue avant le cycle suivant. Un effet cumulatif a également été observé (le pourcentage de patients présentant une élévation de ALT / AST à 1-2 a augmenté avec les cycles suivants). Chez les patients présentant des taux élevés de transaminases dans la plupart des cas, dans les 30 jours après la dernière dose de trastuzumab emtanzyny suivie de la réduction de la toxicité pour la première gravité ou revenir à la normale. Un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été observé chez 2% des patients participant à des essais cliniques. Dans la plupart des cas, réduire la FEVG était asymptomatique au stade 1 ou 2 toxicité de grade 3 ou 4 a été observée chez 0,3% des patients, le plus souvent dans les premiers cycles de traitement (1-2). Thrombocytopénie a eu lieu dans 31,4% des patients dans les essais cliniques et a été l'effet indésirable le plus fréquent de mettre fin au traitement. Dans les essais cliniques, l'incidence et la gravité de la thrombocytopénie étaient plus élevées chez les patients asiatiques. Les cas graves de complications hémorragiques (degré ≥3.) a été trouvé chez 1,7% des patients traités par trastuzumab emtanzyną et 1% des patients des populations asiatiques. Certains des patients présentant ces complications ont également été soumis à un traitement anticoagulant. Il y a eu des cas de saignement fatal et des cas graves de complications hémorragiques, y compris des hémorragies à o.u.n. Dans 5,3% des patients, un test positif pour les anticorps contre le trastuzumab emt.
dosage:
Intraveineusement. La préparation doit être prescrite par un médecin et administrée sous la supervision d'un personnel médical expérimenté dans le traitement des patients cancéreux.Les patients recevant du trastuzumab emtasine doivent avoir un cancer HER2-positif - résultat 3+ en immunohistochimie (IHC) ou rapport ≥2 dans une étude d'hybridationin situ(ISH). Les tests doivent être effectués en utilisant des tests de diagnosticin vitro(IVD) avec le marquage CE. Si le test IVD IV n'est pas disponible, le test doit être effectué avec un autre test validé. Afin d'éviter les erreurs médicales, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Kadcyla (trastuzumab emtasine) et non Herceptin (trastuzumab). La dose recommandée est de 3,6 mg / kg. administré en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours). Les patients doivent être traités jusqu'à progression du cancer ou toxicité inacceptable. La dose initiale doit être administrée par perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le site d'injection doit être étroitement surveillé en raison de la possibilité d'un transfert de médicament sous-cutané pendant l'administration. Si la perfusion précédente était bien tolérée, des doses ultérieures peuvent être administrées par perfusion de 30 minutes. Les patients doivent être observés pendant la perfusion et au moins 30 minutes après la fin de la perfusion. Le débit de perfusion doit être réduit ou arrêté si le patient développe des symptômes associés à une perfusion. En cas de réactions à la perfusion menaçant le pronostic vital, traitement par trastuzumab emt. Les médicaments utilisés pour les réactions à la perfusion allergique / anaphylactique ainsi que le matériel de secours doivent être disponibles immédiatement. Si vous manquez une dose prévue, donnez-la dès que possible; n'attendez pas le prochain cycle. Le calendrier d'administration doit être ajusté pour maintenir un intervalle de 3 semaines entre les doses. La dose suivante doit être administrée conformément aux recommandations posologiques. La prise en charge des effets secondaires symptomatiques peut entraîner l'arrêt périodique du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.Schéma de réduction de dose (dose initiale de 3,6 mg / kg): première réduction de la dose de 3 mg / kg; une deuxième réduction de dose de 2,4 mg / kg; S'il est nécessaire de réduire davantage la dose, le traitement doit être interrompu.Principes de modification de la dose avec AST et ALT augmentés: grade 2 (> 2,5 à ≤ 5 x LSN) - aucun ajustement de la dose n'est nécessaire; grade 3 (> 5 à ≤ 20 x LSN) - utiliser la préparation si l'AST / ALT diminue jusqu'à la teneur ≤ 2. (> 2,5 à <5 x LSN), puis réduire la dose (voir le calendrier de réduction de la dose); grade 4 (> 20 x LSN) - traitement de fin.Règles de modification de la dose pour l'hyperbilirubinémie: grade 2 (> 1,5 à ≤ 3 x LSN) - utiliser la préparation lorsque la concentration de bilirubine diminue jusqu'au grade ≤1. (> GGN à 1,5 x LSN), il n'est pas nécessaire de modifier la dose; Grade 3 (> 3 à ≤ 10 x LSN) - utiliser le produit si la concentration de bilirubine diminue jusqu'à grade ≤ 1 (> ULN à 1,5 x LSN), puis réduire la dose (voir le calendrier de réduction de la dose); grade 4 (> 10 x LSN) - traitement de fin.Règles de modification de la dose pour la thrombocytopénie: grade 3 (résistance de la plaque de 25 000 à <50 000 / mm3) - utiliser le produit lorsque la concentration en plaquettes atteint ≤1. (par exemple ≥75.000 / mm3); il n'est pas nécessaire de modifier la dose; grade 4 (concentration plaquettaire <25 000 / mm3) - utiliser le produit lorsque la concentration en plaquettes atteint ≤1. (par exemple ≥75.000 / mm3) puis réduire la dose (voir le calendrier de réduction de la dose).Les principes de la modification de la dose chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire: FEVG <40% - ne pas utiliser la préparation, la FEVG doit être réévaluée dans les 3 semaines si, lors du bilan de la FEVG <40%, interrompre le traitement; FEVG> 45% - poursuivre le traitement; FEVG ≤45% à 40% avec une diminution concomitante de la fraction d'éjection <10 points de pourcentage par rapport au départ - poursuivre le traitement FEVG à nouveau évaluée dans trois semaines. FEVG de 40% à ≤ 45% avec réduction simultanée de la fraction d'éjection de ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale - n'utilisez pas la préparation; FEVG évalué à nouveau dans les 3 semaines Si la valeur est encore FEVG inférieure de ≥10 points de pourcentage par rapport à la thérapie de base doivent être terminés. symptomatique CHF – mettre fin au traitement.Groupes spéciaux de patients. Le traitement doit être interrompu temporairement chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu'à un niveau ≤ 2; en cas de reprise du traitement, la réduction de la dose peut être envisagée conformément à la procédure décrite dans le schéma de réduction de la dose.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus; les données sont insuffisantes pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du traitement chez les patients âgés de 75 ans et plus. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée; le potentiel de modification de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminé, de sorte que ces patients doivent être étroitement surveillés. Des recommandations posologiques détaillées pour les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas possibles (pas d’études).