Le médicament est indiqué en monothérapie chez des patients adultes présentant un mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600.
ingrédients:
1 tabl contient 240 mg de vémurafénib (coprécipité de vémurafénib et d'acétate succinate d'hypromellose).
l'action:
Un médicament anticancéreux, un inhibiteur de protéine kinase. Le vémurafénib est une petite molécule inhibitrice de la sérine / thréonine kinase BRAF. Des mutations du gène BRAF pour codon 600 (valine) provoque une activation constitutive de protéines BRAF, qui peuvent mener à une prolifération cellulaire en l'absence de facteurs de croissance nécessaires pour les conditions normales. Le vémurafénib peut fortement inhiber les kinases BRAF avec les mutants activant le codon 600. La biodisponibilité absolue de la préparation est inconnue. Le vémurafénib administré deux fois par jour à une dose de 960 mg est absorbé avec le temps médian Tmax environ 4 heures, le vémurafénib présente une variabilité significative des paramètres entre les patients. L’accumulation de médicaments se produit lorsqu’elle est administrée deux fois par jour à plusieurs reprises. Les aliments (un repas riche en matières grasses) augmentent la biodisponibilité relative d'une dose unique de 960 mg. L'effet de la nourriture sur l'exposition à l'état d'équilibre est inconnu. L'absorption continue du médicament sur un estomac vide peut entraîner une réduction significative de l'exposition à l'état d'équilibre par rapport à la prise du médicament avec ou peu après un repas. Prise occasionnelle du médicament à jeun pour un effet limité sur l'exposition stationnaire. L'exposition au médicament peut varier en fonction de la composition, le volume et le pH du fluide dans le tractus gastro-intestinal, ainsi que la gravité de la motilité et le temps de transit et de la composition de la bile. À l'état d'équilibre, l'exposition moyenne au vémurafénib dans le plasma est stable à intervalles de 24 heures entre les doses. Le médicament est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%). Dans des conditionsin vitro la principale enzyme responsable du métabolisme du vémurafénib est le CYP3A4. Chez l'homme, des métabolites conjugués (glucuronidation et glycolyse) ont également été détectés. Le composé d'origine était le principal composé (95%) présent dans le plasma. Estimation T0,5 le vémurafénib est à 51,6 h (intervalle de 29,8 à 119,5 heures). La plupart des dérivés du vémurafénib (94%) sont excrétés dans les fèces et moins de 1% dans les urines. Dans des conditionsin vitro Le vémurafénib est un substrat et un inhibiteur de la P-gp.
Contre-indications:
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Précautions:
Avant d'initier un traitement par le vémurafénib, confirmer la présence de mutations BRAF V600 dans les cellules cancéreuses du patient au moyen d'un test validé. L'efficacité et la sécurité du médicament chez les patients cancéreux présentant de rares mutations BRAF V600 E autres que BRAF V600E et V600K n'ont pas été établies. Le vémurafénib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un mélanome déficient en BRAF. Les patients qui développent une réaction d'hypersensibilité sévère ou des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, DRESS) devraient enfin mettre fin à la wemurafenibem de traitement. Le traitement est recommandé pour les patients atteints de wemurafenibem impossible de compenser les anomalies d'électrolyte (y compris les troubles des concentrations de magnésium), ou syndrome du QT long chez les patients prenant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. Avant de commencer le traitement de wemurafenibem après le premier mois. Le traitement et après titrage doit être effectué chez tous les patients, ECG enquête sur la concentration d'électrolytes (y compris le magnésium). En cas d'observation ultérieure, tous les mois pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois ou plus, si cela est cliniquement indiqué, il est recommandé en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Il n'est pas recommandé de commencer le traitement par le vémurafénib chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms. Si au cours du traitement de l'intervalle QT est supérieur à 500 ms, le traitement doit être interrompu wemurafenibem réaligner anomalies d'électrolyte (y compris le magnésium) et contrôler les facteurs de risque cardiaque pour un allongement de l'intervalle QT (par ex.,. Insuffisance cardiaque congestive, bradyarrhythmias). Si l'intervalle QTc est inférieur à 500 ms, le traitement doit être repris à une dose plus faible, comme indiqué dans le champ "Posologie".Il est recommandé d'interrompre le traitement par le vémurafénib si l'intervalle QTc est supérieur à 500 ms en même temps et a augmenté de plus de 60 ms par rapport aux valeurs prétraitement. Pendant le traitement, les réactions oculaires (uvéite, iritis et occlusion de la veine rétinienne) doivent être surveillées régulièrement. En raison du risque de carcinome épidermoïde, il est recommandé d'évaluer dermatologiquement tous les patients et de les surveiller régulièrement pendant le traitement avant de commencer le traitement. Toutes les lésions cutanées suspectes doivent être éliminées, le matériel doit subir une évaluation dermatopathologique et le traitement doit être effectué conformément aux normes de conduite locales. Tous les mois pendant le traitement et jusqu'à six mois après son achèvement, le patient doit être examiné pour détecter le cancer du sein. Les patients qui développent une CUCC sont invités à poursuivre le traitement sans ajustement posologique du vémurafénib. Les patients doivent être surveillés pendant 6 mois après l'arrêt du traitement par le vémurafénib ou jusqu'à l'initiation d'un autre traitement anticancéreux. Les patients doivent être informés pour informer leur médecin de toute lésion cutanée. On a signalé des cas de carcinome épidermoïde dans un endroit autre que le cuSCC chez des patients recevant du vémurafénib. Les patients doivent subir un examen de la tête et du cou, y compris une évaluation au moins visuelle de la muqueuse buccale et de la palpation des ganglions lymphatiques, avant le traitement et tous les 3 mois pendant le traitement. De plus, les patients doivent subir un scanner thoracique avant de commencer le traitement et tous les 6 mois pendant le traitement. Avant et après le traitement, ou en présence d'indications cliniques, il est recommandé de procéder à un examen de l'anus et à un examen des organes pelviens (chez la femme). Après l'arrêt du traitement par le vémurafénib, le patient doit faire l'objet d'un suivi afin de détecter tout risque de développement autre que le traitement par cuSCC jusqu'à 6 mois ou jusqu'à la mise en route d'un autre traitement anticancéreux. En cas de résultats anormaux, suivez la pratique clinique. En raison du risque de nouvelles lésions primaires du mélanome, une surveillance doit être effectuée pour détecter les lésions cutanées, comme décrit ci-dessus pour le cSCC. La prise en charge de nouvelles lésions primaires de mélanome comprenait une résection de la lésion et les patients ont poursuivi le traitement sans ajustement de la dose. Wemurafenib peut provoquer la progression du cancer associée à des mutations dans les RAS - doivent soigneusement évaluer les wemurafenibu risques-avantages avant l'utilisation chez les patients atteints d'un cancer préexistant ou co-existante associée à des mutations dans le RAS. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients sous vémurafénib - un diagnostic rapide de douleurs abdominales pour une raison imprécise (y compris une activité amylase et lipase) doit être entrepris; Les patients poursuivant le traitement par vémurafénib après un épisode de pancréatite nécessitent une surveillance étroite. En raison du risque de dommages au foie (y compris des lésions hépatiques graves) avant le début du traitement et tous les mois pendant le traitement, ou plus fréquemment si cliniquement indiqué doivent être vérifiées enzymes hépatiques (transaminases et phosphatase alcaline) et bilirubine. En cas de résultats anormaux, réduire la dose, interrompre temporairement le traitement ou interrompre définitivement le traitement. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère due à des métastases à cet organe sans accompagnement d'hyperbilirubinémie peuvent être observés conformément aux recommandations générales. Il existe peu de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sévère (peut avoir une exposition accrue) - est nécessaire si étroitement surveillée, en particulier après les premières semaines de traitement, car une plus longue période de temps (quelques semaines). Peut être. accumulation de médicaments. De plus, tous les mois pendant les 3 premiers mois, les patients doivent subir un examen ECG. Le vémurafénib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère; les patients doivent être surveillés attentivement. En raison de l'apparition d'une hypersensibilité à la lumière tous les patients doivent être informés d'éviter l'exposition au soleil pendant le traitement wemurafenibem (les patients doivent porter des vêtements de protection et utiliser une protection large UVA / UVB spectre solaire et baume pour les lèvres avec un facteur de protection solaire ≥30 lors d'un séjour dehors). Si vous présentez une hypersensibilité à la lumière du stade 2.(aucune tolérance) ou plus, il est recommandé de modifier la dose du médicament. Wemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique aux médicaments métabolisés principalement par le CYP1A2 et diminuer l'exposition plasmatique du médicament principalement métabolisés par le CYP3A4, y compris les contraceptifs oraux - avant l'utilisation avec wemurafenibem la dose envisager d'ajuster de ces médicaments sur la base de leur fenêtre thérapeutique. Il faut être prudent et considération au contrôle de l'INR supplémentaire de l'utilisation concomitante de wemurafenibu et la warfarine. Les paramètres pharmacocinétiques peuvent affecter les médicaments wemurafenibu qui inhibent ou influencent la P-glycoprotéine (par ex. le vérapamil, la clarithromycine, la cyclosporine, le ritonavir, la quinidine, la dronédarone, l' Amiodarone, l' Itraconazole, la ranolazine). S'il est possible, d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants de la P-glycoprotéine, glucuronidation, CYP3A4 (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne et le millepertuis.) - envisager l'utilisation de médicaments avec la capacité d'induire moins. La co-administration d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée. Il n'y a pas de données sur l'innocuité et l'efficacité du vémurafénib chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans). Il n'y a pas de données sur la sécurité et l'efficacité chez les sujets non caucasiens.
Grossesse et allaitement:
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du vémurafénib chez la femme enceinte. Wemurafenibu ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes à moins que le bénéfice probable de la mère l'emporte sur le risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après. Le vémurafénib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. On ignore si le vémurafénib est excrété dans le lait maternel. Si vous décidez d'interrompre l'allaitement ou l'arrêt du traitement wemurafenibem, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Effets secondaires:
Très souvent. Carcinome spinocellulaire - cuSCC (fréquence 20% environ du temps médian d'apparition des 7-8 premières semaines, dans environ 33% des patients qui ont connu le développement de cuSCC a eu lieu plus d'un foyer de cancer avec un temps médian entre les événements 6 semaines.), diminution de l'appétit, maux de tête, dysgueusie, toux, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, réactions d'hypersensibilité, kératose actinique, une éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse éruption cutanée, prurit, hyperkératose, érythème, alopécie, peau sèche, les coups de soleil, les douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, les maux de dos, la fatigue, la fièvre, l'oedème périphérique, GGT a augmenté. Common: folliculite, le carcinome basocellulaire, le mélanome nouveau focus perwotne, VII électrique des nerfs crâniens, les vertiges, le syndrome d'uvéite érythrodysesthésie palmo panniculite plane (y compris l'érythème noueux), la kératose pilaire, l'arthrite, l'augmentation de alanine aminotransférase, phosphatase alcaline, bilirubine, perte de poids, un allongement de l'intervalle QT. Peu fréquent: non cuSCC (à cellules squameuses dans un emplacement différent de celui de la peau), la neuropathie périphérique, l'occlusion de la veine rétinienne, la vasculite, la pancréatite, une lésion hépatique, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, une réduction de l'activité de l'aspartate aminotransférase. Rare leucémie myélomonocytaire chronique (historiquement vu dans la leucémie myélomonocytaire chronique avec le mutant ARN), la réaction induite par le médicament avec éosinophilie et de symptômes systémiques (robe). Le médicament peut provoquer la progression des cancers associés à la mutation RAS.
dosage:
Le traitement par le vémurafénib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Oral:. La dose recommandée est de 960 mg (tableau 4) 2 fois par jour (équivalent à une dose quotidienne de 1920 mg). Il peut être pris avec ou sans nourriture, mais il faut éviter les deux doses quotidiennes continues sur un estomac vide. Le traitement par vémurafénib doit être poursuivi jusqu'à progression de la tumeur ou toxicité inacceptable. Les doses manquées, il peut être pris jusqu'à 4 heures avant la prochaine pour maintenir le programme d'administration de la préparation deux fois par jour. Ne prenez pas les deux doses en même temps.En cas de vomissement après l’administration de vémurafénib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire - le traitement doit être poursuivi sans modification.Ajustement posologique. Si l’ajustement posologique n’est pas recommandé, l’adaptation de la dose par dose est inférieure à 480 mg 2 fois par jour.Modification de la dose en fonction du degré des effets indésirables (CTC-AE). Grade 1 ou Grade 2 (toléré): poursuite du traitement à une dose de 960 mg 2 fois par jour. Grade 2 (non toléré) ou grade 3: première survenue d'un effet indésirable de grade 2 ou 3 - interrompre le traitement jusqu'à ce que le soulagement des symptômes atteigne le niveau 0-1; reprendre le traitement à 720 mg deux fois par jour (ou 480 mg deux fois par jour si la dose a déjà été réduite); deuxième occurrence de tout effet indésirable ou persistance de grade 2 ou 3 après l'arrêt du traitement - interrompre le traitement jusqu'à ce que le soulagement des symptômes atteigne le niveau 0-1; recommencer 480 mg deux fois par jour (ou arrêter le traitement si la dose a déjà été réduite à 480 mg deux fois par jour); la troisième occurrence de tout effet indésirable de grade 2 ou 3 ou sa persistance après la deuxième réduction de la dose - mettre fin au traitement. Grade 4: première réaction indésirable de grade 4 - arrêtez le traitement ou arrêtez le traitement par le vémurafénib pour obtenir un soulagement des symptômes en grade 0-1; recommencer 480 mg deux fois par jour (ou arrêter le traitement si la dose a déjà été réduite à 480 mg deux fois par jour); seconde occurrence de tout effet indésirable ou persistance de grade 4 après la première réduction de la dose - traitement de fin.Modification de la dose basée sur l'allongement de l'intervalle QT. QTc> 500 ms avant le traitement - aucun traitement n'est recommandé. QTc> 500 ms et en même temps l'intervalle QTc a augmenté de plus de 60 ms par rapport aux valeurs de pré-traitement - traitement de fin. La première occurrence de QTc> 500 ms pendant le traitement et l'intervalle QTc ont augmenté de moins de 60 ms par rapport aux valeurs avant traitement - interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que QTc soit inférieur à 500 ms; reprendre le traitement à 720 mg deux fois par jour (ou 480 mg deux fois par jour si la dose a déjà été réduite). Deuxième occurrence de QTc> 500 ms pendant le traitement et intervalle QTc augmentés de moins de 60 ms par rapport aux valeurs avant traitement - interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que QTc soit réduit en dessous de 500 ms; reprendre l'administration à 480 mg deux fois par jour (ou arrêter le traitement si la dose a déjà été réduite à 480 mg deux fois par jour). La troisième occurrence de QTc> 500 ms pendant le traitement et l'intervalle QTc ont augmenté de moins de 60 ms par rapport aux valeurs avant traitement - fin du traitement. Si le patient développe un carcinome épidermoïde, il est recommandé de poursuivre le traitement sans ajustement de la posologie du vémurafénib. Les patients âgés (plus de 65 ans) n'ont pas besoin d'ajuster leur dose. Tableau. doit être avalé entier, lavé avec de l'eau. Ne les mâchez pas ou ne les écrasez pas.