علاج سرطان الدم الحاد الليمفاوي (ALL) في طب الأطفال المرضى يعانون من مرض أو انتكاس الحرارية بعد اثنين على الأقل من دورات القياسية السابقة، وعندما لا تكون هناك خيارات أخرى للتنبؤ ردا على المدى الطويل. تم تقييم فعالية وسلامة في الدراسات في المرضى ≤ 21 سنة من العمر في التشخيص الأول.
المقادير:
1 قارورة تحتوي على 20 ملغ كلوفارابين. يحتوي الدواء على كلوريد الصوديوم (180 ملغ في 1 قارورة).
العمل:
المضادة نواتج الأيض نوكليوزيد البيورين. ويعتقد أن نتائج النشاط ومكافحة الأورام من الآليات الثلاث: تثبيط البلمرة DNA α أن اعتقال وDNA سلسلة استطالة (أو) تركيب DNA / الإصلاح؛ تثبيط اختزال ribonucleotide جنبا إلى جنب مع الحد من ثلاثي الفوسفات deoxyribonucleoside الخلوية ؛ تعطل سلامة غشاء الميتوكوندريا مع الافراج عن السيتوكروم C والعوامل proapoptotic أخرى مما يؤدي إلى موت الخلية المبرمج حتى في حالة الخلايا غير الانقسام. بحثفي المختبر أثبتت أن كلوفارابين يثبط نمو الخلايا وهو سام للخلايا السليمة للخلايا الورمية الدموية المتكاثرة السريعة والمتنوعة. كما أن لها تأثير على الخلايا الليمفاوية غير النشطة والبلاعم. بالإضافة إلى ذلك ، يؤخر clofarabine نمو الورم وفي بعض الحالات يتسبب في تراجع الورم في العديد من أورام الإنسان والفأر المزروعة في الفئران. حركية الدواء تعتمد على وزن الجسم. يتم إخراج الدواء من الجسم نتيجة للإفراز الكلوي المشترك وإفراز كلوي إضافي. بعد 24 ساعة ، يتم إخراج حوالي 60 ٪ من الجرعة دون تغيير في البول.
موانع الاستعمال:
فرط الحساسية للكلوفارابين أو لأي من السواغات. فشل كلوي أو كبدى شديد. يجب عليك التوقف عن الرضاعة الطبيعية قبل أو أثناء أو بعد العلاج.
الاحتياطات:
المرضى الذين يخضعون للعلاج مع clofarabine يجب مراقبتها عن كثب المعلمات التالية: فحص بانتظام تعداد الدم والصفائح الدموية كاملة، على نحو أكثر تواترا في المرضى الذين يصابون cytopenias. الكلى والكبد وظيفة قبل العلاج، خلال فترة العلاج وبعد العلاج النشطة (المخدرات ينبغي وقفها فورا إذا لوحظ زيادة كبيرة في مصل الكرياتينين أو البيليروبين)؛ قيم البارامترات التنفسية وضغط الدم وتوازن السوائل ووزن الجسم أثناء العلاج وبعد فترة 5 أيام من إعطاء كلوفارابين. وينبغي توقع قمع نخاع العظام ؛ تم الإبلاغ عن حالات من قمع نخاع العظم الشديد ، وكذلك مع قلة العدلات ، وفقر الدم ونقص الصفيحات. في التجارب السريرية في بداية العلاج ، كان لدى معظم المرضى تدهور في الدم كدليل على اللوكيميا. هؤلاء المرضى معرضون لخطر متزايد التهابات شديدة الانتهازية، بما في ذلك الإنتان الشديد الذي قد يؤدي إلى الوفاة بسبب اضطراب مسبق مما أدى إلى انخفاض المقاومة والعدلات لفترات طويلة، والتي قد تكون نتيجة clofarabine. يجب مراقبة المرضى بحثًا عن علامات وأعراض العدوى ، وعند الضرورة ، يجب البدء في العلاج على الفور. المرضى الذين عولجوا مع clofarabine ينبغي تقييم ورصد علامات وأعراض متلازمة ورم تحلل وإطلاق السيتوكينات (مثل تسرع النفس، عدم انتظام دقات القلب، انخفاض ضغط الدم، وذمة رئوية)، والتي يمكن تحويلها إلى التهاب متلازمة الاستجابة الجهازية (السادة) / الشعرية متلازمة تسرب أو اضطراب وظائف الجهاز. إذا كان من المتوقع حدوث فرط حمض يوريك الدم (انهيار الورم) ، ينبغي النظر في استخدام الاتوبرينول الوقائي. من أجل الحد من آثار تحلل الأورام وغيرها من المناسبات، يجب أن يتلقى المرضى سوائل وريدية خلال فترة إدارة clofarabine 5 أيام. الكورتيكوستيرويدات الاتقائية (مثل الهيدروكورتيزون بجرعة 100 ملغم / م2 من يوم 1 إلى يوم 3) قد يمنع علامات وأعراض متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS) أو متلازمة التسرب الشعري.ينبغي وقفها فورا Clofarabine في حال بوادر أو أعراض متلازمة تسرب السادة / الشعرية أو ضعف الجهاز كبير والمعالجة الداعمة المناسبة. بالإضافة إلى ذلك ، يجب وقف المعالجة بالكلوفارابين إذا ظهر نقص ضغط الدم خلال خمسة أيام من الإعطاء (بغض النظر عن السبب). يمكن أخذ مزيد من العلاج مع clofarabine ، عموما بجرعة أقل ، في الاعتبار بعد استقرار حالة المريض واستعادة المعلمات من إخراج الأجهزة. خلال العلاج مع clofarabine ، يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والمرضى الذين يتناولون الأدوية التي تؤثر على ضغط الدم أو وظيفة القلب عن كثب. يجب أن تستخدم بحذر في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الخفيف أو المعتدل - لا التجارب السريرية لدى الأطفال والمراهقين الذين يعانون من القصور الكلوي (الكرياتينين ≥2 س ULN بالنسبة للعمر). لا سيما خلال العلاج لمدة 5 أيام مع clofarabine ، ينبغي تجنب استخدام الأدوية الكلوية والإفراز عن طريق إفراز أنبوبي ؛ يجب عليك استخدام العقاقير التي تكون خالية من التأثيرات الكلوية. بسبب خطر القيء والإسهال ، يجب على المريض تطبيق التدابير المناسبة لمنع الجفاف. يجب توجيه المرضى لرؤية الطبيب إذا شعروا بالدوار أو الإغماء أو تقليل إنتاج البول. يجب النظر في الاستخدام الوقائي لمضادات القيء. لا توجد خبرة في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد (المصل البيليروبين> 1.5 × ULN بالإضافة إلى AST و ALT> 5 × ULN) - ينبغي أن تستخدم مع clofarabine الحذر في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الخفيف أو المتوسط. كلما كان ذلك ممكنا ، ينبغي تجنب الإدارة المشتركة للأدوية كبدية. إذا حدثت سمية دموية والصف الرابع من العدلات (ANC <0.5 × 109/ لتر) لمدة 4 أسابيع، ، قلل الجرعة بنسبة 25٪ في الدورة التالية. يجب التوقف عن Clofarabine إذا كان أعراض خبرة الثالثة من سمية غير الدموية الشديدة (سمية الصف 3 NCI CTC)، أعراض التسمم الشديدة التي لا تهدأ في غضون 14 يوما (باستثناء الغثيان والقيء) أو سمية غير دموية ومهددة للحياة غير المعدية أو العجز (الدرجة 4 سمية وفقا ل NCI CTC). في المرضى الذين تم زرعهم سابقا مع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) بعد العلاج مع كلوفارابين (40 ملغم / م)2) بالاشتراك مع etoposide (100 ملغم / م2) وسيكلوفوسفاميد (440 ملغم / م2) قد يكون هناك خطر متزايد من السمية الكبدية موحية من مرض انسداد الكبد. تم الإبلاغ عن أحداث كبدية خطيرة في الأطفال الذين يعانون من سرطان الدم الحاد المتكررة أو الحرارية. تتوفر حاليًا بيانات محدودة حول سلامة وفعالية عقار كلوفارابين الذي يتم إدارته لأكثر من 3 مراحل من العلاج. 1 وضع قنينة تحتوي على 180 ملغ من كلوريد الصوديوم، والتي تتطابق مع 3.08 مليمول (أو 70.77 ملغ)، ويجب أن تؤخذ بعين الاعتبار الصوديوم لمرضى على نظام غذائي الصوديوم التي تسيطر عليها.
الحمل والرضاعة:
لا توجد بيانات عن استخدام كلوفارابين في النساء الحوامل. يفترض أن الكلوفارابين المستخدم أثناء الحمل يمكن أن يسبب تشوهات خلقية خطيرة. ويجب ألا تستخدم خلال فترة الحمل، وخصوصا خلال الأشهر الثلاثة الأولى، إذا هذا ليس ضروريا على الاطلاق (أي، فقط عندما تفوق الفوائد المحتملة للمخاطر على الأم إلى الجنين). من غير المعروف ما إذا كان كلوفارابين أو نواتج الأيض الخاصة به تفرز في حليب الثدي. بسبب احتمال حدوث ردود فعل سلبية خطيرة في الرضع الذين يرضعون من الثدي ، يجب إيقاف التغذية قبل وأثناء وبعد العلاج مع كلوفارابين. خلال فترة العلاج ، يجب على النساء في سن الإنجاب والرجال النشطين جنسيا استخدام وسائل منع الحمل الفعالة. وقد لوحظت تأثيرات سامة على الأعضاء التناسلية للذكور والإناث في الحيوانات ؛ تأثير علاج clofarabine على الخصوبة في البشر غير معروف. يجب على الطبيب أن يناقش مع المريض التخطيط للحصول على ذرية.
الآثار الجانبية:
شائعة جدا: العدلات الحموي (35٪)، والقلق (12٪)، والصداع (24٪)، وبيغ (11٪)، والتقيؤ (59٪)، والغثيان (61٪)، والإسهال (20٪)، والتعب ( 14٪)، والحمى (19٪)، التهاب الغشاء المخاطي (11٪)، وerythrodysesthesia الراحي الأخمصي (15٪)، حكة (20٪).مشترك: التفسخ صدمة، وتعفن الدم، تجرثم، والالتهاب الرئوي، القوباء المنطقية، الهربس، والفم ثرش متلازمة انحلال الورم، قلة العدلات، وفرط الحساسية، وفقدان الشهية، وانخفاض الشهية، وجفاف، والإثارة، والقلق، وتغيير العقلية الوضع، نعاس، والاعتلال العصبي المحيطي، تنمل، والدوخة، والهزات، وفقدان السمع، انصباب التامور، عدم انتظام دقات القلب، انخفاض ضغط الدم، متلازمة الشعرية تسرب، ورم دموي، وفشل الجهاز التنفسي، ونزيف من الأنف وضيق في التنفس، وسرعة التنفس، والسعال، ونزيف من الفم، نزيف اللثة، نفث الدم، آلام في البطن، التهاب الغشاء المخاطي للفم، وألم في أعلى البطن، وألم في المستقيم، تقرح في الغشاء المخاطي للفم، فرط بيليروبين الدم، واليرقان، والكبد مرض انسداد الوريدي، وزيادة ALT و AST، متعدد الجهاز فشل متلازمة الالتهابية الجهازية رد فعل، صداع، قشعريرة، والتهيج، وذمة، الوذمة المحيطية ، والشعور الساخن، والشعور المرض، البقعي الطفح الجلدي، وكدمات، واحمرار، وطفح حاك، تقشير الجلد، والطفح الجلدي المعمم، وثعلبة، فرط تصبغ الجلد، وحمامي معممة، طفح حمامي، وجفاف الجلد، والتعرق المفرط، ألم في الأطراف، وألم في العضلات، وآلام العظام، ألم في الصدر الجدار، وآلام المفاصل، وآلام الرقبة وآلام الظهر، بيلة دموية، وفقدان الوزن، والصدمات النفسية. غير معروف: التهاب القولون الناجم عنالمطثية العسيرة، التهاب البنكرياس، مرتفعة الأميليز والليباز المستويات، مرض التهاب الأمعاء، والتهاب القولون العدلات، متلازمة ستيفن جونسون، سمية البشرة انحلال البشرة انحلال. اضطرابات الدم الأكثر شيوعا لوحظ في التعامل مع المرضى clofarabine تشمل فقر الدم (83.3٪)، قلة الكريات البيض (87.7٪)؛ اللمفاويات (82.3٪)، قلة العدلات (63.7٪)، ونقص الصفيحات (80.7٪)؛ وكان معظم هذه التفاعلات معتدل عموما ≥ 3ST .. كان قبل clofarabine في 48٪ من المرضى العدوى واحد أو أكثر. Clofarabine بعد العلاج في 83٪ من المرضى من ذوي الخبرة إصابة واحدة على الأقل، بما في ذلك العدوى الفطرية، والالتهابات الفيروسية والبكتيرية. ذات دلالة، اعتبرت 18.3٪ تتعلق clofarabine منها عدوى القسطرة ذات الصلة (1 الأحداث)، وتعفن الدم (2 الأحداث) والصدمة الإنتانية (توفي 1 2 المريض الأحداث). كانت مرتفعة أكثر الأعراض شيوعا من التسمم الكلوي عند الأطفال الكرياتينين في مصل الدم (في 8٪ من المرضى الذين شهدت زيادة الكرياتينين في مصل الدم الصف 3 أو 4)؛ علامات السمية الكلوية قد تزيد بسبب عوامل كلى، تحلل الورم، وتحلل الورم يرافقه ارتفاع مستويات حمض اليوريك. واعتبرت ستة أحداث الكبد والقنوات الصفراوية تتعلق clofarabine، منها التهاب المرارة الكبرى تعتبر حادة (1 الأحداث)، تحص صفراوي (1 الأحداث)، الأضرار التي لحقت الكبد الخلوي (1 الحدث، توفي المريض)، فرط بيليروبين الدم (1 حدث: توقف المريض عن العلاج) ؛ 2 حالات من مرض انسداد فينو (VOD). وذكرت متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (السادة)، ومتلازمة تسرب الشعرية (العلامات والأعراض المرتبطة الافراج خلوى، على سبيل المثال. تسرع النفس، عدم انتظام دقات القلب، انخفاض ضغط الدم، وذمة رئوية) في 5٪ من الحالات. حالات مرض التهاب الأمعاء بما في ذلك التهاب القولون الناجم عن قلة العدلات، أوصعب غالباً ما يحدث في غضون 30 يوماً من العلاج وفي حالة الاستخدام المشترك للعلاج الكيميائي. توفي ثلاثة مرضى نتيجة للأحداث السلبية التالية تعتبر ذات الصلة للعلاج مع clofarabine: فشل في الجهاز التنفسي، والضرر لخلايا الكبد ومتلازمة الشعرية تسرب (1 شخص)، وتعفن الدم وفشل الأعضاء المتعددة (1 شخص)، والصدمة الإنتانية وفشل الأعضاء المتعددة (1 شخص).
الجرعة:
يجب أن تبدأ العلاج والإشراف عليها من قبل طبيب من ذوي الخبرة في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الحاد. حاليا المعلومات المتوفرة غير كافية لإثبات سلامة وفعالية clofarabine في المرضى البالغين (بما في ذلك المرضى المسنين). الأطفال والمراهقون: الجرعة الموصى بها هي 52 مجم / م2 الكمبيوتر. يعطى كبديل في الوريد يستمر لمدة ساعتين في اليوم لمدة 5 أيام متتالية. يجب حساب سطح الجسم باستخدام الطول والوزن الفعلي للمريض قبل بدء كل دورة معالجة. يجب تكرار دورات العلاج كل 2 إلى 6 أسابيع.(العد من اليوم الأول من الدورة السابقة) بعد استعادة تكون الدم الطبيعي (أي ANC .70.75 × 109/ ل) والعودة إلى المعلمات الأولية لوظيفة الجهاز. من الممكن تقليل الجرعة بنسبة 25٪ في المرضى الذين يعانون من سمية عالية. التجربة الحالية مع المرضى الذين يتلقون أكثر من 3 دورات علاج محدودة. في غالبية المرضى الذين يستجيبون للعلاج بالكلوفارابين ، يتم الحصول على الاستجابة بعد 1 أو 2 من دورات العلاج. بعد دورتي علاج ، يجب تقييم الفوائد والمخاطر المحتملة المرتبطة بالعلاج المستمر في المرضى الذين لا يظهرون تحليلاً دمويًا و / أو سريريًا. في الأطفال حول الشهر <20 كجم من أجل الحد من أعراض القلق والتهيج، وتجنب ذروة غير مرغوب فيها تركيز clofarabine النظر في تمديد فترة ضخ> 2 ح لا توجد بيانات عن الدوائية والسلامة والفعالية من clofarabine عند الرضع؛ يجب تحديد جرعة آمنة وفعالة موصى بها في هؤلاء المرضى (أقل من عام واحد). في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي معتدل (تصفية الكرياتينين 30 - أقل من 60 مل / دقيقة) ، يجب أن نصف الجرعة.تخفيض الجرعة في المرضى الذين يعانون من سمية الدم: إذا لم ANC تحسين في غضون 6 أسابيع من بداية الدورة، من أجل تحديد مرض الحرارية للعلاج يجب أن يتم تنفيذ تطلع / خزعة من النخاع العظمي. إذا سرطان الدم المستمر ليست واضحة، ثم بعد ANC ≥0،75 س 109 / لتر تخفيض جرعة للدورة المقبلة من 25٪. إذا كان أكثر من 4 أسابيع بعد بداية الدورة الأخيرة ، سيكون ANC أقل من 0.5 × 109/ ل ، فمن المستحسن تقليل الجرعة في الدورة القادمة بنسبة 25 ٪.تخفيض الجرعة في المرضى الذين يعانون من سمية غير الدم. العدوى: إذا حدثت عدوى ذات أهمية سريرية ، يمكن وقف كلوفارابين حتى يتحقق العدوى السريرية. ثم يمكن استئناف العلاج بجرعة كاملة. لمزيد من عدوى هامة سريريا، وينبغي وقفها العلاج clofarabine حتى يتم التحكم في العدوى سريريا، ويمكن إعادة تشغيل بجرعة مخفضة بنسبة 25٪. الأحداث غير المرتبطة العدوى: إذا واجهت واحد أو أكثر شديدة السمية (الصف 3 NCI CTC بالإضافة إلى الغثيان والقيء)، ينبغي تأجيل العلاج حتى السمية بالنسبة للمعلمات أساسية أو إلى النقطة التي لم يعد سامة ثقيلة والفوائد المحتملة لاستمرار علاج كلوفارابين تفوق المخاطر. من المستحسن إعطاء عقار كلوفارابين بجرعة مخفضة بنسبة 25٪. إذا سمية شديدة الثانية، ينبغي تأجيل العلاج حتى السمية بالنسبة للمعلمات أساسية أو إلى نقطة حيث هذه الآثار السامة لم تعد شديدة والفائدة المحتملة لاستمرار العلاج مع clofarabine تفوق المخاطر. يوصى بإعطاء عقار كلوفارابين بجرعة مخفضة بنسبة 25٪ أخرى. إذا كان الوقت الثالثة سمية الشديدة التي لا تهدأ في غضون 14 يوما (انظر أعلاه للاستثناءات)، أو سوف سمية تهدد الحياة أو سبب عطل (الصف 4 سمية وفقا لNCI CTC، يجب التوقف عن العلاج clofarabine. يجب إعطاء المنتج كحقن في الوريد على الرغم من حقيقة أنه في التجارب السريرية المستمرة يتم إعطاء الدواء عن طريق قسطرة يتم إدخالها في الوريد المركزي. يجب عدم خلط التحضير أو إعطاؤه بالتزامن مع نفس التسريب الوريدي مع أدوية أخرى.