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En monothérapie, le médicament est indiqué pour le traitement des patients présentant une progression du myélome multiple qui ont déjà reçu au moins un autre programme de traitement et qui ont déjà reçu une greffe de moelle osseuse ou ne sont pas admissibles à un tel traitement. En association avec le melphalan et la prednisone, il est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un myélome multiple non traité auparavant, qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie avec des doses élevées de cytostatiques en association avec une greffe de moelle osseuse.

1 flacon contient 1 mg ou 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester de mannitol et d'acide boronique). Après reconstitution, 1 ml de solution injectable contient 1 mg de bortézomib.

Un médicament anticancéreux - l'inhibiteur du protéasome 26S. Le protéasome est un complexe protéique qui dégrade les protéines "désignées" pour dégradation par l'ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle fondamental dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie au sein des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse planifiée et affecte les cascades à messages multiples au sein de la cellule cancéreuse, conduisant finalement à sa mort. L'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible. L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte plusieurs cellules cancéreuses, notamment le changement de protéines régulatrices qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB). L'inhibition du protéasome provoque l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. NF-kB est un facteur responsable de la transcription, dont l'activation est une condition nécessaire à de nombreux aspects du développement du cancer. Elle affecte la croissance et la survie des cellules, le développement vasculaire, l'interaction entre les cellules et les métastases tumorales. Myeloma bortézomib affecte la capacité des cellules de myélome pour interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse. L'expérience montre que le bortézomib agit de manière cytotoxique sur de nombreux types de cellules cancéreuses. De plus, les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux effets apoptotiques causés par l'inhibition du protéasome que les cellules saines. bortezomibin vivo provoque un ralentissement de la croissance tumorale dans de nombreux modèles de tumeurs non cliniques, y compris le myélome multiple. Données sur le bortézomib à partir d'étudesin vitro etex vivo et les modèles animaux suggèrent qu'il augmente la différenciation et la fonction des ostéoblastes et supprime la fonction des ostéoclastes. Ces effets ont été observés chez des patients atteints d'un myélome multiple avec une maladie ostéolytique avancée et chez ceux traités par le bortézomib. Après une dose unique intraveineuse rapide de 1,0 mg / m² pc. ou 1,3 mg / m² pc. (Bolus) à 11 patients atteints de myélome multiple et clairance de la créatinine des valeurs supérieures à 50 ml / min, la moyenne après la première dose des concentrations plasmatiques maximales de bortézomib étaient 57 et 112 ng / ml. Après les doses suivantes, les concentrations plasmatiques maximales moyennes variaient de 67 à 106 ng / ml pour une dose de 1,0 mg / m² pc. et de 89 à 120 ng / ml pour une dose de 1,3 mg / m² pc. Le bortézomib est distribué de manière significative dans les tissus périphériques. Dans la gamme de concentrations de bortézomib allant de 0,01 à 1 μg / ml testés dans des conditionsin vitro le degré de liaison aux protéines était en moyenne de 82,9%. La fraction de bortézomib liée aux protéines plasmatiques ne dépendait pas de la concentration de la préparation. Bortézomib est principalement métabolisé par oxydation par les enzymes du cytochrome P450 3A4,, 2C19 et 1A2. La principale voie métabolique est la déboronation en deux métabolites, qui sont ensuite hydroxylés en plusieurs métabolites. Les métabolites déséquilibrés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteurs du protéasome 26S. Il est éliminé plus rapidement après la première dose qu'après les doses suivantes. T_0,5 variait de 40 à 193 h.

Hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l'un des excipients. Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë et péricarde.

Une obstruction intestinale a été rapportée, les patients souffrant de constipation doivent donc être étroitement surveillés. Si la numération plaquettaire est inférieure à 25 000 / μl, ainsi qu'en association avec le melphalan et la prednisone, si le nombre de plaquettes est ≤ 30 000 / μl, le traitement doit être interrompu; il peut être repris en utilisant des doses réduites de la préparation après avoir augmenté le nombre de plaquettes. La relation entre les avantages potentiels du traitement et le risque existant doit être soigneusement évaluée, en particulier chez les patients présentant une thrombocytopénie modérée ou sévère et des facteurs de risque de saignement.Les patients doivent être soigneusement surveillés pour des symptômes de sensation de brûlure de la neuropathie, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, l'inconfort, la douleur neuropathique ou de faiblesse. Les patients présentant à la survenue d'une neuropathie périphérique ou d'aggravation devraient faire l'objet neurologique et peuvent nécessiter la dose et le calendrier du traitement. Les patients prenant la préparation doivent envisager l'utilisation d'une prophylaxie antivirale en raison de la fréquence des zona. La prudence devrait être utilisé pour le traitement des patients ayant des antécédents de syncopes par des médicaments qui peuvent causer une hypotension ou déshydratation due à la diarrhée ou des vomissements récurrents à cause de l'hypotension orthostatique fréquemment observée. Les patients traités par événement signalé de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS; affection neurologique avec des symptômes: crises d'épilepsie, l'hypertension, les céphalées, la léthargie, la confusion, la cécité, et d'autres troubles de la vision et des troubles neurologiques) - diagnostic confirmé par l'imagerie du cerveau (y compris résonance magnétique nucléaire) et interrompre la préparation. L'innocuité de la reprise de la préparation chez les patients ayant déjà eu une RPLS n'a pas été étudiée. Les patients souffrant d'une maladie cardiaque ou présentant un risque de survenue doivent être étroitement surveillés. Parmi les patients recevant la formulation dans de rares cas ont été rapportés de maladies pulmonaires aiguës, la formation d'infiltration diffuse d'étiologie inconnue telles que la pneumonie, la pneumonite, infiltrats pulmonaires et le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Certains de ces événements ont abouti à la mort. En cas de symptômes nouveaux ou une aggravation de maladies respiratoires (par exemple. Toux, dyspnée) doit effectuer une évaluation diagnostique et mettre en œuvre un traitement approprié et examiner les avantages par rapport au risque avant de poursuivre le traitement par bortezomib. Dans une étude clinique, deux patients recevant cytarabine à haute dose (2 g / m2 / jour) par perfusion continue pendant 24 h, alors que la daunorubicine et bortezomib rechuté la leucémie myéloïde aiguë est mort d'un traitement précoce SDRA; un tel traitement n'est pas recommandé en association avec une dose élevée de cytarabine (2 g / m² pc. par perfusion continue pendant 24 heures Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être soigneusement surveillés. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent recevoir des doses réduites et doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité. Les patients présentant une charge tumorale élevée doivent être étroitement surveillés en raison du risque de syndrome de décomposition de la tumeur. Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients présentant des facteurs de crise. Chez les patients recevant des antidiabétiques oraux concomitants, la fonction hépatique doit être confirmée et les précautions doivent être prises. Doivent être étroitement surveillés, le bortézomib est administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Il faut être prudent lorsque bortézomib en association avec des substrats de CYP3A4 et CYP2C19. Le traitement doit être arrêté en cas de graves réactions telles que des réactions de type maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative.

Ne pas utiliser pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Dans des études non cliniques chez l'animal, il a été démontré que le bortézomib n'affecte pas le développement embryonnaire / fœtal. Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation de la préparation pendant la grossesse. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement. Lorsque la composition est utilisée pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce produit doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. On ne sait pas si la préparation est excrétée dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu pendant l'utilisation du médicament.

Très fréquent: l'herpès zoster (y compris disséminée), thrombocytopénie, neutropénie, anémie; diminution de l'appétit; neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, paresthésie, mal de tête; essoufflement; vomissements, diarrhée, nausée, constipation; éruptions cutanées; douleur musculaire; fatigue, fièvre.Fréquent: pneumonie, bronchite, sinusite, rhinopharyngite, herpès simplex; leucopénie, lymphopénie; déshydratation, hypokaliémie, hyperglycémie; confusion, dépression, insomnie, anxiété; polyneuropathie, une neuropathie périphérique aggravée, des vertiges (à l'exclusion des vertiges), altération du goût, l'engourdissement, hypoesthésie, tremblements; vision floue, douleur oculaire; le vertige hypotension, hypotension orthostatique liée à la position du corps, la phlébite, hématome, hypertension; dyspnée post-exercice, saignement de nez, toux, nez qui coule liquide; la douleur abdominale, stomatite, dyspepsie, selles molles, douleur abdominale, la flatulence excessive de gaz, une distension abdominale, hoquet, ulcères de la bouche, des maux de gorge et le larynx, la bouche sèche; œdème périorbitaire, urticaire, éruption prurigineuse, prurit, érythème, augmentation de la transpiration, la peau sèche, l'eczéma; une faiblesse musculaire, une douleur musculo-squelettique, douleur des membres, des crampes musculaires, arthralgie, douleur osseuse, douleur dorsale, œdème périphérique; altération de la fonction rénale, miction difficile et douloureuse; asthénie, faiblesse, léthargie, frissons, malaise, symptômes pseudo-grippaux, œdème périphérique, douleur thoracique, douleur, gonflement; perdre du poids, augmentant l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang. Peu fréquent: choc septique, la septicémie, la méningite, l'encéphalite herpétique, la bactériémie, la pneumonie à pneumocoques, une broncho-pneumonie, supérieure et une infection des voies respiratoires inférieures liées à la présence de l'épanchement des infections de cathéter, infection bactérienneHaemophilus spp., Infection à cytomégalovirus, la grippe, la mononucléose infectieuse, la varicelle, l'infection des voies urinaires, les infections gastro-intestinales, la candidoseCandida spp., Infection fongique, névralgie post-herpétique, candidose buccale, la blépharite, l'infection; syndrome de désintégration tumorale; pancytopénie, neutropénie fébrile, anémie hémolytique, le purpura thrombocytopénique, lymphadénopathie; œdème de Quincke, une hypersensibilité, d'hypersensibilité associées à des réactions de complexes immunitaires potentiellement liées à des complexes immuns, tels que la réaction de type maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative; sécrétion anormale de l'hormone antidiurétique; hyperkaliémie, cachexie, hypercalcémie, hypocalcémie, hypernatrémie, hyponatrémie, hypoglycémies, hyperuricémie, vitamine B₁₂, augmentation de l'appétit, hypomagnésémie, hypophosphatémie; l'agitation, le délire, les hallucinations, l'agitation, les sautes d'humeur, les changements de l'état mental, troubles du sommeil, irritabilité, rêves anormaux; encéphalopathie, l'équipe de leucoencéphalopathie postérieure réversible, paraplégie, hémorragie intracrânienne, hémorragie sous-arachnoïdienne, convulsions, neuropathie motrice périphérique, syncope, parésie, troubles de l'attention, une activité accrue, agueusie, somnolence, de la migraine, des troubles cognitifs, des mouvements involontaires, vertige postural, sciatique sciatique, mononeuropathie, troubles de la parole, syndrome des jambes sans repos; un saignement dans l'œil, vision anormale, sécheresse oculaire, conjonctivite, écoulement oculaire, photophobie, irritation oculaire, larmoiement, hyperémie conjonctivale, un gonflement de l'oeil; surdité, acouphène, perte auditive, déficience auditive; tamponnade cardiaque, arrêt cardio-respiratoire, arrêt cardiaque, choc cardiogénique, infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, l'angine de poitrine instable, le développement ou l'exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance cardiaque, ventriculaire hypokinésie, un œdème pulmonaire et un œdème pulmonaire aigu, arrêt des sinus et bloc complet auriculo-ventriculaire, la tachycardie, la tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, palpitations; hémorragie intracérébrale, la vasculite, accident vasculaire cérébral, l'hypertension pulmonaire, pétéchies, ecchymoses, purpura, décoloration vécu, l'extension des veines, des saignements plaies, les bouffées de chaleur; insuffisance respiratoire, la pneumonie, l'embolie pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, la pneumonie interstitielle, une maladie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse, des saignements, un arrêt respiratoire alvéolaire pulmonaire, l'hypoxie, la congestion pulmonaire, pleurésie, asthme, alcalose respiratoire, une respiration rapide, une respiration sifflante, la congestion nasale, enrouement, rhinite, hyperventilation, essoufflement forçant à prendre la position verticale, douleur thoracique, maux de tête de sinus, serrant la gorge,la toux; la colite ischémique, la pancréatite aiguë, l'iléus paralytique, la colite associée à des antibiotiques, la colite, des vomissements de sang, de la diarrhée, sanglant, des saignements du tractus gastro-intestinal, un saignement rectal, la maladie intestinale inflammatoire, une dysphagie, une gêne abdominale réfléchissant avec remplacement du contenu gastrique ou de gaz, les troubles de la motilité de l'estomac et de l'intestin, la douleur bucco-dentaire, des nausées, des changements dans les habitudes intestinales, de la douleur, de la rate, l'oesophagite, la gastrite, la maladie-oesophagien reflux gastro-œsophagien, de l'estomac et des gencives saignements intestinaux , les gencives douloureuses, hernie hiatale, le syndrome du côlon irritable, des saignements dans la muqueuse buccale, la salivation excessive, de la langue d'occupation, la décoloration de la langue, des difficultés à faire passer les selles; hépatite, hémorragie hépatique, hypoprotéinémie, hyperbilirubinémie; syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique nécrolyse épidermique toxique, éruption érythémateuse, réactions de photosensibilité, des ecchymoses, prurit généralisé, éruption cutanée, rash maculaire, le psoriasis, une éruption généralisée, gonflement des paupières, œdème du visage, la dermatite, la perte de cheveux, des changements dans la plaque de l'ongle, décoloration de la peau, la dermatite atopique, la texture des cheveux anormale, miliaire rouge, sueurs nocturnes, escarre, ichtyose, bosses sur la peau; des spasmes musculaires, des spasmes musculaires ou sensation de lourdeur, rigidité musculaire, gonflement des articulations, une raideur articulaire, la douleur de la fesse, gonflement, douleur dans la mâchoire; L'insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, oligurie, coliques néphrétiques, hématurie, protéinurie, rétention urinaire, mictions fréquentes, miction difficile, la douleur de flanc, l'incontinence urinaire, l'urgence urinaire; douleur testiculaire, le dysfonctionnement érectile; chute, saignement des muqueuses, inflammation des muqueuses, névralgie, phlébite, inflammation après extravasation, érythème au site d'injection d'injection, sensation de froid, sensation d'oppression dans la poitrine, gêne thoracique, douleur à l'aine, serrant dans la poitrine ; augmentation de l'ALT et AST, la bilirubine, la phosphatase alcaline ont augmenté dans le sang, la créatinine sérique, l'urée sanguine, une augmentation de l'amylase et la gamma-glutamyltransférase, des tests de fonction hépatique anormaux, réduit le nombre d'erythrocytes, les leucocytes dans le sang, ce qui réduit la concentration de bicarbonate dans le sang, l'arythmie cardiaque, l'augmentation de la protéine C-réactive, réduisant les niveaux de phosphate dans le sang, augmentation du poids corporel; les complications associées à un cathéter vasculaire, la douleur causée par l'introduction d'un saignement vasculaire de cathéter provoqués par l'introduction d'une brûlure vasculaire de cathéter. Rare: neuropathie autonome; les yeux de l'herpès, la neuropathie optique, des troubles visuels divers degrés (y compris la cécité); début de la fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée du cœur, la péricardite, l'arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire; le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'embolie systémique; insuffisance hépatique; dermatose aiguë neutrophiles avec de la fièvre, une éruption cutanée vasculaire (y compris vascularite leucocytoclasique).

Le traitement doit être initié et administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.
monothérapie: La dose initiale recommandée est de 1,3 mg / m² pc. 2 fois par semaine pendant 2 semaines. (En jours 1, 4, 8 et 11). Elle est suivie d'une période de repos de 10 jours (12 à 21 jours). Décrite période de trois semaines est considérée comme un cycle de traitement. Entre chaque traitement devrait prendre au moins 72 h. Il est recommandé que les patients ayant une réponse complète confirmée reçoivent 2 cycles supplémentaires de traitement. En outre, il est recommandé que les patients répondeurs au traitement, qui ne réalisent pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement. À l'heure actuelle, il existe peu de données sur la reprise du traitement. Le traitement doit être interrompu au début de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou au début des effets toxiques sur le système hématopoïétique quatrième étape. Après résolution de la toxicité Le traitement peut être redémarré à une dose inférieure à 25% (1,3 mg / m² pc. ramenée à 1 mg / m² pc. la dose de 1 mg / m² pc. réduite à 0,7 mg / m² pc.).Si la toxicité persiste ou se reproduit après la dose la plus faible, l'arrêt du traitement doit être envisagé, à moins que les avantages ne l'emportent clairement sur les risques. Les patients ayant présenté une neuropathie grave avant le début du traitement peuvent être traités avec le produit uniquement après une évaluation minutieuse des risques liés aux avantages du traitement.Neuropathie de grade 1. paresthésie, faiblesse et / ou abolition des réflexes sans aucune douleur ou perte de fonction - dosage standard.Neuropathie de grade 1 avec douleur ou neuropathie de grade 2. avec des troubles fonctionnels, mais sans entraver l'activité quotidienne - réduction de la dose jusqu'à 1 mg / m² pc.Neuropathie de grade 2 avec douleur ou neuropathie de grade 3. avec des difficultés dans l'activité quotidienne - le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que les symptômes toxiques disparaissent; après la disparition des symptômes, le traitement avec la préparation doit être repris à une dose réduite à 0,7 mg / m² pc. dose, tout en changeant le programme de traitement une fois par semaine.Neuropathie de grade 4. la neuropathie sensorielle, ce qui interfère avec le fonctionnement de la neuropathie motrice, ou la vie en danger ou conduit à la paralysie et (ou) la neuropathie autonome sévère - préparation doit être interrompu. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent être débutés à une dose réduite de 0,7 mg / m² pc. injections au cours du premier cycle de traitement. Ensuite, en fonction de la tolérance du patient, une augmentation de la dose à 1,0 mg / m doit être envisagée.² pc, ou réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg / m² pc. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie. On ignore si la pharmacocinétique du bortézomib est altérée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, non dialysée. Le médicament doit être administré après la dialyse. Il n'y a pas de données suggérant la nécessité d'ajuster la dose chez les patients de plus de 65 ans, il n'y a pas de données sur l'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Posologie en association: le bortézomib est administré en association avec le melphalan et la prednisone par voie orale pendant neuf cycles de traitement de six semaines. Pendant les cycles 1 à 4, la préparation est donnée deux fois par semaine (jours: 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32). Pendant les cycles 5 à 9, la préparation est donnée une fois par semaine (jours: 1, 8, 22 et 29). Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle.Ajustement de la dose en thérapie combinée. Avant de commencer un nouveau cycle thérapeutique: la numération plaquettaire doit être ≥70x10⁹/ l, et le nombre absolu de neutrophiles ≥1x10⁹/ L; la toxicité non hématologique ne doit pas dépasser le degré 1 ou doit être complètement éliminée. Si le cycle précédent a été observé au cours de la neutropénie prolongée, grade 4 thrombocytopénie et thrombocytopénie, qui était accompagné de saignements dans le cycle suivant envisager de réduire la dose de melphalan à 25%. Si le nombre de plaquettes dans le test morphologique est ≤30 × 10⁹/ l ou le nombre absolu de neutrophiles est ≤0,75x10⁹/ l le jour de l'administration du bortézomib (autre que le jour 1), le traitement médicamenteux doit être interrompu. Si plusieurs doses de bortézomib dans le cycle est omis (≥ 3 doses en prenant le schéma 2 fois par semaine. ≥2 ou la posologie de dosage une fois par semaine.), Le bortézomib est réduit d'un niveau de dose (de 1,3 mg / m² à 1 mg / m² ou avec 1 mg / m² à 0,7 mg / m²). Si la toxicité non hématologique est supérieure ou égale à 3, le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à ce que les symptômes de toxicité se soient améliorés pour atteindre le niveau 1 ou soient complètement résolus. Ensuite, le bortézomib peut être redémarré avec une réduction de la dose d'un niveau de dose (à partir de 1,3 mg / m² à 1 mg / m² ou avec 1 mg / m² à 0,7 mg / m²); en cas de névralgie et / ou de neuropathie périphérique associée / associée à l'administration de bortézomib, la posologie de la préparation ci-dessus doit être maintenue et / ou modifiée.
Après reconstitution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%, la solution est administrée par injection intraveineuse en bolus pendant 3 à 5 secondes dans un cathéter périphérique ou central. Après administration, le cathéter doit être rincé avec une solution injectable de NaCl à 0,9%.