Traitement du mélanome avancé (inopérable ou métastatique) chez l'adulte.
ingrédients:
1 ml de concentré contient 5 mg d'ipilimumab; Le médicament contient du sodium - 0,1 mmol (2,30 mg) / ml.
l'action:
Un médicament anti-cancer. un matériau de renforcement ipilimumab est l'activité des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur de CTLA-4, ce qui entraîne l'activation des lymphocytes T, la prolifération et augmentation de l'infiltration des cellules T dans les tumeurs, conduisant à la mort des cellules tumorales. Ipilimumabu mécanisme d'action est indirect, en renforçant la réponse immunitaire à médiation par les lymphocytes T après administration répétée toutes les 3 semaines ipilimumabu. Clearance ne change pas avec le temps et il est le système d'accumulation minimale avec un facteur d'accumulation de 1,5 ou moins. L'état d'équilibre de l'ipilimumab est atteint après la troisième dose. Le terminal T moyen0,5 est de 15,4 jours. La clairance de l'ipilimumab augmente avec l'augmentation du poids corporel et avec l'augmentation de la valeur initiale de l'activité de la LDH. cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour augmenter l'activité de la LDH ou le poids corporel si le médicament est administré à une dose exprimée en mg / kg.
Contre-indications:
Hypersensibilité à l’ipilimumab ou à l’un des excipients.
Précautions:
Co-administration ipilimumabu wemurafenibu et n'est pas recommandée en raison du risque d'une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT> 5 x LSN - LSN) et bilirubine (bilirubine totale> 3 x LSN). le traitement ipilimumab a été associé à des effets secondaires inflammatoires causées par une augmentation ou une activité excessive du système immunitaire (effets secondaires à médiation immunitaire), qui peut être grave ou menaçant le pronostic vital, ils peuvent affecter les voies gastro-intestinales, le foie, la peau, les organes, les glandes ou d'autres organes. En cas d'effets indésirables graves d'origine immunologique, vous devrez peut-être temporairement retenue à la source ou l'arrêt de l'administration d'une ipilimumabu totale et un traitement de soutien, y compris le traitement avec des corticostéroïdes à fortes doses pour une administration intraveineuse, avec ou sans autres médicaments immunosuppresseurs. Chez les patients traités par ipilimumab doivent être surveillés pour des signes et des symptômes qui peuvent indiquer l'apparition de la colite origine immunitaire ou perforation du tractus gastro-intestinal (diarrhée, augmentation de la fréquence des mouvements intestinaux, des douleurs abdominales ou de sang dans les selles, avec ou sans fièvre). La diarrhée ou la colite survenue après l'administration d'ipilimumab doit être diagnostiquée le plus tôt possible afin d'éliminer toute étiologie infectieuse. Le lopéramide, le remplacement des liquides et les corticostéroïdes oraux ont été utilisés pour traiter les effets secondaires gastro-intestinaux plus légers. Pour traiter des symptômes sévères - fortes doses de corticostéroïdes par voie intraveineuse (méthylprednisolone 2 mg / kg / jour). Les patients doivent être examinés pour une perforation gastro-intestinale ou une péritonite. L'expérience de l'essai clinique de prise en charge de la diarrhée et de la colite résistantes aux stéroïdes est limitée - l'infliximab à une dose de 5 mg / kg. Avant chaque dose doit ipilimumabu transaminase sérique et de bilirubine dans le sang, comme des changements dans les résultats de laboratoire pourraient indiquer l'apparition de l'inflammation du foie d'origine immunologique. Afin d'exclure d'autres causes de dommages au foie, y compris à la suite d'une infection, la progression tumorale ou une activité concomitante de médicaments, ainsi que de surveiller les symptômes jusqu'à ce qu'ils soient résolus devrait signifier AST, ALT et de la bilirubine totale. Les biopsies hépatiques réalisées chez des patients présentant une hépatotoxicité immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages). Des doses élevées de corticostéroïdes par voie intraveineuse et de mycophénolate mofétil ont été utilisées pour traiter une hépatotoxicité sévère. L'état de la peau doit être surveillé en raison du risque d'effets secondaires graves d'origine immunologique. Le traitement des éruptions cutanées et du prurit induit par l’ipilimumab dépend de leur gravité.Les antihistaminiques et les corticostéroïdes oraux ont été utilisés pour traiter les effets secondaires mineurs. Pour traiter des symptômes graves - fortes doses de corticostéroïdes par voie intraveineuse. En raison du risque d'origine neurologique immunitaire, examiner les cas impossibles à expliquer la neuropathie motrice, faiblesse musculaire ou une neuropathie sensorielle durable> 4 jours et d'exclure les causes non-inflammatoires telles que la progression de la maladie, les infections, syndromes métaboliques et de l'action concomitante. Une attention particulière devrait être portée aux symptômes progressifs de la neuropathie motrice et au traitement approprié. Les patients doivent être traités conformément aux lignes directrices pour la gestion de la neuropathie sensorielle, et commencent immédiatement à des corticostéroïdes par voie intraveineuse. La fonction thyroïdienne doit être vérifiée avant de commencer l'administration et avant chaque dose d'ipilimumab. Endocrinopathie d'origine immunologique induite par ipilimumab peut manifester un déficit de l'hypothalamus, l'hypophyse, une insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, et les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres pathologies, par exemple. Métastases au cerveau ou d'autres maladies. Les symptômes cliniques les plus fréquents sont des maux de tête et la fatigue peuvent également se produire des anomalies du champ visuel, des changements de comportement, un déséquilibre électrolytique et en réduisant la pression. La crise surrénale doit être exclue en tant que cause des symptômes du patient. L'expérience clinique de l'endocrinopathie associée à l'utilisation d'ipilimumab est limitée. Si des signes ou des symptômes de crise surrénale, par exemple. Une déshydratation sévère, hypotension et choc, il est recommandé que dès que les corticostéroïdes par voie intraveineuse et doit déterminer si le patient n'a pas une septicémie ou une infection. Si les symptômes sont présents une insuffisance surrénalienne, mais le patient n'est pas à son tour surrénale, devrait être envisagée pour d'autres recherches, y compris en laboratoire et l'imagerie. L'évaluation des tests de laboratoire déterminant la fonction des organes endocriniens peut être effectuée avant le début du traitement par corticoïdes. Dans le cas de résultats anormaux d'imagerie des tests de la glande pituitaire ou de laboratoire définir la fonction endocrine d'organes, il est conseillé de traitement à court terme avec des corticostéroïdes à des doses élevées (p. Dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures), pour le traitement de l'inflammation de l'organe. Un traitement hormonal substitutif approprié, qui peut être à long terme, devrait également être inclus. Dans le cas de l'uvéite, iritis ou épisclérite, ipilimumab liée au traitement, envisager l'application topique de corticostéroïdes sous forme de gouttes oculaires. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, le mélanome primaire et le système nerveux central des métastases cérébrales actives ne sont pas inclus dans l'étude principale ipilimumabu. Dans les études cliniques, les patients n'ont pas été étudiés, qui a servi dans une interview accordée à la maladie auto-immune (autre que Vitiligo et contrôlé de manière adéquate les lacunes du système endocrinien telles que hypotyroidyzm), y compris celles qui nécessitent un traitement immunosuppresseur général en raison précédemment diagnostiqué une maladie auto-immune active ou comme traitement d'entretien après une transplantation d'organes. Ipilimumab peut affecter le traitement immunosuppresseur, ce qui entraîne une aggravation de la maladie sous-jacente, ou en augmentant le risque de rejet. Ipilimumabu utilisation doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie auto-immune grave où plus l'activation immunitaire pourrait être la vie en danger. Chez d'autres patients atteints de maladies auto-immunes dans une interview, ipilimumab doit être utilisé avec prudence, après un examen attentif du probable, un rapport individuel risque-bénéfice. En cas de réaction à la perfusion sévère, la perfusion ipilimumabu être interrompue et un traitement approprié. Les patients présentant des réactions légères et modérées à la perfusion peuvent recevoir de l'ipilimumab sous surveillance étroite. Les médicaments antipyrétiques et antihistaminiques peuvent être considérés comme une prémédication. Non testé la sécurité et l'efficacité ipilimumabu chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique. Chez les patients ayant des taux de transaminases ≥ 5 x ULN ou bilirubine> 3 x ULN avant le début du traitement, ipilimumab doit être administré avec prudence. L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. y. - ne pas utiliser.La teneur en sodium de la préparation: 0,1 mmol (2,30 mg) de sodium / ml doit être envisagée pour les patients qui sont sur un régime alimentaire avec un sel contrôlé.
Grossesse et allaitement:
Les IgG1 humaines pénètrent dans la barrière placentaire. Ipilimumab n'est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer de ne pas utiliser une contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique l'emporte sur le risque potentiel. On ne sait pas si l'ipilimumab est excrété dans le lait maternel. La pénétration de l'immunoglobuline G humaine au lait maternel est faible, et leur faible biodisponibilité orale. Ne devrait pas être une exposition globale du nouveau-né était grande et ne devrait pas avoir un impact sur le nouveau-né / enfant nourri au sein. Cependant, en raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons nourris au sein, une décision devrait être soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre la ipilimumabu, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Effets secondaires:
Après une dose de 3 mg / kg. Très fréquent: diminution de l'appétit, la diarrhée, des vomissements, des nausées, éruption cutanée, prurit, fatigue, réaction au site d'injection, fièvre. Fréquent: douleurs dans la tumeur, l'anémie, lymphopénie, hypopituitarisme, hypothyroïdie, déshydratation, hypokaliémie, état confusionnel, neuropathie sensorielle périphérique, des étourdissements, des maux de tête, somnolence, troubles de la vision, douleur oculaire, pression réduite, bouffées de chaleur, essoufflement , de la toux, des saignements du tractus gastro-intestinal, la maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la mort), la constipation, la maladie de reflux gastro-oesophagien, des douleurs abdominales, une fonction hépatique anormale, la dermatite, l'érythème, le vitiligo, l'urticaire, l'alopécie, les sueurs nocturnes, la peau sèche, des douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs musculo-squelettiques, des crampes, des tremblements, asthénie, l'enflure, la douleur, l'augmentation de l'ALT, AST, bilirubine dans le sang, la perte de poids. Peu fréquent: septicémie (y compris la mort), le choc septique (y compris la mort), infection des voies urinaires, une infection des voies respiratoires, un syndrome paranéoplasique, une anémie hémolytique (y compris la mort), thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie, hypersensibilité, insuffisance surrénalienne, l'hyperthyroïdie , hypogonadisme, hyponatrémie, alcalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale, les changements dans l'état mental, la dépression, diminution de la libido, de Guillain-Barré (y compris la mort), la méningite (aseptique), syncopes, la neuropathie, les nerfs crâniens, œdème cérébral, une neuropathie périphérique, une ataxie, des tremblements, des myoclonies, dysarthrie, l'uvéite, des saignements dans le corps vitré, l'iritis, baisse de l'acuité visuelle, sensation de corps étranger dans les yeux, la conjonctivite, l'arythmie, la fibrillation auriculaire, la vasculite, l'angiopathie (y compris décès), ischémie périphérique, hypotension orthostatique, insuffisance respiratoire wa, le syndrome de détresse respiratoire aiguë - ARDS (y compris la mort), infiltrats pulmonaires, l'oedème pulmonaire, la pneumonie, la rhinite allergique, la perforation intestinale (y compris la mort), perforation du côlon (y compris la mort), perforation de l'intestin (maladie y compris la mort), péritonite (y compris la mort), la gastro-entérite, diverticulite, pancréatite, l'intestin grêle et du côlon, l'ulcère gastrique, colite, oesophagite, iléus, insuffisance hépatique (y compris la mort), l'inflammation foie, hépatomégalie, ictère, nécrolyse épidermique toxique (y compris la mort), la vasculite leukoklastyczne, desquamation de la peau, pseudopolyarthrite rhizomélique, de l'arthrite, l'insuffisance rénale (y compris la mort), la glomérulonéphrite, l'acidose tubulaire aménorrhée, une insuffisance organique multiple ( y compris la mort), la réaction associée à la perfusion, l'augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la TSH, ce qui réduit st cortisol Ezenia dans le sang, une diminution de la corticotrophine artérielle, le taux de lipase, augmentation de l'amylase sanguine, une diminution du taux de testostérone dans le sang.Effets secondaires supplémentaires après d'autres doses (les deux 3 mg / kg). 4% à une fréquence de symptômes de type grippal, élevé la phosphatase alcaline dans le sang.Avec une fréquence de <1% syndrome podrażnieniowo - pneu (méningisme), la myocardite, la péricardite, la cardiomyopathie, l'hépatite auto-immune, l'érythème polymorphe, érythème noueux, l'évolution de la couleur des cheveux, la néphrite auto-immune, la pancréatite auto-immune, comme des symptômes de myasthénie grave, de la faiblesse muscle, la thyroïdite auto-immune, la glande pituitaire hyperactive, l'insuffisance surrénale secondaire, l'hypoparathyroïdie, la thyroïdite, le syndrome de réponse inflammatoire systémique, la mucosité, la péritonite infectieuse, l'épisclérite, la blépharite, l'enflure de l'oeil, la sclérite, l'artérite temporale, symptôme Raynaud, proctite, érythrodysesthésie palmo plantaire, l'eczéma, le psoriasis, le syndrome de libération de cytokines, la sarcoïdose, l'hématurie, la protéinurie, l'augmentation de GGT, diminuer l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans le sang, ce qui réduit la concentration de gonadotrophine dans le sang, une diminution de la thyroxine, une détermination positive d'anticorps antinucléaires, le niveau de prolactine anormaux dans le sang, l'hypocalcémie, la leucopénie, la polyglobulie, la lymphocytose, la polymyosite, la myosite neurosensoryczny oculaire auditive myosite et la neuropathie auto-immune separable (encéphalite).
dosage:
Par voie intraveineuse, perfusion. Adultes: 3 mg / kg toutes les 3 semaines, au total 4 doses sont données. Les patients doivent comprendre l'ensemble du cours d'induction (4 doses) lorsque tolérer le traitement, quelle que soit l'apparition de nouvelles lésions ou l'extension des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale doit être effectuée uniquement après la fin du traitement d'induction. Traitement des effets indésirables d'origine immunologique peut exiger la suspension de la dose ou l'arrêt du traitement et l'ipilimumab comprennent une administration générale de doses élevées de corticoïdes. Dans certains cas, un autre immunosuppresseur peut être envisagé. La réduction de la dose d'ipilimumab n'est pas recommandée.Arrêt complet de l'ipilimumab: Diarrhée ou entérite de grade 3 ou 4; AST ou ALT> 8 x ULN (limite supérieure de la normale), ou la bilirubine totale> 5 x ULN; Prurit de grade 4 ou 3; neuropathie motrice ou sensorielle de grade 3 ou 4; D'autres systèmes d'organes (par exemple, la néphrite, la pneumonie, la pancréatite, la myocardite non infectieuse.) -. ≥ origine de réactions immunitaires de grade 3 (patients graves, à savoir de grade 3 ou 4 un traitement de substitution hormonale contrôlée endocrinopathie peut être en outre traité ) ≥ immunitaires médiées par des troubles oculaires qui ne répondent pas à un traitement immunosuppresseur topique, grade 2.Inhibition de l'administration d'ipilimumabLa diarrhée ou la colite modérée qui soit ne peuvent pas être contrôlées est thérapeutique ou chronique (5-7 jours), soit converti; Une aminotransférase augmentation modeste (AST ou ALT> 5 à 8 ≤ x ULN) ou de la bilirubine totale (> 3 à ≤ 5 x ULN); modérée ou sévère (grade 3), une éruption cutanée ou pour l'ensemble du corps / prurit, quel que soit son étiologie; de graves effets secondaires sur les glandes endocrines, par exemple hypophysite ou la thyroïdite, qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate à une thérapie de remplacement d'hormone ou pour le traitement de l'immunosuppression à des doses élevées. modérée (grade 2) obscure neuropathie motrice pour le diagnostic, la faiblesse musculaire et la neuropathie sensorielle (durant plus de 4 jours); autres effets secondaires modérés. Dans le cas de la susdite réactions indésirables: 1. la dose pour arrêter la diminution de la gravité de l'effet indésirable de grade 1 ou 0 (ou le retour à la ligne de base); 2. Si la toxicité calmée, revenir à la posologie (. Temps de fournir toutes les quatre doses ou jusqu'à 16 semaines après la première dose, selon la première éventualité); où la toxicité persiste, arrêtez la dose jusqu'à la résolution de la toxicité, puis revenir à la posologie (le temps de fournir les quatre doses ou jusqu'à 16 semaines après la première dose, selon la première éventualité.); 4. ipilimumab arrêté si la gravité de la toxicité diminue au Grade 1 ou 0 (ou retour à l'état initial).Groupes spéciaux de patients. Sur la base des résultats des études pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique spécial n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les personnes âgées.Mode d'administrationLa durée recommandée de la perfusion est de 90 minutes. Le médicament peut être administré par voie intraveineuse sans dilution ou après dilution à une concentration de 1 à 4 mg / ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou de Glucose à 5% pour injection. Ne pas administrer une injection intraveineuse ou en bolus rapide.