Le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CRC), préalablement traité ou n'ont pas envisagé l'utilisation de toute autre méthode disponible de traitement, par exemple. La chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, le traitement par un anti-VEGF avec un médicament ou de l'anticorps anti-EGFR. Le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales résécable ou métastatique (GIST) patients qui ont connu une progression ou une intolérance à un traitement antérieur par imatinib et sunitinib.
ingrédients:
1 tabl POWL. contient 40 mg de régorafénib. Une dose journalière (160 mg) comprenant 2,427 mmol (ou 55,8 mg) et de sodium 1,68 mg de lécithine (dérivé du soja).
l'action:
Un médicament anticancéreux, un inhibiteur de protéine kinase. Régorafénib fortement bloqué plus de la protéine kinase, y compris les kinases impliquées dans l'angiogenèse tumorale (VEGFR1, -2, -3, TIE-2), et la tumorigenèse (Kit, RET, RAF-1, B-RAF, BRAFV600E) et appartenant au microenvironnement tumoral (PDGFR, FGFR ). Dans les études précliniques régorafénib a démontré une activité antitumorale dans un large éventail de modèles de cancer, y compris les modèles de cancer du côlon; cette activité comprend les effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs du régorafénib. En outre, sous conditionsin vivo Le régorafénib a des propriétés anti-métastatiques. Principaux métabolites humains (M-2 et M-5) dans les modèlesin vitro etin vivo leur efficacité était similaire à celle du régorafénib seul. Le régorafénib atteint la concentration plasmatique maximale moyenne environ 3 à 4 heures après l’administration orale. Le regorafenibu de concentration et de son principal métabolite (M-2 et M-5) a été le plus grand après l'administration de la (lumière) Petit déjeuner faible en matière grasse petit déjeuner par rapport à une haute teneur en graisses ou de l'état à jeun. Le niveau de liaison du régorafénibin vitro avec les protéines plasmatiques est élevé (99,5%). Le degré de liaison de M-2 et M-5in vitro avec des protéines est plus élevé (99,8% et 99,95% respectivement). Métabolites M-2 et M-5 sont des substrats pauvres de métabolite de la glycoprotéine P M-5 est un substrat médiocre pour BCRP. Régorafénib est métabolisée principalement dans le foie par le métabolisme oxydatif par le CYP3A4, ainsi que la glucuronidation médiée par UGT1A9. Les principaux métabolites - M-2 (N-oxyde), et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) - sont pharmacologiquement actifs et ont une concentration similaire à celle régorafénib à l'état stable. M-2 est en outre transformé par métabolisme par le métabolisme oxydatif par le CYP3A4, ainsi que la glucuronidation médiée par UGT1A9. La concentration des métabolites peut être réduite ou ils peuvent être hydrolyse dans le tractus gastro-intestinal de la flore bactérienne, qui permet la résorption de la substance active non conjugué et de ses métabolites (circulation entérohépatique). Après administration orale, T moyenne0,5 Le régorafénib et son métabolite M-2 dans le plasma se situent entre 20 et 30 heures.0,5 le métabolite M-5 est d'environ 60 heures (intervalle de 40 à 100 heures). Env. 71% de la dose est excrété dans les matières fécales (47% de matière de départ, 24% sous forme de métabolites), et environ 19% de la dose -. Dans l'urine sous forme de glucuronides. L'excrétion urinaire des glucuronides diminue en dessous de 10% à l'état d'équilibre.
Contre-indications:
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Précautions:
Avant le traitement, il est recommandé que les tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) et suivi de près (au moins une fois toutes les deux semaines.) Au cours des 2 premiers mois. Traitement. Ensuite, une surveillance périodique doit être poursuivie au moins une fois par mois et en cas d'indications cliniques. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent présenter une hyperbilirubinémie légère et indirecte (liée à la bilirubine non conjuguée). Chez les patients présentant une détérioration des tests de la fonction hépatique considérés comme liés au traitement par (ie. S'il n'y a aucune preuve d'une quelconque autre raison, comme la maladie cholestase, extrahépatique ou d'une maladie progressive) pour observer la modification de la dose et les observations faites dans le « dosage ». Une surveillance étroite de la sécurité est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.La préparation n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) - études. Les patients présentant une tumeur KRAS-positive ont eu une amélioration significative de la SSP, et un effet numériquement plus faible a été noté pour la SG. En raison de la toxicité significative associée au traitement, il est recommandé que les médecins, avant de prescrire des patients regorafenibu avec des tumeurs KRAS soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque. En raison du risque de saignement, la numération globulaire doivent être surveillés et les paramètres de la coagulation chez les patients atteints de maladies qui prédisposent à des saignements et chez les patients traités par des anticoagulants (par exemple. Warfarine et phenprocoumone) ou d'autres médicaments qui augmentent le risque de saignement. En cas de saignement grave nécessitant une intervention médicale urgente, l'arrêt définitif de la préparation doit être envisagé. L'utilisation du médicament était associée à une incidence accrue d'ischémie et d'infarctus du myocarde. Les patients souffrant d'angine instable ou une nouvelle angine de début (dans les 3 mois. Le début du traitement), l'infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois. Le début du traitement) et les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de grade 2 ou plus NYHA ont été exclus des essais cliniques. Les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique doivent être surveillés pour détecter les symptômes et les signes cliniques d'ischémie myocardique. Chez les patients ayant présenté une ischémie myocardique et / ou une crise cardiaque, il est recommandé d'arrêter de prendre le médicament jusqu'à disparition des symptômes. La décision de reprendre le traitement avec la préparation doit reposer sur un examen attentif des avantages et des risques potentiels pour un patient donné. Si les symptômes persistent, la préparation doit être définitivement arrêtée. Les patients qui développent un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR), il est recommandé que l'arrêt du traitement et le traitement de l'hypertension et d'autres symptômes de traitement adjuvant. Chez les patients qui présentent une perforation gastro-intestinale ou une fistule, il est recommandé d'arrêter le traitement par la préparation. La pression artérielle doit être surveillée avant de commencer le traitement. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle et de traiter l'hypertension conformément à la pratique médicale standard. En cas d'hypertension grave ou persistante malgré un traitement médical adéquat doit être interrompu temporairement et (ou) de réduire la dose à la discrétion du médecin. En cas de crise hypertensive, le traitement doit être interrompu. Les médicaments ayant des propriétés antiangiogéniques peuvent inhiber ou interférer avec la cicatrisation des plaies - les patients subissant une intervention chirurgicale majeure sont invités à interrompre temporairement le traitement par le produit. La décision de reprendre le traitement après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur une évaluation clinique de la justesse de la cicatrisation. Au cours du traitement doit être utilisé avec des mesures destinées à prévenir le syndrome main-pied (HFSR), qui consistent notamment à éviter l'utilisation de zrogowaceń et de chaussettes et des gants, pour empêcher l'oppression sur la plante des pieds et des mains. HFSR peut être traitée avec des crèmes kératolytiques (par ex. Crèmes contenant de l'urée, l'acide salicylique ou de l'acide hydroxy, faiblement utilisé, seule la zone affectée), et les hydratants (utilisé généreusement) pour le traitement symptomatique. Une réduction de la dose et / ou un arrêt temporaire doivent être envisagés, et dans les cas graves ou persistants, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Le traitement a été associé à une incidence accrue d'anomalies d'électrolyte (y compris hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypokaliémie) et métaboliques (y compris une augmentation de l'activité de l'hormone stimulant la thyroïde, de la lipase et d'amylase). Ces troubles sont généralement légers ou modérés, ne sont associés à aucun symptôme clinique et ne nécessitent généralement pas l'arrêt ou la réduction de la dose. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques au cours du traitement avec, et le cas échéant la mise en œuvre du traitement de substitution appropriée selon la pratique clinique standard. En cas de troubles graves persistants ou récurrents, une réduction de la dose, un arrêt ou un arrêt définitif doivent être envisagés. L'utilisation de la préparation chez les enfants et les adolescents dans le cancer du côlon métastatique n'est pas appropriée. L'innocuité et l'efficacité de regorafenibu dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) chez les patients âgés de moins de 18 ans.Une dose journalière (160 mg) comprenant 2,427 mmol (ou 55,8 mg), de sodium doit être pris en considération par le régime alimentaire contrôlé en sodium. Le produit contient de la lécithine de soja.
Grossesse et allaitement:
Sur la base du mécanisme d'action, il est supposé que le régorafénib administré pendant la grossesse est nocif pour le fœtus. Il ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire et que les avantages pour la mère et le risque pour le fœtus aient été soigneusement examinés. Les femmes en âge de procréer et les hommes devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement. On ignore si le régorafénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un danger pour les bébés allaités ne peut être exclu. Le régorafénib peut nuire à la croissance et au développement des nourrissons. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement. Il n'y a pas de données sur les effets du médicament sur la fertilité humaine. Les résultats des études animales indiquent que le régorafénib peut avoir un effet négatif sur la fertilité masculine et féminine.
Effets secondaires:
infection très fréquente (31%, en particulier l'infection des voies urinaires, rhinopharyngite et les infections fongiques des muqueuses et systémiques), la thrombocytopénie, l'anémie, une diminution de l'appétit et la prise alimentaire, des maux de tête, une hémorragie (19,3%), l'hypertension (30,4%), dysphonie, diarrhée, stomatite, vomissements, nausées, hyperbilirubinémie, syndrome mains-pieds - érythrodysesthésie palmo-plantaire (45,2%), éruption cutanée, alopécie, asthénie / fatigue, la douleur, la fièvre, l'inflammation muqueuses, perte de poids. Souvent, leucopénie, hypothyroïdie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie, tremblements, troubles du goût, sécheresse de la bouche, la maladie de reflux gastro-oesophagien, la gastro-entérite, augmentation des transaminases, la peau sèche, éruption cutanée, exfolier, raideur musculo-squelettique, protéinurie, augmentation de l'amylase, augmentation de la lipase, INR anormal. Peu fréquents Hypersensibilité, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, une crise hypertensive, perforation intestinale, tractus gastro-intestinal de la fistule, des lésions hépatiques graves, troubles des ongles, érythème polymorphe. Rare: kératoacanthome / carcinome à cellules squameuses, Prés (PRES), le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique d'une nécrolyse épidermique toxique.
dosage:
De vive voix. Adultes. La préparation ne doit être prescrite que par des médecins expérimentés dans l’administration de médicaments anticancéreux. La dose recommandée est de 160 mg (4 comprimés de 40 mg) une fois par jour pendant trois semaines, suivie d'une semaine sans prendre le médicament. Cette période de 4 semaines s'appelle le cycle de traitement. Si vous manquez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Vous ne devez pas prendre 2 doses le même jour pour compenser une dose oubliée. Si des vomissements surviennent après l’administration de régorafénib, le patient ne doit pas prendre de comprimés supplémentaires. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que les avantages du traitement sont observés ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable se produise. Les patients présentant un statut de performance (PS) 2 ou supérieur ont été exclus des essais cliniques. Les données disponibles sur les patients atteints de PS ≥ 2 sont limitées.Ajustement posologique. En fonction de l'état de sécurité de votre patient et de sa tolérance au traitement, vous devrez peut-être arrêter le traitement et / ou réduire la dose. Les modifications de dose doivent être effectuées progressivement après 40 mg (1 tableau). La plus faible dose quotidienne recommandée est de 80 mg. La plus grande dose quotidienne est de 160 mg.Modifications de dose recommandées et mesures à prendre en cas de syndrome main-pied (HFSR). 1er degré de sévérité de la toxicité cutanée - maintenir la dose du médicament et prendre immédiatement un soulagement symptomatique.2. degré de toxicité cutanée1. Il y a un changement - de réduire la dose de 40 mg et de prendre un traitement symptomatique immédiat, en l'absence d'amélioration malgré une réduction de la dose, arrêter au moins 7 jours à la résolution de la toxicité de grade 0-1, pour augmenter la dose est permise en fonction de la discrétion du médecin opérateur; aucune amélioration dans les sept jours ou le deuxième changement d'occurrence - abandon du traitement résolu à la toxicité de grade 0-1, la reprise de la dose de traitement réduite à 40 mg, pour augmenter la dose est autorisée à la discrétion du médecin traitant; 3.il y a un changement - l'interruption du traitement résolu à la toxicité de grade 0-1, la reprise de la dose de traitement réduite à 40 mg, pour augmenter la dose est autorisée à la discrétion du médecin traitant; 4. apparition des changements - cesser le traitement permanent avec la préparation.3. gravité de la toxicité cutanée1. il y a un changement - prendre immédiatement un traitement symptomatique ont abandonné le traitement pendant au moins sept jours jusqu'à disparition des symptômes de toxicité de grade 0-1 pour reprendre la dose de traitement réduite à 40 mg, pour augmenter la dose est autorisée à la discrétion du médecin traitant; 2. changement d'occurrence - prendre immédiatement un traitement symptomatique, interrompre le traitement pendant au moins 7 jours à la résolution des symptômes de toxicité au grade 0-1, reprenant la dose de traitement doit être réduite de 40 mg; 3. apparition des changements - arrêtez le traitement permanent avec la préparation.Mesures recommandées à prendre et modifications de la dose en cas de tests anormaux de la fonction hépatique liés au médicament. Activité ALT et / ou AST accrue ≤ 5 fois la LSN (note maximale 2) - Poursuivre le traitement avec le produit, surveiller la fonction hépatique chaque semaine pour que les transaminases reviennent à moins de 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 1) ou à la ligne de base.Augmentation des ALT et / ou AST> 5 fois la LSN à ≤ 20 fois la LSN (grade 3)1. occurrence du changement - d'arrêter le traitement avec des niveaux de transaminases moniteur hebdomadaire retour à <3 fois LSN et si les avantages potentiels l'emportent sur le risque d'hépatotoxicité, le traitement redémarrera, ce qui réduit la dose à 40 mg par semaine, et de surveiller votre foie pendant au moins 4 semaines; réapparition des modifications - arrêter le traitement permanent avec la préparation.Augmentation de l'ALT et / ou de l'AST> 20 fois la LSN (Grade 4) - arrêter le traitement permanent avec la préparation.Augmentation de l'ALT et / ou de l'AST> 3 fois la LSN (grade 2 ou plus) avec la bilirubine concomitante> 2 fois la GGN - arrêter définitivement le traitement par la surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique pour le soulagement ou revenir à exception de base: les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ont un taux d'aminotransférase doivent être traités selon les instructions ci-dessus avec une augmentation observée donnée dans ALT et (ou) AST. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C), une surveillance étroite est recommandée. Son utilisation n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n'y a pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml / min / 1,73 m2). Il n'y avait pas de différences significatives d'exposition, d'innocuité ou d'efficacité chez les patients âgés (à partir de 65 ans) et chez les patients plus jeunes. Il n'y a pas d'ajustement de dose basé sur l'origine ethnique; les données sur l'utilisation du régorafénib chez les patients noirs sont limitées. Le produit doit être pris à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau après un repas léger contenant moins de 30% de matières grasses. Des exemples de lumière (faible teneur en matière grasse) alimentaire peut comprendre une portion de feuillets (env. 30 g), une tasse de lait écrémé, 1 pain grillé avec de la confiture, une tasse de jus de pomme et une tasse de café ou de thé (520 calories, 2 g de matières grasses).