علاج المرضى البالغين مع CD30 أو انتكاس الحرارية ziarniczym سرطان الغدد الليمفاوية (الغدد الليمفاوية، HL) + بعد ذاتي زرع الخلايا الجذعية (ASCT) أو اثنين على الأقل من العلاجات السابقة، حيث لأدوية متعددة العلاج الكيميائي ASCT أم لا من خيارات العلاج. علاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الخلايا اللمفاوية المتكرّرة أو المقاومة للخلايا الكبيرة (sALCL).
المقادير:
1 قارورة تحتوي على 50 ملغ brentuksymab vedotin. بعد إعادة التكوين ، 1 مل يحتوي على 5 ملغ brentuximab vedotin. يحتوي المنتج على الصوديوم (13.2 مجم في 1 قارورة).
العمل:
عقار مضاد للسرطان. vedotin Brentuksymab هو المترافقة المخدرات (ADC)، الذي ينقل تسبب دواء مضاد للسرطان الخلايا انتقائية من الخلايا السرطانية معربا عن CD30. تشير البيانات غير السريرية إلى أن النشاط البيولوجي للعقار ينتج عن عملية متعددة المراحل. الربط من ADC إلى CD30 على سطوح الخلايا يبدأ استيعاب CD30 ADC-مجمع التي يتم بعد ذلك تفرز في الليزوزومية. داخل الخلايا عن طريق الانقسام بروتين الافراج عن واحد نشط العنصر auristatin E jednometylowana - MMAE. ربط MMAE إلى تويولين يعطل شبكة أنيبيب داخل خلايا الحث اعتقال دورة الخلية ويسبب موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية معربا عن CD30. تم ملاحظة الحد الأقصى لتركيزات برنتوكسسيماب فيدوتين ADC عادة في نهاية التسريب. كان التعرض يتناسب تقريبا مع الجرعات. وقد لوحظ تراكم الحد الأدنى أو أي من ADC عندما جرعات متعددة بعد الجدول الزمني إدارة كل 3 أسابيع. MMAE هو كبير vedotin الأيض brentuksymabu. متوسط تيماكس MMAE بعد إدارة واحدة من 1.8 ملغم / كغم من ADC هو 2.09 أيام. لاحظ MMAE انخفضت بعد التعرض المتكرر vedotin إدارة brentuksymabu إلى حوالي 50-80٪ من التعرض بعد الجرعة الأولى. في الدورة الأولى ، ارتبط التعرض MMAE أعلى مع انخفاض مطلق في عدد العدلات.في المختبر ملزمة MMAE لبروتينات البلازما البشرية 68-82 ٪.في المختبر MMAE هو ركيزة P-gp وليس مثبط P-gp بتركيزات سريرية. من المتوقع أن يحدث تقويض ADC كبروتين مع استرداد أو إزالة الأحماض الأمينية التي تكون مكونات. بيانات من الاختباراتفي الجسم الحي في الحيوانات والبشر، إلى أنه ليس هناك سوى جزء صغير من MMAE صدر من vedotin brentuksymabu هو تتأيض. وقد ثبت أن أحد المستقلبات MMAE نشطًا على الأقلفي المختبر. MMAE هو الركيزة من CYP3A4 وربما CYP2D6. يتوسط استقلاب MMAE بواسطة الأكسدة بواسطة CYP3A4 / 5. يتم القضاء على ADC بواسطة هدم في T.0,5 4-6 أيام. يقيد التخلص من MMAE معدل الإصدار من ADC ، T0,5 MMAE هو 3-4 أيام. ما يقرب من 24٪ من إجمالي المحددة MMAE كجزء من ADC خلال vedotin ضخ brentuksymabu تعافى في كل من البول والبراز 1 فترة أسبوع. وفي عثر على تعافى MMAE تقريبا 72٪ في البراز، حوالي 28٪ في البول.
موانع الاستعمال:
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات. الإدارة المشتركة للبليوميسين و brentuximab vedotin يسبب سمية رئوية.
الاحتياطات:
نظرا لخطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمية (حزب الرابطة الاسلامية)، يجب أن تراقب عن كثب المرضى على تعاني جديدة أو تفاقم أعراض أو علامات الاضطرابات العصبية والمعرفية أو السلوك التي قد تكون موحية من حزب الرابطة الاسلامية. إذا اشتبهت PML ، ينبغي حجب brentuximab vedotin. يشمل حزب الرابطة الاسلامية لاقترح تصنيف أعصاب، MR الدماغ على النقيض من التصوير مع تعزيز استخدام الجادولينيوم واختبار السائل النخاعي لوجود JC الحمض النووي الفيروسي عن طريق تفاعل البلمرة المتسلسل أو خزعة الدماغ عن وجود فيروس JC. لا تستبعد نتيجة اختبار فيروس JC السلبي PML. قد يكون هناك ما يبرر التحقق والتقييم الإضافيين إذا كان لا يمكن إنشاء تشخيص بديل. إذا تم تأكيد تشخيص PML ، يجب إيقاف إدارة brentuximab vedotin بشكل دائم. يجب مراقبة المرضى عن كثب أثناء العلاج للعدوى الخطيرة أو الانتهازية المحتملة.يجب مراقبة المرضى عن كثب أثناء وبعد التسريب. في حالة حدوث تفاعلات تأقية ، يجب التوقف فوراً وبشكل كامل عن المعالجة ويجب إعطاء العلاج المناسب. في حالة حدوث تفاعل بالتسريب ، يجب إيقافه وتشغيل العلاج المناسب. قد يتم إعادة تشغيل التسريب بمعدل منخفض بعد أن تختفي الأعراض. يجب على المرضى الذين سبق لهم تجربة رد فعل التسريب الحصول على تخدير مسبق قبل الحقن اللاحق. قد يشمل التخدير الباراسيتامول ومضادات الهيستامين والكورتيكوستيرويد. تحدث التفاعلات المتعلقة بالتسريب بشكل متكرر أكثر وأكثر وضوحا في المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة لفورنتوكسيماب الفيدوتين. في المرضى الذين يعانون من أورام تتكاثر بسرعة مع عبء الورم عالية ، هناك خطر من متلازمة انهيار الورم (TLS) - يجب مراقبة مثل هؤلاء المرضى عن كثب ومعالجتهم وفقا لأفضل الممارسات الطبية. قد يشمل العلاج TLS ترطيب مكثف ، ومراقبة وظيفة الكلى ، وتصحيح اضطرابات المنحل بالكهرباء ، والعلاج فرط حمض يوريك الدم والرعاية الداعمة. قد يسبب العلاج مع بروتينوكسيماب فدوتين اعتلال الأعصاب المحيطية ، الحسية أساسا. حالات من الاعتلال العصبي الحركي المحيطي وقد تم الإبلاغ أيضا. يجب مراقبة المرضى بحثًا عن علامات الاعتلال العصبي ، مثل فرط التحسس ، فرط الإحساس ، المذل ، عدم الراحة ، حرقان ، ألم الأعصاب أو ضعفها. المرضى الذين يصابون بأعراض جديدة أو متفاقمة من الاعتلال العصبي المحيطي قد تتطلب إدارة متأخرة أو تخفيض جرعة من بروتينوكسيماب فيدوتين أو التوقف عن العلاج. بعد العلاج مع بروتينوكسيماب فيدوتين ، قد يحدث فقر الدم من الدرجة 3 أو 4 ، نقص الصفيحات وفترة طويلة (≥1 أسابيع) الصف 3 أو 4 قلة العدلات. يجب مراقبة تعداد الدم قبل كل جرعة. في حالة تطور الصف الثالث أو الصف الرابع من العدلات ، يجب أن يشمل العلاج تأخير إعطاء جرعات لاحقة (توصيات مناسبة في حقل "الجرعة"). بسبب خطر قلة العدلات الحموية (حمى لسبب غير معروف دون عدوى موثقة مع العد العدلة المطلقة <1.0 × 109/ ل ، يجب مراقبة الحمى ≥38.5st.C) لتعداد الدم قبل كل جرعة ويجب مراقبة درجة حرارة الجسم بعناية ، وإذا تطور العدلات الحموية ، تتم معالجتها وفقًا لأفضل الممارسات الطبية. في حالة حدوث متلازمة ستيفنز جونسون ، يجب إيقاف إعطاء برينتوكسيماب فيدوتين وإعطاء العلاج المناسب. تم الإبلاغ عن فرط سكر الدم خلال التجارب السريرية في المرضى الذين لديهم تاريخ من ارتفاع مؤشر كتلة الجسم مع أو بدون داء السكري. يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من فرط سكر الدم عن كثب للحصول على جلوكوز الدم. إذا لزم الأمر ، ينبغي استخدام العلاج المضادة لمرض السكر. الخبرة في استخدام الدواء في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى والكبد محدودة. وقد أظهر التحليل الدوائية السكانية أن إزالة MMAE قد تتأثر بالخلل الكلوي المعتدل أو الشديد وانخفاض الزلال في الدم. يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى أو الكبد عن كثب. لم يتم تأسيس سلامة وفعالية المرضى المسنين على مدى 65 عاما. لم تثبت سلامة وفعالية الدواء في الأطفال والمراهقين دون سن 18 عاما (لاحظت الدراسات غير السريرية ضمور الغدة الصعترية). تحتوي على حد أقصى 2.1 ملولم (47 ملغ) من الصوديوم لكل جرعة - وهذا يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار في المرضى الذين يتحكمون في محتوى الصوديوم في النظام الغذائي.
الحمل والرضاعة:
لا تستخدم هذا الدواء أثناء الحمل إلا إذا كانت الفائدة المحتملة للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين. إذا كانت هناك حاجة لعلاج امرأة حامل ، فيجب إبلاغها بوضوح حول المخاطر المحتملة على الجنين. يجب أن تستخدم النساء من إمكانات الإنجاب طريقتين فعالتين لمنع الحمل خلال فترة العلاج مع برنتوكسيماب فيدوتين وفي غضون 30 يومًا بعد الانتهاء منه. يجب أن يتم اتخاذ قرار لوقف الرضاعة الطبيعية أو إيقاف المنتج مع الأخذ بعين الاعتبار الاستفادة من الرضاعة الطبيعية للطفل والاستفادة من العلاج للأم. في الدراسات غير السريرية ، تسبب العلاج مع برنتوكسيماب فدوتين تأثيرات سامة على الخصية ، والتي قد تؤثر على الخصوبة لدى الرجال. أظهر MMAE أن له خصائص مضبوطة. ولذلك ، فمن المستحسن أن الرجال الذين عولجوا مع التحضير يجب أن تكون عينات السائل المنوي المجمدة قبل العلاج.من المستحسن أن الرجال الذين عولجوا بالمنتج يجب أن يمتنعوا عن التكاثر أثناء العلاج وحتى 6 أشهر بعد آخر جرعة.
الآثار الجانبية:
جدا المشتركة: الالتهابات، وقلة العدلات، والاعتلال العصبي المحيطي الحسية، والإسهال، والغثيان، والقيء، وفقدان الشعر، والحكة، وآلام في العضلات، والتعب، والحمى، وردود الفعل المتعلقة ضخ (قشعريرة وغثيان وضيق في التنفس، والحكة والسعال). المشترك: العلوي عدوى الجهاز التنفسي، القوباء المنطقية، والالتهاب الرئوي وفقر الدم ونقص الصفيحات الدموية، ارتفاع السكر في الدم، والاعتلال العصبي المحيطي، الدوار، والمزيل للاعتلال الأعصاب، والسعال، وضيق في التنفس، والإمساك، والطفح الجلدي، وآلام التهاب المفاصل وآلام الظهر. غير شائعة: عدوى الخميرة الفموية ، والالتهاب الرئوي الناجم عنPneumocystis jiroveciالبكتيريا العنقوديات ، متلازمة انهيار الورم ، متلازمة ستيفنز جونسون. غير معروف: اعتلال leukoencephalopival التدريجي متعدد البؤر ، قلة العدلات الحموية ، تفاعلات الحساسية. خلال العلاج ، قد تحدث قلة العدلات الحادة والممتدة (≥1 أسابيع) ، مما قد يزيد من خطر الإصابة بالعدوى الخطيرة في المريض. كانت المدة المتوسطة للصف 3 أو 4 قلة العدلات محدودة (أسبوع واحد) ؛ في 2 ٪ من المرضى الصف 4 قلة العدلات استمرت لمدة ≥7 أيام. في أقل من نصف المرضى الذين يعانون من 3 أو 4 قلة العدلات ، حدثت إصابات عابرة ذات صلة مؤقتة بحدوث قلة العدلات. معظم الإصابات المتعلقة بالوقت كانت الدرجة الأولى أو الثانية. كان ما يقرب من 35 ٪ من المرضى الذين يخضعون للاختبار أجسام مضادة ضد بروتينوكسيماب vedotin. وكان معظم هؤلاء المرضى نتيجة ايجابية قبل الإدارة من 2 جرعات، كانت 7٪ لا تزال إيجابية باستمرار عن الأجسام المضادة للدواء (ATA)، وفي 62٪ من المرضى إيجابية لتحييد الأجسام المضادة ATA حدث. 1 ٪ من المرضى من ذوي الخبرة ردود الفعل السلبية بما يتفق مع ردود الفعل التسريب التي أدت إلى وقف العلاج. وقال إن وجود الأجسام المضادة vedotin brentuksymabowi تكن متطابقة مع انخفاض ملحوظ سريريا في تركيز مصل brentuksymabu vedotin ولا يسبب انخفاضا في vedotin فعالية brentuksymabu. وعلى الرغم من وجود هذه الأجسام المضادة لا تتوقع بالضرورة حدوث ردود فعل التسريب، أعلى استجابة التردد المتعلقة التسريب التي لوحظت في المرضى الذين يعانون من ATA الإيجابي لا يزال مستمرا (30٪) مع المرضى الذين يعانون من ATA عابرة إيجابي (12٪) وأي نتيجة إيجابية (ATA 7٪).
الجرعة:
ينبغي أن تدار المخدرات تحت إشراف طبيب لديه خبرة في استخدام الأدوية المضادة للسرطان. الجرعة الموصى بها هي 1.8 مجم / كجم يتم إعطاؤها للتسريب الوريدي لمدة 30 دقيقة كل 3 أسابيع ، وإذا تجاوز وزن جسم المريض 100 كجم ، فيجب استخدام 100 كجم لحساب الجرعة. يجب مراقبة تعداد الدم قبل كل جرعة. يجب مراقبة المرضى أثناء وبعد الحقن. يجب أن يستمر العلاج حتى يحدث تطور المرض أو السمية غير المقبولة. يجب أن يتلقى المرضى الذين استقروا أو يستعيدون المرض 8 دورات على الأقل و 16 دورة معالجة كحد أقصى (في غضون عام تقريبًا).تعديلات الجرعة. العدلات. إذا حدث نقص العدلات أثناء العلاج ، يجب أن يشمل العلاج تأخير إعطاء الجرعات التالية. المستوى 1 قلة العدلات (3; 9/ لتر) أو المرحلة الثانية (<1500 - 1000 / مم3. <1.5 - 1.0 × 109/ ل) - استمرار إدارة نفس الجرعة والجدول الزمني للعلاج. المستوى الثالث من العدلات (<100 - 500 / مم3. <1.0 - 0.5 × 109/ لتر) أو الصف الرابع (أقل من 500 / مم)3. <0.5 × 109/ ل) - تعليق الجرعات حتى تعود السمية إلى ≤2. أو إلى خط الأساس ، ثم استئناف العلاج بنفس الجرعة والجدول الزمني (يمكن للمرضى الذين يطورون الصف 3 أو 4 ليمفوبيا مواصلة العلاج دون مقاطعة). النظر في استخدام مساعد لعامل النمو (G-CSF أو GM-CSF) في دورات لاحقة في المرضى الذين يعانون من الصف 3 أو 4 قلة العدلات. (التدريج العدلات CTECE ، DGN = الحد الأدنى من العادي)اعتلال الأعصاب المحيطية. الاعتلال العصبي من الدرجة الأولى (تنمل و / أو إلغاء ردود الفعل ، دون ضعف وظيفي) - استمرار إدارة نفس الجرعة والنظام. الاعتلال العصبي من الدرجة الثانية (اختلال وظيفي ، ولكن لا يؤثر على الأنشطة اليومية) أو الصف 3 (الأنشطة اليومية المتعطلة) - يعلق الجرعة حتى تعود السمية إلى -1. أو إلى القيمة الأولية ، ثم استئناف الإدارة بجرعة مخفضة من 1.2 ملغم / كغ كل 3 أسابيع.اعتلال الأعصاب من الدرجة الرابعة (الاعتلال العصبي الحسي الذي يسبب الإعاقة أو الاعتلال العصبي الحركي الذي يهدد الحياة أو يؤدي إلى الشلل) - يوقف العلاج. (درجة الاعتلال العصبي CTCAE.) لا توجد بيانات متاحة عن استخدام الكلى في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى ، وضعف في الكبد ، لدى الأطفال دون سن 18 سنة أو في المرضى المسنين (أكثر من 65 سنة من العمر). لا ينبغي أن تدار Brentuxymab vedotin على شكل حقن البلعة أو البلعة. ينبغي أن تدار المخدرات من خلال وصول منفصل إلى الوريد ويجب ألا يتم مزجه مع أدوية أخرى.