العلاج المكثف وأعراض، غير صالحة للعمل، متقدمة محليا أو النقيلي سرطان الغدة الدرقية النخاعي. في المرضى الذين لم يكتشفوا طفرة RET أو حصلوا على نتيجة سلبية ، من الممكن تحقيق فعالية أقل للدواء - يجب أخذ ذلك في الاعتبار قبل اتخاذ قرار معالجة المريض.
المقادير:
1 جدول POWL. يحتوي على 100 ملغ أو 300 ملغ من vandetanib.
العمل:
دواء مضاد للسرطان ، مثبط بروتين كيناز. Vandetanib هو المانع من امكانات مستقبلات الثاني لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFR-2)، كما يشار إلى KDR مستقبلات، عامل نمو البشرة مستقبلات (EGFR) وكيناز التيروزين RET. Vandetanib هو أيضا أقل من مثبطات التيروزين كيناز مستقبلات micromolar من عامل نمو البطانية 3. يمنع هجرة العامل VEGF وانتشاره وبقاء الخلايا البطانية وتكوين أوعية دموية جديدة في نماذج التكوُّن الوعائي.في المختبر. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يمنع EGF-stimulated EGF kinases مستقبلات EGF في خلايا الورم والخلايا البطانية. Vandetanib يمنع انتشار الخلايا التي تعتمد على EGFR وبقاء الخليةفي المختبر. كما يحول RET على "وحشية" والغالبية العظمى من تحور، أشكال تفعيلها من RET ويثبط بشكل كبير من انتشار خطوط الخلايا من سرطان الغدة الدرقية النخاعي (MTC)في المختبر. Wandetanib المستخدمةفي الجسم الحي تسبب في الحد من الأوعية الدموية الناجمة عن الخلايا السرطانية، وانخفاض نفاذية الأوعية الدموية، ورم كثافة microvessel ونمو الورم والحد من ورم في مجموعة متنوعة من النماذج الورم طعم أجنبي الإنسان في الفئران athymic. Vandetanib أيضا تحول دون نمو الأورام xenograft RRTفي الجسم الحي. الآلية الدقيقة للعمل من vandetanib في RRT المتقدمة المحلية أو النقيلي غير معروف. بعد تناوله عن طريق الفم ، يتم امتصاص vandetanib ببطء مع Cماكسيتحقق عادة في الفترة من 4-10 ساعة بعد القبول (متوسط - 6 ساعات). يتراكم الدواء في الجسم واضحة 8 مرات هذا التركيز بعد الجرعات المتكررة، يتم التوصل إلى حالة مستقرة بعد حوالي 2 أشهر. Vandetanib تربط لألبومين المصل البشري وحمض ألفا بروتين سكري 1، حيث الظروففي المختبر ملزمة للبروتينات هي حوالي 90 ٪. بعد تناوله عن طريق الفم من المخدرات دون تغيير وعناصره، تم الكشف عن N-أكسيد وN-wandetanibu demetylowandetanib في البلازما والبول والبراز. كان اقتران الجلوكورونيد عبارة عن مستقلب بسيط موجود في الفضلات. يتم إنتاج N-demetylowandetanib في المقام الأول CYP3A4 وN-أكسيد wandetanibu الانزيم التي تحتوي على فلافين أكسيجيناز أحادية (FMO3 وFM01). تي0,5 في البلازما حوالي 19 يومًا. بعد جرعة واحدة ، تفرغ 69 ٪ من الجرعة في غضون 21 يوما ، بما في ذلك 44 ٪ في البراز و 25 ٪ في البول.
موانع الاستعمال:
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو أي من السواغات. متلازمة الفاصل الزمني QTc الخلقية الطويلة. المرضى الذين يعانون من فترة QTc تتجاوز 480 مللي ثانية. الاستخدام المتزامن مع الأدوية التالية المعروفة أيضًا بإطالة فترة QTc و (أو) تحريض المتلازمةTorsades de pointes: الزرنيخ، سيسابريد، الاريثروميسين تدار عن طريق الوريد، toremifene، mizolastine، موكسيفلوكساسين، antiarrhythmics الدرجة IA والثالث. الرضاعة الطبيعية.
الاحتياطات:
وبالنظر إلى المخاطر المحتملة المرتبطة wandetanibu لا بد من استخدام العلاج من تعاطي المخدرات كان محدودا للمرضى الذين يحتاجون حقا، أي، ولالمرضى العرضيين مع دورة عدوانية. مرض أعراض فقط أو تقدمية ليس فقط مؤشرا كافيا لتنفيذ العلاج vandetanib. وتيرة تغيير مستويات المؤشرات الحيوية، مثل الكالسيتونين (CTN) و (أو) سرطاني مضغي المستضد (CEA)، ومعدل التغير في حجم الورم تحديدها خلال رصد دقيق من المريض يمكن أن تساعد ليس فقط في اختيار المرضى فعلا في حاجة إلى علاج، ولكن يمكن أن تساعد أيضا في تحديد بداية مثالية لعلاج vandetanib. ويرتبط استخدام vandetanib 300 ملغ بإطالة QTc كبيرة ومدعمة على المخدرات (متوسط 28 مللي ثانية ، متوسط 35 مللي ثانية). تم العثور على وقوع أحداث إطالة QTC الأولى في معظم الأحيان في الأشهر الثلاثة الأولى.العلاج ، ولكن أيضا بعد هذا الوقت وجدوا لأول مرة. تي0,5 vandetanib (19 يومًا) يجعل تقييم وقت حدوث إطالة QTc مشكلة خاصة. خطر حدوثTorsades de pointes يمكن زيادة في المرضى الذين يعانون من خلل التوازن بالكهرباء. لا ينبغي أن تبدأ Vandetanib في المرضى الذين مدة QTc على تخطيط القلب الكهربائي أطول من 480 مللي ثانية. Wandetanib لا ينبغي أن تستخدم في المرضى الذين يعانون torsades دي نقطة في مقابلة ما لم تكن جميع عوامل الخطر تؤدي إلىTorsades de pointes لقد تم تصحيحها. لم تكن هناك دراسات على استخدام vandetanib في المرضى الذين يعانون من عدم انتظام ضربات القلب البطيني أو احتشاء عضلة القلب مؤخرا. يجب إجراء تخطيط القلب الكهربائي ، ويجب تحديد مستويات البوتاسيوم والكالسيوم والمغنيسيوم في الدم ويجب البدء في مستويات الهرمون المنبه للغدة الدرقية (TSH) في 1 و 3 و 6 و 12 أسبوعًا بعد بدء العلاج ، ثم كل 3 أشهر لمدة عام واحد على الأقل بعد العلاج. يجب استخدام هذا النظام في الفترة التالية لتخفيض الجرعة بسبب إطالة فترة QTc وبعد التوقف عن الاستخدام لأكثر من أسبوعين .يجب إجراء تخطيط القلب وفحص الدم عند وجود مؤشر سريري أثناء المعالجة وبعدها. ينبغي أن يستمر الرصد المتكرر لفترات كيو تي في تخطيط القلب. يجب الحفاظ على البوتاسيوم في المصل في 4 متر مكعب / لتر أو أعلى. يجب الحفاظ على تركيز المغنيسيوم والكالسيوم في المصل ضمن المعدل الطبيعي لتقليل خطر إطالة كيو تي في تخطيط القلب الكهربائي. مطلوب مراقبة إضافية من QTc ، وتركيزات المنحل بالكهرباء وظيفة الكلى وخاصة في حالة الإسهال و / أو تفاقم الإسهال / الجفاف ، في حالة عدم توازن المنحل بالكهرباء ، خلل الوظيفة الكلوي. إذا تم الحفاظ على إطالة فترة QTc حتى 500 مللي ثانية أو أكثر ، فمن المستحسن استشارة طبيب القلب. إذا زادت فترة QTc بشكل ملحوظ ولكن استمرت أقل من 500 مللي ثانية ، استشر طبيب القلب. هو بطلان استخدام vandetanib في وقت واحد مع الأدوية التي تطيل فترة QTc على ECG أو غير مستحسن. لا ينصح بالاستخدام المتزامن لـ vandetanib و ondansetron. يجب على المرضى الذين يعانون من QTc واحد تصحيح ECG ≥500 مللي يجب التوقف عن vandetanib. يمكن استئناف تناول الدواء بجرعة مخفضة بعد تأكيد عودة مدة QTc إلى القيمة قبل المعالجة والتصحيح من أجل اختلال محتمل للكهارل. وينبغي النظر في إمكانية متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي عكسها (PRES) لأي مريض باستخدام vandetanib في حالات النوبات ، والصداع ، واضطرابات بصرية ، والارتباك أو الاضطرابات النفسية. في المرضى الذين يعانون من طفرة RET ، يمكن تقليل فعالية علاج vandetanib ، ونسبة الفائدة / المخاطرة في هذه المجموعة من المرضى قد تكون مختلفة عن المجموعة RET mutant. في المرضى الذين يعانون من حالة طفرة ، ينبغي النظر بعناية في قرار علاج vandetanib في مريض معين بسبب خطر العلاج أقل فعالية. لهذا السبب ، يوصى باختبار طفرة RET. عند تحديد حالة تحور RET ، يجب أخذ عينات الأنسجة قدر الإمكان عند بدء العلاج بدلاً من التشخيص. إذا كانت تفاعلات الجلد المعالجة ب vandetanib خفيفة أو معتدلة ، فقد يكون تخفيف الأعراض أو تقليل الجرعة أو التوقف كافياً. قد تتطلب تفاعلات الجلد الشديدة (مثل متلازمة ستيفنز جونسون) استخدام الجلايكورتيكويد بوجه عام والتوقف التام عن vandetanib. يجب توخي الحذر عند التعرض لأشعة الشمس من خلال استخدام ملابس واقية و / أو واقية من الشمس بسبب خطر حدوث تفاعلات ضوئية. في حالة الإسهال ، يوصى باستخدام عوامل مضادة للإسهال. وينبغي رصد الفاصل الزمني QTc والشوارد في مصل الدم أكثر تواترا. في حالة الإسهال الشديد (CTCAE الصف 3-4) ، يجب وقف vandetanib حتى يستمر الإسهال. بعد حل أو تقليل شدة الإسهال ، ينبغي استئناف العلاج باستخدام جرعة مخفضة من الدواء. نظرا لخطر النزيف داخل الجمجمة ، يجب استخدام vandetanib بحذر في المرضى الذين يعانون من النقائل الدماغية.في المرضى الذين يصابون بقصور في القلب ، قد يكون من الضروري التوقف مؤقتًا أو كليًا عن العلاج. قد يكون فشل القلب لا رجعة فيه ويستمر بعد التوقف عن vandetanib. في بعض الحالات ، حدثت الوفاة. بسبب خطر ارتفاع ضغط الدم (بما في ذلك أزمة ارتفاع ضغط الدم) ، ينبغي مراقبة المرضى ورصدها بشكل صحيح. إذا كان لا يمكن السيطرة على ارتفاع ضغط الدم بشكل مناسب مع الدواء ، لا ينبغي أن تستأنف علاج vandetanib حتى تسيطر عليها سريريا لارتفاع ضغط الدم. قد يكون تخفيض الجرعة ضروريًا. لا ينصح Vandetanib للاستخدام في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي المعتدل أو الشديد وفي المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد (البيليروبين في الدم من 1.5 مرة ULN)، لأن لا يوجد سوى بيانات محدودة في هؤلاء المرضى، و لم يتم تحديد سلامة وفعالية العلاج. يوصى بمراقبة دورية لأنشطة ALT. إذا أعراض الجهاز التنفسي (مثل ضيق التنفس والسعال والحمى)، والعلاج vandetanib ينبغي وقفها فورا والتحقيقات المناسبة. إذا تم العثور على مرض الرئة الخلالي ، ينبغي وقف vandetanib وينبغي الشروع في العلاج الطبي المناسب. فوائد المرضى wandetanibu، المرضى الذين مصل الكالسيتونين هو أقل من 500 جزء من الغرام / مل لم يتم تعريفها وبالتالي استخدامها في هذه المجموعة من المرضى ينبغي النظر بعناية بسبب المخاطر المحتملة المرتبطة العلاج مع vandetanib. يجب على جميع الواصفين قراءة معلومات الطبيب والخطوط التوجيهية للعلاج. يجب على الطبيب أن يناقش مع المريض المخاطر المرتبطة بالعلاج مع التحضير وتمرير بطاقة المريض التنبيه للمريض. لم يتم تحديد سلامة وفعالية الدواء لدى الأطفال - لا يشار إلى vandetanib لاستخدامها في الأطفال والمراهقين.
الحمل والرضاعة:
يجب على النساء اللواتي يحتمل الحمل أن يستخدمن وسائل فعالة لمنع الحمل طوال فترة العلاج ولمدة 4 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة. الدواء له تأثير كبير على جميع مراحل التكاثر في الجرذان الإناث. إذا تم استخدام vandetanib أثناء الحمل أو إذا كان المريض يصبح حاملا أثناء العلاج مع vandetanib، يجب تحذير عن احتمال حدوث العيوب الخلقية أو مخاطر الإجهاض. لا يمكن استخدام الدواء في النساء الحوامل إلا إذا كانت الفوائد المحتملة للأم تفوق الخطر على الطفل. خلال علاج vandetanib ، هو بطلان الرضاعة الطبيعية. في الفئران ، vandetanib لم تؤثر على خصوبة الذكور ، ولكن تسبب اضطرابات الخصوبة في الإناث.
الآثار الجانبية:
في كثير من الأحيان، والتهاب الغشاء المخاطي للبلعوم أنفي، التهاب الشعب الهوائية، عدوى الجهاز التنفسي العلوي، التهاب المسالك البولية، وقلة الشهية، نقص كلس الدم، والأرق، والاكتئاب والصداع وتشوش الحس، ضعف الحس، الدوار، عدم وضوح الرؤية، والتغيرات الهيكلية للقرنية (بما في ذلك الودائع القرنيات أو عتامة القرنية)، فترة كيو تي لفترات طويلة في تخطيط القلب، ارتفاع ضغط الدم، آلام في البطن، والإسهال، والغثيان، والتقيؤ، وسوء الهضم، تفاعلات فرط الحساسية والطفح الجلدي وردود الفعل الجلدية الأخرى (بما في ذلك حب الشباب، وجفاف الجلد، التهاب الجلد، وحكة ) ، والتغيرات في الأظافر ، بروتينية ، حصوات الكلى ، والوهن ، والتعب ، والألم ، وتورم. المشترك: الالتهاب الرئوي وتعفن الدم والأنفلونزا والتهاب المثانة، التهاب الجيوب الأنفية، التهاب الحنجرة، التهاب الجريبات، الدمامل، والالتهابات الفطرية، التهاب الحويضة والكلية، الغدة الدرقية، نقص بوتاسيوم الدم، فرط كالسيوم الدم، ارتفاع السكر في الدم، والجفاف، نقص صوديوم الدم، والأرق، والقلق، ورعاش والخمول، فقدان الوعي، واضطراب التوازن، واضطراب الذوق، وعدم وضوح الرؤية، و "هالة" تأثير، ومضات، والزرق، والتهاب الملتحمة، جفاف العين، اعتلال القرنية، أزمة ارتفاع ضغط الدم، نقص تروية اضطرابات الأوعية الدموية الدماغية، رعاف، نفث الدم، الالتهاب الرئوي، والتهاب القولون، وجفاف الفم، التهاب الفم، البلع وضعف، والإمساك، التهاب المعدة، النزيف المعوي، والتجمع المرارة من erythrodysesthesia الراحي مستو، وثعلبة، عسر البول، بيلة دموية، القصور الكلوي، pollakiuria ضغط المثانة الحمى مع زيادة ALT و AST ، وفقدان الوزن ، وزيادة الكرياتينين في الدم.التهاب الزائدة الدودية المألوف، عدوى المكورات العنقودية، وانسدادات، التهاب النسيج الخلوي، الخراجات من جدار البطن، وسوء التغذية، والتشنجات، ورمع، وذمة الدماغ، إعتام عدسة العين، واضطرابات الإقامة للعين، وفشل القلب، وفشل القلب الحاد، وتواتر القلب والإيقاع، والقلب إجراء، عدم انتظام ضربات القلب البطيني، السكتة القلبية، قصور الجهاز التنفسي، والالتهاب الرئوي التنفسي، التهاب البنكرياس، التهاب الصفاق، انسداد معوي، انثقاب الأمعاء، وسلس البول، التهاب الجلد الفقاعي، بيلة مصطبغة (البول)، انقطاع البول، وتضميد الجراح وضعف، وزيادة الهيموغلوبين، زيادة في نشاط الأميلاز في الدم. في المرضى الذين يستخدمون vandetanib كعلاج وحيد ، حالات مثل:Torsades ديpointes، ستيفنز جونسون متلازمة، حمامى متعددة الأشكال، وأمراض الرئة الخلالي، ومتلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخلفي عكس (بريه). ومن المتوقع أنها لن تكون الآثار الجانبية غير شائعة في المرضى الذين يتلقون vandetanib لعلاج سرطان الغدة الدرقية النخاعي. في المرضى الذين عولجوا مع vandetanib في علاج سرطان الغدة الدرقية النخاعي في كثير من الأحيان لديهم مشاكل مع البصر، مثل عدم وضوح الرؤية. كشفت الدراسات باستخدام مصباح شق عتامة القرنية في المرضى الذين عولجوا ؛ ومع ذلك ، لا يلزم الفحص الروتيني مع أنبوب الحجاب الحاجز في المرضى الذين يستخدمون vandetanib. اعتمادا على وقت التعرض، ومستوى متوسط الهيموغلوبين في التعامل مع المرضى vandetanib بنسبة 0.5-1.5 غ / دل مقارنة مع خط الأساس.
الجرعة:
البالغين. يجب أن يبدأ العلاج والإشراف عليها من قبل طبيب من ذوي الخبرة في علاج سرطان الغدة الدرقية النخاعي وفي إجراء العلاج بالأدوية المضادة للسرطان، وكذلك من ذوي الخبرة في تفسير ECG. يسمح فقط بوصف كمية كافية من الدواء لدورة علاج واحدة. من أجل تزويد المريض بجزء آخر من الدواء ، هناك حاجة إلى وصفة طبية جديدة. الجرعة الموصى بها هي 1 tabl. 300 مجم مرة في اليوم ، يتم تناولها خلال أو بين الوجبات في نفس الوقت كل يوم. إذا فاتك الجرعة ، خذها حالما تتذكرها. إذا بقي أقل من 12 ساعة قبل أخذ الجرعة التالية ، لا تأخذ الجرعة الفائتة. لا تأخذ جرعة مضاعفة (جرعتان في نفس الوقت) للتعويض عن جرعة منسية. يمكن استخدام Vandetanib طالما أن فوائد العلاج واضحة في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الدرقية النخاعي. قبل العلاج ، يعد التقييم الدقيق لفاصل QTc في تخطيط القلب ضروريًا. في حال CTCAE الصف 3 أو أكثر سمية أو إطالة فترة QT (ECG) يجب أن تكون على الأقل مؤقتا التوقف عن استخدام wandetanibu، وسوف عندما سمية اختفت أو تحسين لمستوى أول جدول CTCAE استئناف استخدامه بجرعة مخفضة . إذا لزم الأمر ، يمكن خفض الجرعة اليومية من 300 ملغ إلى 200 ملغ أو ما يصل إلى 100 ملغ. يجب أن تكون حالة المريض خاضعة للرقابة الكافية. بسبب ال 19 يوم تي0,5 المخدرات ، والآثار الجانبية ، بما في ذلك فترة QTc لفترات طويلة ، قد لا تختفي في وقت قصير. ليس من الضروري تغيير جرعة البدء في المرضى المسنين. هناك بيانات سريرية محدودة عن استخدام vandetanib في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 75 سنة مع سرطان الغدة الدرقية النخاعي. في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي معتدل ، لا يلزم تعديل الجرعة الأولي. لا ينصح الدواء للاستخدام في المرضى الذين يعانون من مشاكل في الكلى معتدلة أو حادة. هي البيانات المحدودة المتاحة للجرعة تطبيق 300 ملغ في المواضيع يعانون من القصور الكلوي المعتدل: في 5 من 6 مرضى كانت الجرعة إلى أن تخفض إلى 200 ملغ. وعلى الرغم من تخفيض جرعة أولية من 200 ملغ في المواضيع يعانون من القصور الكلوي جرعة معتدلة آمنة وفعالة من 200 ملغ غير محدد. لا ينصح Vandetanib لاستخدامها في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد (مستويات البيليروبين أعلى من 1.5 مرة من ULN). لا يلزم إجراء أي تغيير في جرعة البدء في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل أو معتدل أو شديد. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من صعوبة في البلع ، يمكن إذابة اللوح في نصف كوب من الماء الساكن. لا تستخدم سوائل أخرى. صب القرص في الماء ، لا سحق ، يقلب حتى يذوب (حوالي 10 دقائق) ويشرب على الفور.يجب خلط أي بقايا في الزجاج مع نصف كوب من الماء ثم شربه. يمكن أيضًا إعطاء السوائل عبر أنبوب أنفي معدي أو أنبوب معدي.